專利名稱：一種藥用氣霧劑制劑的制作方法
本申請(qǐng)要求2000年1月25日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/177,922作為優(yōu)先權(quán)，其被在此合并作為參考。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種藥用氣霧劑制劑，更具體的，涉及一種含有β-細(xì)胞或α-細(xì)胞低血糖藥物的藥用氣霧劑制劑。
相關(guān)技術(shù)的描述通過吸入將藥物輸送到肺是治療多種病癥的重要方式，包括普通的局部疾病，例如囊性纖維變性、肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病和一些系統(tǒng)疾病，包括激素替代、疼痛控制、免疫缺陷、紅細(xì)胞生成、糖尿病等等。甾族化合物、β2激動(dòng)劑、抗-膽堿劑、蛋白質(zhì)和多肽均屬于用于肺部給藥目的的藥物。這些藥物通常以可吸入的大小尺寸(直徑小于10μm)的顆粒的氣霧劑形式給藥至肺部。氣霧劑可呈液體或干粉的形式。為了確保液體氣霧劑中的適當(dāng)?shù)牧６龋w粒可被制備成可呼吸大小且然后加入到含有推進(jìn)劑作為計(jì)量吸入劑(metered dose inhaler，MDI)或含空氣的膠體分散液中，例如干粉吸入劑(DPI)。同時(shí)，制劑也可制成溶液的形式以避免對(duì)制劑內(nèi)適度粒度的擔(dān)心。溶液型制劑必須以產(chǎn)生可吸入大小的顆粒或液滴的形式配送。
對(duì)于MDI應(yīng)用，氣霧劑制劑一旦制成即填充在裝配有計(jì)量劑量閥的氣霧劑容器內(nèi)。在患者使用時(shí)，制劑通過執(zhí)行器(actuator)由閥門直接施與患者。
現(xiàn)在需要和期望的是用于糖原病及其相關(guān)疾病治療的穩(wěn)定的氣霧劑制劑。
發(fā)明的概述現(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，可制得一種新的穩(wěn)定的β-細(xì)胞或α-細(xì)胞低血糖藥物的藥用氣霧劑制劑，而不使用表面活性劑例如脫水山梨糖醇三油酸酯鹽。合適的β-細(xì)胞低血糖藥物選自支鏈淀粉(amylin)和胰島素；然而，其它的具有抗糖尿病活性的藥物也可使用，包括α-細(xì)胞低血糖胰高血糖素、醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪，以及上述β-細(xì)胞低血糖藥物的兩或三種的混合物。
發(fā)明的具體描述本申請(qǐng)引用1998年12月10日提交的美國(guó)申請(qǐng)09/209,228，其整體通過引用被合并于本文。
本發(fā)明包括一種適于輸送的穩(wěn)定的氣霧劑制劑，其含有(a)β-細(xì)胞低血糖藥物，以及(b)合適的流體載體。
合適的β-細(xì)胞低血糖藥物選自支鏈淀粉或胰島素或它們的任意衍生物。合適的合成抗糖尿病制劑選自醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、鹽酸甲福明、酚妥拉明等，以及上述藥物的兩或三種的混合物。
術(shù)語(yǔ)“胰島素”定義為包含天然提取的人胰島素、重組產(chǎn)生的人胰島素、提取自牛和/或豬來源的胰島素、重組的牛和豬胰島素以及這些胰島素產(chǎn)物的任意混合物。該術(shù)語(yǔ)擬包含通常基本上純化形式的用于治療糖尿病的多肽，但也包括商業(yè)上可獲得的藥劑形式，其包括其它的賦形劑。胰島素優(yōu)選為重組的且可為脫水(完全干燥的)或溶液的形式。
