專利名稱：含有過氧化物衍生物的二元分子的新治療用途的制作方法
含有過氧化物衍生物的二元分子的新治療用途本發(fā)明涉及含有過氧化物衍生物的雜合分子(hybrid molecule)治療裂體吸蟲病 或血吸蟲病的新治療用途。具體地，在專利申請(qǐng)WO 01/77105、WO 05/049619和WO 2007/144487中已經(jīng)描述 了這類分子。在以上的文獻(xiàn)中說明了這些分子的抗瘧疾活性。然而，在所述文獻(xiàn)中既沒有 描述也沒有提示它們的抗血吸蟲性質(zhì)。血吸蟲病或裂吸蟲病是由血吸蟲屬(Schistosoma)類寄生蟲造成的慢性疾病(由 寄生蟲學(xué)家Th6odore Bilharz于1852年鑒定)。最近的WHO報(bào)告估計(jì)，這種疾病在全世界 內(nèi)侵襲2億人，有6億人生活在流行地區(qū)。血吸蟲病涉及腎和膀胱功能失常(埃及血吸蟲(S. haematobium))或肝臟和腸道 疾病(曼氏血吸蟲(S.mansoni)、日本血吸蟲(S. japonic·)、湄公血吸蟲(S. mekongi)或 間插血吸蟲(S. intercalatum))。自從2005年，吡喹酮(Biltricide)已經(jīng)成為血吸蟲病的主要療法，對(duì)該人類適應(yīng) 癥，單劑量的吡喹酮通常是有效的。該藥物耐受性良好并且對(duì)所述五種致病種類有效。然 而，已經(jīng)描述了寄生蟲對(duì)該藥物具有抗性的一些病例，這使得必須開發(fā)一種抗擊這種疾病 的新的創(chuàng)新性的療法。令人驚奇地，本發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，專利申請(qǐng)WO 01/77105、W005/049619和WO 2007/14448中描述的分子的抗血吸蟲病的性質(zhì)。因此，本發(fā)明涉及如下文中所定義的式(I)的化合物治療或預(yù)防血吸蟲病的用途。所述化合物基于式(I) 其中一 A 代表 選自以下的分子殘基式(IIa)的氨基喹啉
(Ha)其中-R和R’是相同的或不同的，并且各自代表一個(gè)或多個(gè)(例如1-5個(gè))取代基，所 述取代基占據(jù)它們所相連的環(huán)上的分離的位置，并且選自氫或鹵素原子、-OH、_CF3、-OCF3基、芳基、-ο-芳基、雜芳基、烷基或_0_烷基，所述 烷基包含1-5個(gè)碳原子，-N(Ra, Rb)，其中Ra和Rb是相同的或不同的，并且各自獨(dú)立地代表氫原子或包含 1-5個(gè)碳原子的烷基；-R4代表氫原子或可包含1-5個(gè)碳原子的烷基或可包含3-5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；一 B代表可包含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以 下的基團(tuán)所取代氫原子、羥基、可包含1-6個(gè)碳原子的烷基或可包含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基， 或者B代表可包含4-18個(gè)碳原子的雙環(huán)或三環(huán)基，所述雙環(huán)或三環(huán)基任選地被 一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、可包含1-6個(gè)碳原子的烷基或可包含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷 基的基團(tuán)所取代， 或者B代表2個(gè)可包含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基通過單鍵或者可包 含1或2個(gè)碳原子的亞烷基鏈連接在一起； 或者B代表直鏈的或支鏈的C1-C5亞烷基鏈；·或者 B 代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-鏈；_ m = 0、1 或 2 ;n = 0、1 或 2 ；一 R5代表氫原子或烷基、或Cp3-亞烷基環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可包含3-6個(gè)碳原 子；_ Z1和Z2是相同的或不同的，并且代表-(CH2)2-基，因此，Zi+ZjU+Cj 當(dāng)U = -CH <時(shí)，代表環(huán)己基，眷或者，當(dāng)U = -N <時(shí)，代表哌啶基， 或者代表可包含4-18個(gè)原子的碳酸氫鹽化的(hydrocarbonated)多環(huán)結(jié)構(gòu)，所 述多環(huán)結(jié)構(gòu)任選地包含氮原子，Z1或Z2中的一個(gè)可代表U和&原子之間的單鍵，Z1和Z2不可同時(shí)代表單鍵；一 R1和R2是相同的或不同的，并且代表氫原子；_RX和民與(」一起形成選自式(XI)、(XII)和(XIII)的基團(tuán)的環(huán)狀過氧化物-式(XI)的三氧雜環(huán)己烷
(XI)其中R3代表1-4個(gè)相同的或不同的基團(tuán)，或者-式(XII)的三氧雜環(huán)庚烷
(XII)其中R3代表1-6個(gè)相同的或不同的基團(tuán)，或者-式(XIII)的三氧雜環(huán)辛烷
(XIII)其中R3代表1-8個(gè)相同的或不同的基團(tuán)，其中R3代表1-8個(gè)相同或不同的基團(tuán)，所述基團(tuán)占據(jù)所述過氧化物環(huán)的碳原子上的任 意位置并選自以下的原子和基團(tuán)氫、鹵素、-OH、-CF3、-NO2、-OCF3基、芳基、_0_芳基、雜芳基、烷基或_0_烷基，所述 烷基包含1-10個(gè)碳原子，或者，所述過氧化物環(huán)的同一碳原子攜帶的兩個(gè)R3基一起形成可包含3-7個(gè)碳原 子的環(huán)烷基或可包含4-18個(gè)碳原子的雙環(huán)或三環(huán)基(因此，所述雙環(huán)或三環(huán)基可在所述過 氧化物環(huán)上以螺位排列)；_ U 代表-CH < 或-N < 基；_ ρ 代表 0 或 1 ；當(dāng)ρ = 1時(shí)，U代表-CH <，且當(dāng)ρ = 0時(shí)，U通過單鍵與-(CH2)n-連接；所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消 旋的形式、和/或異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。殘基A有利地將本發(fā)明的式(I)的化合物引入(drain)寄生蟲內(nèi)。式(I)的化合物可以堿或與酸的加成鹽的形式存在。這類加成鹽也構(gòu)成本發(fā)明的 一部分。