專利名稱：鈦化合物,它們的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的鈦的衍生化合物，以及它們的制備方法。
本發(fā)明還涉及含有這樣一些鈦衍生化合物的口腔用組合物。
人們知道四氟化鈦(TiF4)在牙齒釉質(zhì)表面形成無定形的保擴(kuò)層(也稱之釉面)時(shí)可以固定在牙齒表面上。
在牙齒表面形成這樣一層保護(hù)層使得有希望用四氟化鈦?zhàn)鳛辇x齒的預(yù)防與治療劑。
但是，四氟化鈦的缺陷是其水溶液的酸度很高(pH約1.5)，對(duì)礦化組織刺激性很強(qiáng)，與人的生理性pH也不相容。
直到現(xiàn)在，在職業(yè)性應(yīng)用中，施用時(shí)間非常短，接著就立刻沖洗掉，因此，四氟化鈦在預(yù)防牙腐蝕方面的應(yīng)用受到了限制。
四氟化鈦的另一個(gè)缺陷是相對(duì)不穩(wěn)定，在水溶液中尤其如此。
本發(fā)明的目的是克服這些缺陷，提出IV價(jià)鈦的衍生含氟化合物，這些化合物能夠在牙齒表面形成釉面，并且可在約6.5-7.5生理性pH的水溶液中使用。
本發(fā)明鈦的衍生化合物滿足下式(I)[TiFxLy]z-(I)式中L代表下述式(II)化合物 式中m是0或1，以及n是0、1或2，x代表2、4或5，y代表1或2，而z代表0、1或2。
式(I)化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱碳原子。它們因此可以對(duì)映體或非對(duì)映體形式存在。這些對(duì)映體、非對(duì)映體以及它們的混合物，其中包括外消旋混合物，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明的化合物可以游離堿或與藥學(xué)可接受酸的加成鹽的形式存在。所有這些形態(tài)都構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
根據(jù)本發(fā)明，可使用的化合物L(fēng)具體地是苯甲酸衍生物，特別是具有下式的2-羥基苯甲酸 ，具有下式的3-羥基苯甲酸 ，具有下式的4-羥基苯甲酸 ，具有下式的2，3-二羥基苯甲酸 ，具有下式的3，4-二羥基苯甲酸 本發(fā)明的鈦衍生化合物實(shí)例是用下式(III)表示的化合物 在無水溶劑如乙腈中，在氮?dú)夥障?，在室溫下讓固體四氟化鈦(IV)與苯甲酸溶液進(jìn)行反應(yīng)，可以制備鈦(IV)的衍生化合物。
原料化合物可從市場上購買到，或在文獻(xiàn)中已描述過，或可以采用文獻(xiàn)中描述的方法或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員知道的方法制備這些原料化合物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是保護(hù)口腔用組合物，該組合物含有至少一種本發(fā)明的化合物，以及本發(fā)明鈦衍生化合物作為防止齲齒的試劑的應(yīng)用。
本發(fā)明組合物含有至少一種本發(fā)明化合物，其量相當(dāng)于由本發(fā)明化合物分子量計(jì)算為約10-約10000ppm氟。
本發(fā)明組合物可以呈各種常見的口腔用組合物形式，特別地呈牙膏或牙粉凝膠、漱口藥、噴灑劑、泡沫劑、漱口劑、牙用凝膠或口香糖、香脂、膏、釉料(vernis)、圓顆粒劑、片劑、口腔涂布藥、粉劑、濃縮或非濃縮溶液形式，可以根據(jù)所要求的用途選擇載體。
除了一種或多種鈦的衍生化合物外，作為載體或?yàn)榱怂鼈冞m當(dāng)?shù)幕钚?，本發(fā)明的組合物還含有在口腔用組合物中通常使用的賦形劑或組分。
根據(jù)與選擇的載體相一致的常用方法制備本發(fā)明的組合物。根據(jù)選擇組合物的形式，生理學(xué)上可接受的載體在種類上可以是不同的水溶液，增稠或未增稠的稀酒精溶液，膠，膏狀或固體狀賦形劑等。
根據(jù)所希望的形式，本發(fā)明的組合物還可以含有至少一種磨光劑(agent de polissage)，其比例是以該組合物總重量計(jì)可直到80重量％。磨光劑例如是無機(jī)或有機(jī)來源的磨光劑。按照選擇形式所使用的載體，它們的種類可以不同。