術(shù)語(yǔ)“胰島素類似物”，“單節(jié)顯性胰島素(monomeric insulin)”等在本發(fā)明中可交換使用，并擬包含任意形式的上述定義的“胰島素”，其中多肽鏈中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸已被替換氨基酸(alternative amino acid)取代和/或其中一或多個(gè)氨基酸已被刪除或其中一或多個(gè)其它氨基酸已加到在降低血糖水平中充當(dāng)胰島素的多肽鏈或氨基酸序列中。通常，本發(fā)明的“胰島素類似物”包括“胰島素lispro類似物”、包括LysPro胰島素和humalog胰島素的胰島素類似物和其它的″超級(jí)胰島素類似物(super insulin analogues)″，其中胰島素lispro類似物公開在US專利No.5547929，后者通過引用整體合并于本文中，超級(jí)胰島素類似物中，胰島素類似物影響血清葡萄糖水平的能力顯著強(qiáng)于傳統(tǒng)的胰島素以及在肝中比在脂肪組織中更具活性的肝選擇性(hepatoselective)胰島素類似物。優(yōu)選的類似物為單節(jié)顯性(monomeric)胰島素類似物，這是胰島素類化合物，用于與胰島素例如胰島素lispro的相同的基本目的，即，被給藥來降低血糖水平的化合物。
“支鏈淀粉(amylin)”包括天然的人源支鏈淀粉，牛、豬、鼠、兔支鏈淀粉，以及合成、半合成的或重組的支鏈淀粉或支鏈淀粉類似物，包括pramlintide和其它的支鏈淀粉激動(dòng)劑等，如公開在US5686411和US5854215，此二者通過引用整體合并于本文。
就發(fā)明制劑的目的而言，為用于吸入肺中，藥物優(yōu)選微?；?，因此有效治療劑量藥物或其中一部分(例如，90％或更多)為微粒狀的。典型的，微粒具有小于大約10微米的直徑，且優(yōu)選小于大約5微米，以便微?？杀晃牒粑篮?或肺中。
顆粒狀藥物或藥劑以治療有效量存在于本發(fā)明制劑中，所述有效量指藥物可以分散體或氣霧劑形式給藥，一般優(yōu)選為單劑或多劑，例如經(jīng)局部，或經(jīng)口服或鼻吸入給藥，并產(chǎn)生所期望的治療效果的量。顆粒狀β-細(xì)胞低血糖藥物以氣霧劑形式，由常規(guī)閥門如計(jì)量閥門的方式，通過稱為執(zhí)行器(actuator)的氣霧劑出口(aerosol adapter)給藥。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“用量”是指適合本發(fā)明的量或濃度。構(gòu)成治療有效量的β-細(xì)胞低血糖藥物或藥物混合物依據(jù)不同因素改變，為具體的β細(xì)胞低血糖藥物或所使用藥物的效力，制劑的給藥途徑，以及制劑給藥的機(jī)械系統(tǒng)。具體藥物或藥的治療有效量可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過考慮這些因素來選擇。通常治療的有效量按流體載體如推進(jìn)劑為100重量份計(jì)算時(shí)為約0.001到約5重量份的范圍。
選用合適的流體載體。合適的流體載體包括空氣、碳?xì)浠衔?，例如正丁烷、丙烷、異戊烷等等，或推進(jìn)劑。合適的推進(jìn)劑為任意的碳氟化合物，例如，含有1-6氫的氟碳，例如CHF2CHF2、CF3CH2F、CH2F2CH3和CF3CHFCF3；全氟化碳，例如，1-4碳全氟化碳，例如CF3CF3、CF3CF2CF3；或上述物質(zhì)的任意混合物，其具有足以有效成為推進(jìn)劑的蒸氣壓。一些典型的合適的推進(jìn)劑包括傳統(tǒng)的氟氯化碳(CFC)推進(jìn)劑，例如推進(jìn)劑11，12和114或上述推進(jìn)劑的任意混合物。非-CFC推進(jìn)劑例如1，1，1，2-四氟代乙烷(推進(jìn)劑134a)，1，1，1，2，3，3，3-七氟代丙烷(推進(jìn)劑227)或其混合物是優(yōu)選的。優(yōu)選推進(jìn)劑用量足以推進(jìn)氣霧劑容器中所選劑量的藥物。