這些鹽有利地用藥學(xué)上可接受的酸來制備，但是，可用于純化或分離式(I)的化合 物的其他酸的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。本發(fā)明的化合物可以水合物或溶劑合物的形式存在，即以與一個(gè)或多個(gè)水分子或 與溶劑的締合或結(jié)合的形式。這類水合物和溶劑合物也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。本發(fā)明涉及任意比率的式⑴的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物以及純的式⑴的非對(duì)映 異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及式(I)的分子的外消旋混合物以及式(I)的分子的旋光純的異構(gòu)體，甚至涉及任意比率的所述旋光純的異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明還涉及非手性分子。除非另外指出，在以上和下文中式(I)的化合物的定義中-鹵素原子表示氟、氯、溴或碘原子；烷基表示直鏈的或支鏈的、飽和的、單價(jià)的脂 族基團(tuán)。例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和戊基；-亞烷基基團(tuán)或鏈表示直鏈的或支鏈的、飽和的、二價(jià)脂族基團(tuán)。例如，Ch-烷基代 表包含1-3個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的二價(jià)碳鏈，諸如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、 1-甲基亞乙基(-CH(CH3)CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)；-環(huán)烷基表示飽和的、環(huán)狀脂族基團(tuán)。例子是環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基 和環(huán)己基；_雙環(huán)結(jié)構(gòu)表示包含兩個(gè)包含4-18個(gè)碳原子的飽和的環(huán)狀脂族基團(tuán)的結(jié)構(gòu)，所述 基團(tuán)可以是.稠合的，即它們具有共有的鍵，例子是全氫化萘基 .或者是橋連的，即所述雙環(huán)結(jié)構(gòu)的至少兩個(gè)原子通過單鍵或可包含1-4個(gè)碳原 子的碳鏈相連，例子是 雙環(huán)[3.2. 1]辛基.或者是螺接的，即它們通過一個(gè)共有的碳原子相連，例子是環(huán)戊烷-螺-環(huán)丁 基 -三環(huán)結(jié)構(gòu)表示包含3個(gè)包含4-18個(gè)碳原子的飽和的、環(huán)狀脂族基團(tuán)的結(jié)構(gòu)，所述 基團(tuán)可以是稠合的(如上定義)或橋連的(如上定義)，稠合的三環(huán)結(jié)構(gòu)的例子是全氫化蒽 基 橋連的三環(huán)結(jié)構(gòu)的例子是金剛烷基，它是包含10個(gè)碳原子的三環(huán)結(jié)構(gòu) -多環(huán)結(jié)構(gòu)表示如上定義的雙環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)；-環(huán)狀過氧化物基團(tuán)表示包含2個(gè)相鄰氧原子的環(huán)狀烷基；-芳基表示包含6-18個(gè)碳原子、優(yōu)選6-14個(gè)碳原子并且優(yōu)選6_10個(gè)碳原子的單 環(huán)的或多環(huán)的芳香性體系。當(dāng)所述體系是多環(huán)的時(shí)，至少一個(gè)環(huán)是芳香性的。例子是苯基、 萘基、四氫萘基和茚滿基；雜芳基是包含5-18個(gè)鏈鍵、優(yōu)選5-14個(gè)鏈鍵、優(yōu)選5-10個(gè)鏈鍵 并且包含一個(gè)或多個(gè)雜原子諸如氮、氧或硫原子的單環(huán)的或多環(huán)的芳香性體系。當(dāng)所述體 系是多環(huán)的時(shí)，至少一個(gè)環(huán)是芳香性的。所述氮原子可以是N-氧化物的形式。單環(huán)雜芳基 的例子是噻唑基、噻二唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、異噁 唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基和噠嗪基。雙環(huán)雜芳基的例子是吲哚基、苯并呋喃 基、苯并吡喃-2-酮基(chromen-2-onyl)、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑 基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、吲嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、 2，3- 二氫-IH-吲哚基、2，3- 二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基；作為本發(fā)明的主題的化合物的例子是第一組式⑴的化合物，其中，Α.Β.πκικΖρ Ζ2、ρ = 1、U = -CH <、Z^ZjU+Cj、R1, R2、R5、Rx、Ry如權(quán)利要求1中所定義，所述烷基可以 包含1-5個(gè)碳原子。作為本發(fā)明的主題的化合物的例子是基于式(I. 2)的第二類式(I)的化合物 其中R’、R4、B、Z1. Z2、CLCpRpRyRyR^m和η如關(guān)于式(I)的化合物所定義；所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消 旋的形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。作為本發(fā)明的主題的化合物的例子是基于下式(I. 3)的另一組式(I)的化合物