任選地，選擇合適的穩(wěn)定劑。合適的穩(wěn)定劑是“水添加劑”。此處所用的“水添加劑”指一定量的水，其(1)開始時(shí)與氣霧劑制劑的其它成分如藥物和流體載體一起加入，或者在其它成分如藥物、流體載體混合并處理之后加入，(2)是除一直存在的、并且在氣霧劑制劑處理和/或儲(chǔ)存期間逐步形成的水，即“逐步形成的”或“初生”制劑水之外的水，和(3)是以進(jìn)一步穩(wěn)定含有初生制劑水的藥用氣霧劑的量存在的。
相對(duì)于不含水添加劑即僅含初生制劑水的相同制劑，氣霧劑制劑優(yōu)選含有有效量的水添加劑，其量更有效地穩(wěn)定制劑，這樣藥物在過于急速振蕩而無法令藥物可再現(xiàn)給藥(reproducible dosing)之后，也不會(huì)發(fā)生沉降、凝乳和絮凝。如果在振蕩后約15秒到5分種時(shí)制劑藥物濃度均能基本均勻，則可以獲得可再現(xiàn)給藥。
構(gòu)成有效量的水添加劑的具體量取決于制劑應(yīng)用的具體的流體載體如推進(jìn)劑和具體的藥物。因此，不可能為使用本發(fā)明的特定制劑而列舉特定的有效量，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員考慮以上所述因素后，能容易確定這些有效量。然而通常，制劑中存在的水添加劑的量必須超過初生制劑水的濃度。初生制劑水的濃度通常可最高達(dá)每一百萬重量份氣霧劑總重量約300重量份。因此，超過初生制劑水的添加水的濃度范圍一般為每一百萬重量份氣霧劑總重量有約10-5000重量份。超過初生制劑水濃度的水添加劑的最優(yōu)選的濃度為每一百萬重量份藥用氣霧劑總重量有500-5000重量份。
需要強(qiáng)調(diào)的是這個(gè)量超過了初始生成的或逐步形成的制劑水的量。還需強(qiáng)調(diào)的是，優(yōu)選這個(gè)量的水添加劑能夠與制劑中的其他成分一起加入，并在開始時(shí)與制劑中的其它成分結(jié)合，其他成分如支鏈淀粉、胰高血糖素(glucogan)以及流體載體，如1，1，1，2-四氫氟代乙烷；或者水添加劑也可在這些其它成分處理完之后添加到最終的制劑中，如在儲(chǔ)存之前或之后。
一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，本發(fā)明的制劑不必使用共溶劑如乙醇或表面活性劑就是穩(wěn)定的。不過，其他成分如傳統(tǒng)的潤(rùn)滑劑或表面活性劑、共溶劑、乙醇等，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇合適的量應(yīng)用于本發(fā)明的氣霧劑制劑中。這方面，可參閱美國(guó)專利NO5225183，在此全文引入供參考。典型的，共溶劑如乙醇添加量的范圍為制劑總重量的0.5到10％重量份。
最優(yōu)選的制劑含有藥物、流體載體、乙醇共溶劑和水添加劑，例如支鏈淀粉、1，1，1，2-四氟代乙烷、乙醇和水添加劑。
通常，本發(fā)明的制劑可結(jié)合并分散下列組分制備(i)足以提供多個(gè)有效治療劑量的量的所選β-細(xì)胞低血糖藥，(ii)能有效推進(jìn)大部分劑量的流體如推進(jìn)劑，例如從氣霧劑容器中推進(jìn)，以及(iii)可選擇的，進(jìn)一步穩(wěn)定每一種制劑的有效量的水添加劑；和(iv)其它任選成分如作為共溶劑的乙醇?？墒褂贸Ｒ?guī)攪拌器或勻漿器，或振搖，或通過超聲以及珠磨機(jī)或微流化器(microfluidizer)把這些成分分散。散裝制劑可通過閥對(duì)閥傳輸法、壓力加料法(pressure filling)或常規(guī)冷填法(cold-fill method)輸送到較小的單個(gè)的氣霧劑小瓶中。不要求用于懸浮劑氣霧劑制劑中的組分可溶于流體載體，例如推進(jìn)劑中。那些不能充分溶解的組分可以以合適的量涂布在藥物顆粒上，涂布的藥物顆粒然后與上述制劑結(jié)合。