其中！^禮^^^‘?。?！和?。∪珀P(guān)于式(I)的化合物所定義；所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消 旋的形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。作為本發(fā)明的主題的化合物的例子是基于下式(I. 4)的另一組式(I)的化合物 其中R’、R4, B、C」、R1, R2, Z1^Z2, Rx、Ry、m和η如關(guān)于式(I)的化合物所定義；所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消 旋的形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。作為本發(fā)明的主題的化合物的例子是基于下式(I. 5)的另一組式(I)的化合物 其中R’、R4和B.ZpZyC^mm和η如關(guān)于式(I)的化合物所定義；所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消 旋的形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。作為本發(fā)明的主題的化合物的例子是基于下式(I. 6)的另一組式(I)的化合物
(1.6)其中R’、R4, B、R3、m和η如關(guān)于式(I)的化合物所定義；所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消 旋的形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。本發(fā)明的化合物的例子是一組式(I)的化合物，其中B代表選自以下的基團(tuán)順 式-1，2-亞甲基環(huán)戊基、反式-1，2-環(huán)己基、順式-1，2-環(huán)己基、順式-1，2-亞甲基環(huán)己基、 反式-1，4-環(huán)己基、順式-1，4-環(huán)己基、順式/反式-1，4-環(huán)己基混合物、順式/反式-1， 3-環(huán)己基混合物、順式/反式-1，3- 二亞甲基環(huán)己基混合物、順式-1，4- 二亞甲基環(huán)己基、 4，4’ -亞甲基雙環(huán)己烷。特別地，作為本發(fā)明的主題的式(I)的化合物的例子是另一組選自以下的化合 物ΡΑ1079、ΡΑ1110、ΡΑ1120、ΡΑ1140、ΡΑ1103、ΡΑ1265、ΡΑ1251、ΡΑ1252、ΡΑ1253、ΡΑ1255、 ΡΑ1271、ΡΑ1269、ΡΑ1259、ΡΑ1258、ΡΑ1256、ΡΑ1268、ΡΑ1260、ΡΑ1188、ΡΑ1261、ΡΑ1207、ΡΑ1262、 ΡΑ1263、ΡΑ1264、ΡΑ1305、ΡΑ1308、ΡΑ1329、ΡΑ1333、ΡΑ1335、ΡΑ1278、ΡΑ1279、ΡΑ1280、ΡΑ1286、 ΡΑ1330、ΡΑ1331、ΡΑ1332、ΡΑ1336、ΡΑ1338，所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、 水合物或溶劑合物的形式、外消旋的形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它 們的混合物的形式。最特別優(yōu)選的是下式的化合物ΡΑ1259 該化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消旋 的形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。根據(jù)有利的實(shí)施方案，優(yōu)選如上定義的通式(I)的化合物，其中ρ = 1、U = -CiH <，并且B代表環(huán)烷基、雙環(huán)或三環(huán)基或者2個(gè)環(huán)烷基，如申請(qǐng)W02007/144487中所述。根據(jù)更有利的實(shí)施方案，還可引用如上定義的通式(I)的化合物，其中ρ = 1、U =_CiH<，并且B代表直鏈的或支鏈的C1-C5亞烷基鏈，如申請(qǐng)W001/77105中所述。根據(jù)更有利的實(shí)施方案，還可引用如上定義的通式(I)的化合物，其中ρ = 0、U =-N<，如申請(qǐng) WO 2005/049619 中所述。上述引用指的是下文中定義的申請(qǐng)WO 2007/144487和W02005/049619中給出的 化合物PA1079 (7_ 氯喹啉 _4_ 基)-{2_[2_ (3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧雜 _9_ 氮雜螺 十一烷-9-基)乙氧基]乙基}胺PAlllO :(7_ 氯喹啉-4-基)-[2-(7，8，16_ 三氧雜-3-氮雜二螺[5. 2. 5. 2]十六 烷-3-基)乙基]胺PA1120 :(7_ 氯喹啉-4-基)-[2-(6，7，14_ 三氧雜-11-氮雜二螺[4. 2. 5. 2]十五 烷-11-基)乙基]胺PA1140 :(7_ 氯喹啉-4-基)-[3-(6，7，14_ 三氧雜-11-氮雜二螺[4. 2. 5. 2]十五 烷-11-基)丙基]胺PA 1103 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] 4^一 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1278 :PA1103 的二磷酸鹽PA1279 :PA1103 的二乙酸鹽PA1280 :PA1103 的二硫酸鹽PA1265 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧雜螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)環(huán)己烷-順式-1，4-二胺PA1251 :N_(2，8_雙三氟甲基喹啉_4_基)-N，-(3，3_ 二甲基-1，2，5_三氧雜螺 [5. 5]十一烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1252 :N_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧雜螺[5. 5] -j^一烷 _9_ 基)-N，-(7_ 三氟甲 基喹啉-4-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1253 :N_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧雜螺[5. 5] -j^一烷 _9_ 基)-N，-(6_ 二甲基 氨基喹啉-4-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1255 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，4_ 二甲基-1，2，5_ 三氧雜螺[5.5] i^一 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1305 :N_(6_三氟甲氧基喹啉_4_基)-N，-(3，3_二甲基_1，2，5_三氧雜螺[5. 5] 十一烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1308 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)-N’ -甲基環(huán)己烷-順式-1，4-二胺PA1329 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5] -j^一 烷-9-基)-N’ -乙基環(huán)己烷-順式-1，4- 二胺PA1333 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{3-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基氨基)甲基]金剛烷-1-基甲基}胺PA1335 :(7_ 氯喹啉-4-基)-N，_ (3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)八氫并環(huán)戊二烯_2，5- 二胺PA1271 :N_ (7_ 氯喹啉 _4_ 基)-順式 _2_[ (3，3_ 二甲基 _1，2，5_ 三氧雜螺[5.5] 十一烷-9-基氨基)甲基]環(huán)戊基胺PA1269 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)環(huán)己烷-1，4-二胺PA1259 =N-(7-氯喹啉 _4_ 基)_N，-(6,7,14-三氧雜二 螺[4. 2. 5. 2]十五 烷-11-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1258 =N-(7-氯喹啉 _4_ 基)_N，-(7,8,15-三氧雜二 螺[5. 2. 5. 2]十六
15烷-12-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺卩八1256力-(7-氯喹啉-4-基)州，-(9，9-二甲基-7，8，12_三氧雜螺[5.6]十二 烷-3-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺卩八1268力-(7-氯喹啉-4-基)州，-(9，9-二甲基-7，8，13_三氧雜螺[5.7]十三 烷-3-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1260 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)環(huán)己烷-順式-1，2-二胺PAl 188 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，2-二胺PA1261 :N_ (7_ 氯喹啉 _4_ 基)-順式 _2_[ (3，3_ 二甲基 _1，2，5_ 三氧雜螺[5.5] 十一烷-9-基氨基)甲基]環(huán)己基胺PA1207 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧雜螺[5.5] i^一 烷-9-基)環(huán)己烷-1，3-二胺PA1262 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{3-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}胺PA1263 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{4-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}胺PA1264 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{4-[4-(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5.5] -j^一 烷-9-基氨基)環(huán)己基甲基]環(huán)己基}胺PA 1278 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] i 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺，二磷酸鹽PA1279 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，_(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5] -j^一 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺，二乙酸鹽PA1280 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，_(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺，二硫酸鹽PA1286 =N- (7_ 氯喹啉 ~4~ 基)-N，- [_5_ 螺-(3，3_ 二甲基 _1，2，5_ 三噁烷 _6_ 基) 八氫_順式_并環(huán)戊二烯-2-基)環(huán)己烷-反式-1，4- 二胺PA1330 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-環(huán)丙基甲基-N，-(3，3-二甲基-1，2，5_ 三氧 雜螺[5. 5]十一烷-9-基)環(huán)己烷-1，4-二胺PA1331 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧雜螺[5.5] -j^一 烷-9-基)-N’ -異丁基環(huán)己烷-1，4-二胺PA1332 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧雜螺[5.5] -j^一 烷-9-基)-N，-戊基環(huán)己烷-1，4-二胺PA1336 :N4-(7-氯喹啉-4-基)-N4-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5.5] -j^一 烷-9-基)二環(huán)己基-4，4’ - 二胺PA1338 :N_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧雜螺[5.5] —^一烷 _9_ 基)-N，-(6_ 甲氧基 喹啉-8-基)環(huán)己烷-1，4-二胺；所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消 旋的形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。