裝有常規(guī)閥門、優(yōu)選劑量計(jì)量閥的氣霧劑容器可用于輸送本發(fā)明的制劑。然而，已發(fā)現(xiàn)氣霧劑制劑使用的合適的閥門裝置的選擇取決于使用的具體組分和其它佐劑(如果有)、流體如推進(jìn)劑，和所使用的具體藥物。用于輸送傳統(tǒng)CFC制劑的劑量計(jì)量閥所用的傳統(tǒng)的氯丁橡膠和丁鈉閥橡膠，在用于含有HFC-134a或HFC-227的制劑時(shí)，在閥門傳送性能上和操作方便上并非最佳。因此，本發(fā)明的某些制劑優(yōu)選通過這樣的閥門分配其中的膜(diaphragm)由丁腈橡膠如DB-218(American Gasket and Rubber，Schiller Park，Ill)或者EPDM橡膠如VistalonTM(Exxon)、RoyaleneTM(UniRoyal)、bunaEP(Bayer)制成。合適的膜片還有由熱塑性彈性材料如FLEXOMERTMGERS 1085 NT聚烯烴(Union Carbide)擠壓、注射、壓縮成型者。
可以使用傳統(tǒng)的氣霧劑容器盛裝本發(fā)明的制劑，容器涂層或未涂層的均可，陽(yáng)極防腐處理或未經(jīng)處理的均可，如，鋁、玻璃、不銹鋼、聚丁醇或聚乙二醇對(duì)苯二酸酯容器，和用環(huán)氧類樹脂、環(huán)氧化物等涂層的罐和容器。
本發(fā)明的制劑可通過經(jīng)口吸入輸送到呼吸道和/或肺部，以治療易于通過吸入來治療的疾病，如糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病。本發(fā)明的制劑還可通過鼻吸入法輸送，以治療例如糖尿病(系統(tǒng)性)；也可通過口服(如口腔)給藥，以治療糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的疾病。
權(quán)利要求
1.一種藥用氣霧劑制劑，包括(a)治療有效量的β-細(xì)胞低血糖藥物；和(b)流體載體。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述的β-細(xì)胞低血糖藥物選自支鏈淀粉、胰島素和上述物質(zhì)的混合物。
3.權(quán)利要求2的制劑，還含有合適的合成抗糖尿病劑。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中合成抗糖尿病劑選自胰高血糖素、醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、鹽酸甲福明、酚妥拉明以及它們的混合物。
5.權(quán)利要求2的制劑，其中所述的β-細(xì)胞低血糖藥物還含有支鏈淀粉。
6.權(quán)利要求2的制劑，其中所述的β-細(xì)胞低血糖藥物還含有胰島素。
7.權(quán)利要求4的制劑，其中所述的β-細(xì)胞低血糖藥物與胰高血糖素結(jié)合。
8.權(quán)利要求1的制劑，其中所說的流體載體為選自1，1，1，2-四氟乙烷，1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或其混合物的推進(jìn)劑。
9.權(quán)利要求1的制劑，其中所說的流體載體為選自正丁烷、丙烷、異戊烷和其混合物的烴。
10.權(quán)利要求1的制劑，還含有包含以增加初生制劑水的量存在的水添加劑的穩(wěn)定劑。
11.權(quán)利要求1的制劑，還包括共溶劑。
12.權(quán)利要求11的制劑，其中共溶劑包括乙醇。