上文中的化合物可以按照或調(diào)整WO 01/77105、WO 2005/049619和WO 2007/144487中公開的方法來制備。對(duì)本發(fā)明的式(I)的偶聯(lián)產(chǎn)物的藥理學(xué)性質(zhì)的研究已經(jīng)顯示它們具有抗血吸蟲 的活性。根據(jù)它的另一個(gè)特征，本發(fā)明由此涉及用于預(yù)防或治療血吸蟲病的藥物組合物， 所述藥物組合物包含作為活性成分的本發(fā)明的化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至 少一種本發(fā)明的式(I)的化合物、或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合 物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述賦形劑根據(jù)劑型和所需的給藥方法，選自本 領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)賦形劑。在用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、表面(topical)、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮 或直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，以上式(I)的活性成分或其可能的鹽、溶劑合物或 水合物，可以與所述常規(guī)藥物賦形劑混合，以單位給藥形式給藥，以預(yù)防或治療血吸蟲病。合適的單位給藥形式包含口服形式，諸如片劑、軟膠囊或硬膠囊、散劑、顆粒劑和 口服溶液或混懸劑；舌下、口服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)給藥的形式；吸入給藥、表面、經(jīng)皮、皮 下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式、直腸給藥形式和植入體。對(duì)于表面施用，本發(fā)明的化合物可以 作為乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑來使用。優(yōu)選的給藥途徑是口服、直腸和可注射途徑。通過例子的方式，片劑形式的本發(fā)明的化合物的單位給藥形式可以包含以下組
分本發(fā)明的化合物50. Omg甘露醇223. 75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6. Omg玉米淀粉15. Omg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3. Omg也有一些特例，其中更高或更低的劑量是適當(dāng)?shù)?；這類劑量包括在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。根據(jù)常規(guī)實(shí)踐，適合各患者的劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥的方法、患者的體重和他對(duì)治療的應(yīng) 答來確定。根據(jù)它的另一個(gè)特征，本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防血吸蟲病的方法，該方法包括向 患者給藥有效劑量的本發(fā)明的式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合 物中的一種。
實(shí)施例1)獲得血吸蟲用于該研究的宿主/寄生蟲對(duì)由巴西的雙臍螺(B. glabrata)白化變種攜帶的巴 西曼氏血吸蟲(Schistosoma mansoni)株構(gòu)成，并保持在SWISS OFl小鼠上。蟲卵的收獲和軟體動(dòng)物的感染從10周之前受感染的小鼠肝臟獲取曼氏血吸蟲 的蟲卵。熱和滲透性的雙重沖擊造成蟲卵孵化，釋放毛蚴。取走毛蚴并在軟體動(dòng)物存在下 放置。24小時(shí)后，將軟體動(dòng)物放置在盤中并在平衡的光周期(12-12)中在25°C下保持。
17
收獲尾蚴和小鼠的感染接觸5周后，軟體動(dòng)物釋放出尾蚴。使用巴斯德移液管取 出尾蚴，分批(160-400)放置在小玻璃結(jié)晶器中，使小鼠腹部的皮膚與該溶液接觸45分鐘。血吸蟲的回收感染后21-49天，處死小鼠，從小鼠的血液中回收寄生蟲。感染后 49天回收成體血吸蟲，感染后21天回收血吸蟲童蟲(幼蟲形式的血吸蟲)。過濾血液，使 用微量加液器取出血吸蟲并在補(bǔ)充了 25mMHepes+2mM L-谷氨酰胺的RPMI溶液中洗滌。在 37 °C培養(yǎng)血吸蟲。2)化學(xué)敏感性試驗(yàn)各個(gè)分子測(cè)試兩次。在24孔板上對(duì)血吸蟲童蟲進(jìn)行測(cè)試，在皮氏培養(yǎng)皿(直徑 3cm)中對(duì)成蟲進(jìn)行測(cè)試。每個(gè)孔含有l(wèi)mL、每個(gè)皮氏培養(yǎng)皿含有3mL補(bǔ)充了 25mM Hepes+2mM L-谷氨酰胺的RPMI溶液。蒿甲醚和吡喹酮用作對(duì)照分子。將9-29條血吸蟲童蟲(平均 14條)和6-20條成體血吸蟲(平均10條)放置于容器內(nèi)。然后，在15分鐘、30分鐘、45 分鐘、1小時(shí)、1小時(shí)30分鐘、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)和7小時(shí)處，除去所需濃 度的不同分子并測(cè)定存活率。各測(cè)定之間，于37°C培養(yǎng)含蟲的容器。如果未觀察到外部的 (肌肉、抽吸...)或內(nèi)部的(消化道、排泄系統(tǒng)...)運(yùn)動(dòng)，那么認(rèn)為蟲死亡。初步的研究可以標(biāo)定對(duì)照分子對(duì)成體血吸蟲和血吸蟲童蟲的范圍。對(duì)于成體血 吸蟲，吡喹酮的測(cè)試劑量是10、5、1和0. 25 μ g/mL，蒿甲醚的測(cè)試劑量是300、100、50和 10μ g/mL。對(duì)于血吸蟲童蟲，測(cè)試了 10、5和1 μ g/mL的吡喹酮，測(cè)試了 300、100和50 μ g/ mL的蒿甲醚。對(duì)于各個(gè)水平，進(jìn)行了未治療的對(duì)照。PA1259分子對(duì)血吸蟲童蟲和成體血吸蟲的測(cè)試劑量是300、100、10和5 μ g/mL。對(duì) 于各個(gè)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行了三個(gè)對(duì)照10μ g/ml吡喹酮對(duì)照、300μ g/ml蒿甲醚對(duì)照和未治療的對(duì) 照。
3)結(jié)果
蒿甲醚、吡喹酮和PA1259的殺寄生蟲效力 化合物*對(duì)血吸蟲童蟲(D21)的效力
化合物_濃度(pg/mL)時(shí)間(小時(shí))
吡喹酮 5 5 蒿甲醚 300 6 PA1259_5_3
*指示殺死100%培養(yǎng)的寄生蟲所需的最小濃度和獲得這種效力所需的時(shí)間。 化合物*對(duì)成體血吸蟲(D49)的效力
化合物_濃度(pg/mL)_時(shí)間(小時(shí))
吡喹酮 10 4 蒿甲醚** >300 -PA1259_100_1,5
*指示殺死100%培養(yǎng)的寄生蟲所需的最小濃度和獲得這種效力所需的時(shí)間。 **在300 μ g/mL蒿甲醚的情況下，培養(yǎng)7小時(shí)后仍有45%血吸蟲存活。
權(quán)利要求
用于預(yù)防或治療血吸蟲病的化合物，所述化合物基于下式(I)其中A代表●選自以下的分子殘基式(IIa)的氨基喹啉其中 R和R’是相同的或不同的，并且各自代表一個(gè)或多個(gè)(例如1 5個(gè))取代基，所述取代基占據(jù)它們所相連的環(huán)上的分離的位置，并且選自氫或鹵素原子、 OH、 CF3、 OCF3基、芳基、 O 芳基、雜芳基、烷基或 O 烷基，所述烷基包含1 5個(gè)碳原子， N(Ra，Rb)，其中Ra和Rb是相同的或不同的，并且各自獨(dú)立地代表氫原子或包含1 5個(gè)碳原子的烷基； R4代表氫原子或可包含1 5個(gè)碳原子的烷基或可包含3 5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；B代表可包含3 8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代氫原子、羥基、可包含1 6個(gè)碳原子的烷基或可包含3 6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，●或者B代表可包含4 18個(gè)碳原子的雙環(huán)或三環(huán)基，所述雙環(huán)或三環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、可包含1 6個(gè)碳原子的烷基或可包含3 6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的基團(tuán)所取代，●或者B代表2個(gè)可包含3 6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基通過單鍵或者可包含1或2個(gè)碳原子的亞烷基鏈連接在一起；●或者B代表直鏈的或支鏈的C1 C5亞烷基鏈；●或者B代表 CH2 CH2 O CH2 CH2 鏈；m＝0、1或2；n＝0、1或2；R5代表氫原子或烷基、或C1 3 亞烷基環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可包含3 6個(gè)碳原子；Z1和Z2是相同的或不同的，并且代表 (CH2)2 基，因此，Z1+Z2+U+Cj●當(dāng)U＝ CH＜時(shí)，代表環(huán)己基，●或者，當(dāng)U＝ N＜時(shí)，代表哌啶基，●或者代表可包含4 18個(gè)原子的碳酸氫鹽化的多環(huán)結(jié)構(gòu)，所述多環(huán)結(jié)構(gòu)任選地包含氮原子，Z1或Z2中的一個(gè)可代表U和Cj原子之間的單鍵，Z1和Z2不可同時(shí)代表單鍵；R1和R2是相同的或不同的，并且代表氫原子；Rx和Ry與Cj一起形成選自式(XI)、(XII)和(XIII)的基團(tuán)的環(huán)狀過氧化物 式(XI)的三氧雜環(huán)己烷其中R3代表1 4個(gè)相同的或不同的基團(tuán)，或者 式(XII)的三氧雜環(huán)庚烷其中R3代表1 6個(gè)相同的或不同的基團(tuán)，或者 式(XIII)的三氧雜環(huán)辛烷其中R3代表1 8個(gè)相同的或不同的基團(tuán)，其中R3代表1 8個(gè)相同的或不同的基團(tuán)，所述基團(tuán)占據(jù)所述過氧化物環(huán)的碳原子上的任意位置并選自以下的原子和基團(tuán)氫、鹵素、 OH、 CF3、 NO2、 OCF3基、芳基、 O 芳基、雜芳基、烷基或 O 烷基，所述烷基包含1 10個(gè)碳原子，或者，所述過氧化物環(huán)的同一碳原子攜帶的兩個(gè)R3基一起形成可包含3 7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或可包含4 18個(gè)碳原子的雙環(huán)或三環(huán)基(因此，所述雙環(huán)或三環(huán)基在所述過氧化物環(huán)上以螺位排列)；U代表 CH＜或 N＜基；p代表0或1；當(dāng)p＝1時(shí)，U代表 CH＜，且當(dāng)p＝0時(shí)，U通過單鍵與 (CH2)n 連接；所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消旋的形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。FPA00001177070400011.tif,FPA00001177070400012.tif,FPA00001177070400013.tif,FPA00001177070400014.tif,FPA00001177070400021.tif,FPA00001177070400022.tif,FPA00001177070400023.tif,FPA00001177070400024.tif,FPA00001177070400025.tif,FPA00001177070400026.tif,FPA00001177070400027.tif,FPA00001177070400031.tif,FPA00001177070400032.tif,FPA00001177070400033.tif
2.權(quán)利要求 1 的式(I)的化合物，其中，Α,Β,πκικΖ^ΖρΡ = 1、U =-CH〈，Z^ZjU+Cj、Rpm Ry如權(quán)利要求1中所定義，所述烷基可以包含1-5個(gè)碳原子，所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消旋的 形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。