13.一種制備權(quán)利要求1的藥用氣霧劑制劑的方法，包括(a)結(jié)合下列組分(i)足以提供多個(gè)有效治療劑量的量的所述藥物，(ii)足以由氣霧劑容器中推進(jìn)所述多個(gè)有效治療劑量的量的所述流體載體；和(b)分散成分(i)和(ii)。
14.權(quán)利要求13的方法，還包括在步驟(a)中結(jié)合有效穩(wěn)定量的穩(wěn)定劑(iii)，以及在步驟(b)中分散成分(i)，(ii)和穩(wěn)定劑(iii)。
15.權(quán)利要求14的方法，還包括在步驟(a)中結(jié)合共溶劑，以及在步驟(b)中分散成分(i)，(ii)和(iii)以及所述的共溶劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其中的共溶劑為乙醇。
17.一種治療人或動(dòng)物糖尿病或能夠通過口或鼻吸入治療的糖尿病相關(guān)疾病的方法，其包括給上述人或動(dòng)物經(jīng)口或鼻吸入法施用權(quán)利要求1的制劑。
18.權(quán)利要求1的制劑，裝在配有劑量計(jì)量閥的氣霧劑罐中。
19.一種裝有藥用氣霧劑制劑的劑量計(jì)量吸入器，其中該制劑包括(a)治療有效量的顆粒形式的β-細(xì)胞低血糖藥物；(b)流體載體；和(c)含有水添加劑的穩(wěn)定劑，其中水添加劑的量(1)超過初生制劑水以及(2)為穩(wěn)定制劑的量，可在一定時(shí)間內(nèi)防止制劑出現(xiàn)沉降、凝乳和絮凝，所述時(shí)間足于令制劑振蕩后可再現(xiàn)給藥。
20.權(quán)利要求19的計(jì)量吸入器，其中所述的穩(wěn)定劑以每藥用氣霧劑總重量一百萬份計(jì)為約10重量份到約5000重量份的量存在。
21.權(quán)利要求19的計(jì)量吸入器，其中所述的β-細(xì)胞低血糖藥物選自支鏈淀粉、胰島素和他們的混合物。
22.權(quán)利要求21的計(jì)量吸入器，還含有合適的抗糖尿病藥物。
23.權(quán)利要求22的計(jì)量吸入器，其中所述的藥物選自胰高血糖素、醋酸己脲、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、鹽酸甲福明、酚妥拉明以及這些藥物的混合物。
24.權(quán)利要求21的計(jì)量吸入器，其中所述的β-細(xì)胞低血糖藥物含有支鏈淀粉。
25.權(quán)利要求21的計(jì)量吸入器，其中所述的β-細(xì)胞低血糖藥物含有胰島素。
26.權(quán)利要求21的計(jì)量吸入器，還含有胰高血糖素。
27.權(quán)利要求26的計(jì)量吸入器，其中所述β-細(xì)胞低血糖藥物含有支鏈淀粉，胰島素和胰高血糖素的混合物。
28.權(quán)利要求21的計(jì)量吸入器，其中所述流體載體為選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或其混合物的推進(jìn)劑。
29.權(quán)利要求21的計(jì)量吸入器，其中所述的流體載體是選自正丁烷、丙烷、異戊烷及其混合物的烴。
30.權(quán)利要求21的計(jì)量吸入器，其中的制劑還包含共溶劑。
31.權(quán)利要求30的計(jì)量吸入器，其中共溶劑為乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用氣霧劑制劑，且更具體涉及含有β－細(xì)胞低血糖藥物和流體載體的藥用氣霧劑制劑。
文檔編號(hào)A61P5/48GK1427730SQ01804043
公開日2003年7月2日 申請(qǐng)日期2001年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月25日
發(fā)明者A·L·阿杰, A·J·庫(kù)蒂, J·Z·孫, F·A·賽克斯頓 申請(qǐng)人:氣體藥品技術(shù)公司