3.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，所述化合物基于下式(1.2) 其中！^禮^“^‘^^‘^?。?！和??！如關(guān)于式(I)的化合物所定義； 所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消旋的 形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。
4.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，所述化合物基于下式(1.3) 其中R’、R4, B、R3、R5、m和η如關(guān)于式(I)的化合物所定義；所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消旋的 形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。
5.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物基于下式(1.4) 其中R',R4,B,Z1,Z2,Ci，Cj，R1,R2,R3,R5，m和n如關(guān)于式(I)的化合物所定義； 所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消旋的 形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物，所述化合物基于下式(I. 5) 其中R’、R4和B、ZpZyC^mm和η如關(guān)于式(I)的化合物所定義； 所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消旋的 形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。
7.權(quán)利要求1、5和6中任意一項(xiàng)的化合物，所述化合物基于下式(I. 6) 其中R’、R4、B、R3、m和η如關(guān)于式(I)的化合物所定義；所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消旋的 形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。
8.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中B代表選自以下的基團(tuán)順式-1，2-亞甲基環(huán)戊基、反式-1，2-環(huán)己基、順式-1，2-環(huán)己基、順式-1，2-亞甲基 環(huán)己基、反式-1，4-環(huán)己基、順式-1，4-環(huán)己基、順式/反式-1，4-環(huán)己基混合物、順式/反 式-1，3-環(huán)己基混合物、順式/反式-1，3- 二亞甲基環(huán)己基混合物、順式-1，4- 二亞甲基環(huán) 己基、4，4，-亞甲基雙環(huán)己烷。
9.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自ΡΑ1079 (7-氯喹啉-4-基)-{2-[2-(3，3- 二甲基-1，2，5-三氧雜 _9_ 氮雜螺[5. 5] 十一烷-9-基)乙氧基]乙基}胺PAlllO :(7_ 氯喹啉-4-基)-[2-(7，8，16-三氧雜-3-氮雜二螺[5.2.5.2]十六 烷-3-基)乙基]胺ΡΑ1120 :(7_ 氯喹啉-4-基)-[2-(6，7，14_ 三氧雜-11-氮雜二螺[4. 2. 5. 2]十五 烷-11-基)乙基]胺ΡΑ1140 :(7_ 氯喹啉-4-基)-[3-(6，7，14_ 三氧雜-11-氮雜二螺[4. 2. 5. 2]十五 烷-11-基)丙基]胺PAl 103 :Ν-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺ΡΑ1278 :ΡΑ1103 的二磷酸鹽ΡΑ1279 :ΡΑ1103 的二乙酸鹽PA1280 :PA1103 的二硫酸鹽PA1265 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)環(huán)己烷-順式-1，4-二胺PA1251 :N-(2，8-雙三氟甲基喹啉-4-基)-N，-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] 十一烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1252 :1(3，3-二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] i^一烷 _9_ 基)-N，-(7-三氟甲基喹 啉-4-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1253 :^(3，3-二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] —^一烷 _9_ 基)-N，-(6-二甲基氨基 喹啉-4-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1255 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，4_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1305 :N-(6-三氟甲氧基喹啉-4-基)-N，-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] 十一烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1308 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)-N’ -甲基環(huán)己烷-順式-1，4-二胺PA1329 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)-N’ -乙基環(huán)己烷-順式-1，4- 二胺PA1333 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{3-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] -j^一烷 _9_基 氨基)甲基]金剛烷-ι-基甲基}胺PA1335 :(7_氯喹啉-4-基)州，-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] —^一烷_9_基) 八氫并環(huán)戊二烯-2，5-二胺PA1271 :N-(7-氯喹啉-4-基)-順式-2-[(3，3-二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] -j^一 烷-9-基氨基)甲基]環(huán)戊基胺PA1269 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)環(huán)己烷-1，4-二胺PA1259 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(6，7，14-三氧雜二螺[4. 2. 5. 2]十五烷 _11_ 基) 環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1258 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(7，8，15-三氧雜二螺[5. 2. 5. 2]十六烷 _12_ 基) 環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1256 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(9，9-二 甲基 _7，8，12-三氧雜螺[5.6]十二 烷-3-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1268 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(9，9-二 甲基 _7，8，13-三氧雜螺[5. 7]十三 烷-3-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1260 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)環(huán)己烷-順式-1，2-二胺PAl 188 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，2-二胺PA1261 :N-(7-氯喹啉-4-基)-順式-2-[(3，3-二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] -j^一 烷-9-基氨基)甲基]環(huán)己基胺PA1207 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)環(huán)己烷-1，3-二胺PA1262 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{3-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] -j^一烷 _9_ 基 氨基)甲基]環(huán)己基甲基}胺PA1263 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{4-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] —^一烷 _9_ 基 氨基)甲基]環(huán)己基甲基}胺 八1264:(7-氯喹啉-4-基)-{4-[4-(3，3-二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基氨基)環(huán)己基甲基]環(huán)己基}胺PA1278 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4- 二胺，二磷酸鹽PA1279 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺，二乙酸鹽PA1280 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺，二硫酸鹽PA1286 =N- (7-氯喹啉-4-基)-N，-[-5-螺-(3，3- 二甲基-1，2，5-三噁烷 _6_ 基)八 氫-順式-并環(huán)戊二烯-2-基)環(huán)己烷-反式-1，4-二胺PA1330 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-環(huán)丙基甲基-N，-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧雜螺 [5. 5]十一烷-9-基)環(huán)己烷-1，4-二胺PA1331 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)-N’ -異丁基環(huán)己烷-1，4-二胺PA1332 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧雜螺[5.5]十一 烷-9-基)-N，-戊基環(huán)己烷-1，4-二胺PA1336 :N4-(7-氯喹啉-4-基)-N4-(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5]十一 烷-9-基)二環(huán)己基-4，4’ - 二胺PA1338 :N-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧雜螺[5. 5] —^一烷 _9_ 基)-N，-(6-甲氧基喹 啉-8-基)環(huán)己烷-1，4-二胺；所述化合物任選地是堿或與酸的加成鹽的形式、水合物或溶劑合物的形式、外消旋的 形式、異構(gòu)體及它們的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物的形式。
10.用于預(yù)防或治療血吸蟲病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權(quán)利要 求1-9中任意一項(xiàng)的式(I)的化合物。
11.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的式(I)的化合物用于制備治療或預(yù)防血吸蟲病的藥物 組合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有過氧化物衍生物的雜合分子用于治療裂體吸蟲病或血吸蟲病的新治療用途。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK101909627SQ200880123881
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2008年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月4日
發(fā)明者B·默尼耶, F·科斯勒當(dāng) 申請(qǐng)人:帕盧麥迪有限公司