可使用的磨光劑包括鈣、鎂、鈉的碳酸鹽或碳酸氫鹽，磷酸鈣和硫酸鈣，氧化鋁和水合氧化鋁，二氧化硅，鎂或鈣的氧化物、氫氧化物、三硅酸鹽和焦磷酸鹽，或通過例如磨碎谷物顆粒得到的纖維素化合物。
這些組合物呈牙膏狀時(shí)，它們可以含有磨光劑，其比例一般是約2-約70重量％，優(yōu)選地是約15-約25重量％。一般涉及無機(jī)磨料的磨光劑，該磨光劑由一種或多種化合物組成，其中大部分磨光劑不溶于水。作為實(shí)例可以列舉鈉或鉀的偏磷酸鹽、二水合磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、焦磷酸鈣、氧化鋁、水合氧化鋁且特別是三水合氧化鋁，二氧化硅、硅酸鋁或硅酸鋯、膨潤土以及正磷酸鎂或磷酸三鎂、鈣或鈉的碳酸鹽和碳酸氫鹽。
呈牙膏狀的本發(fā)明組合物還可以含有一種或多種粘結(jié)劑。這樣的粘結(jié)劑加入比例可以是以該組合物總重量計(jì)直到約10重量％，優(yōu)選地約0.5-約3重量％。粘結(jié)劑特別地可以選自天然增稠劑，例如褐藻酸鹽和果膠，天然膠，例如黃蓍膠、黃原膠(漢生膠)、瓜爾豆膠、角豆膠或角叉菜膠，或合成的增稠劑，例如纖維素衍生物，像羧甲基纖維素鈉鹽、甲基纖維素、羥烷基纖維素、交聯(lián)的聚丙烯酸、合成的角叉膠。
根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的組合物可以含有一種或多種足夠穩(wěn)定和起泡的表面活性劑?？墒褂玫谋砻婊钚詣┛梢允顷庪x子、兩性、兩性離子、陽離子或非離子性質(zhì)的表面活性劑。
一般地，在本發(fā)明組合物中表面活性劑重量含量范圍是以該組合物總重量計(jì)為約0.01-約4％，優(yōu)選地是約0.1-約2％。
另外，本發(fā)明組合物可以含有在口腔衛(wèi)生中使用的其他活性劑，特別是用于減少口臭的已知活性劑，例如像環(huán)狀糊精，或鋅化合物，例如像鹵化鋅、醋酸鋅、檸檬酸鋅或氟化鋅，洗必太、氯化十六烷基吡啶鎓。
本發(fā)明組合物還可以含有各種粘結(jié)劑、增稠劑、抗生素、增甜劑、濕潤劑或清涼劑、膠溶劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、香料、芳香物質(zhì)和芳香劑、增塑劑、抗菌劑或殺菌劑、維生素、抗牙石劑、愈合藥、血管舒縮藥、止血?jiǎng)⒀例l活性劑，消炎藥，例如甘草次酸、消炎靈、尿囊素、permethol等。
根據(jù)使用的形式，在本發(fā)明組合物中可存在這些不同的試劑。
于是，口腔用組合物是噴灑劑時(shí)，載體可以是稀酒精溶液，該組合物還可以含有香料，膠溶劑、增甜劑、濕潤劑或清涼劑。
口腔用組合物為漱口液時(shí)，載體可以是非含水的，含水的或稀酒精的載體，有一種或多種表面活性劑和/或一種或多種增稠劑，還可以含有殺菌劑、增甜劑和芳香物質(zhì)。
作為實(shí)例，該組合物為牙用凝膠時(shí)，它還可以含有牙齦活性劑。
該組合物呈口香糖形式時(shí)，它含有至少一種天然或合成的可嚼膠，還可以含有增塑劑、維生素、芳香劑或美味劑、甜味劑、濕潤劑、殺菌劑、防腐劑、著色劑。
在可使用的可嚼膠中，特別可以列舉橡膠乳膠、糖膠樹脂、schlong膠、聚醋酸乙烯酯和合成彈性體，特別是硅烷橡膠、丁基橡膠以及它們衍生物和/或混合物。
本發(fā)明口腔用組合物還可以含有一種增甜劑。在可使用的增甜劑中，可以列舉蔗糖、乳糖、果糖、木糖醇、環(huán)己氨基磺酸鈉、麥芽糖或糖酸鈉、甘草酸鈉或甘草酸銨、α-葡糖基/甜菊糖醇葡糖甙混合物、D-甘露醇、天冬酰苯丙氨酸甲酯、acesulfam K、山梨糖醇、lycosin以及它們的混合物。
增甜劑的量一般是以該組合物總重量計(jì)直到約2重量％。
作為濕潤劑，可以列舉山梨糖醇、甘油或木糖醇，基于這一點(diǎn)，它們的濃度可以達(dá)到70重量％。
另外，本發(fā)明組合物中可以加入清涼劑，例如薄荷醇或乙基麥芽酚。
還可能使用防腐劑，它們特別地選自對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、洗必太，其濃度一般是約1重量％或以下。
可使用的芳香物質(zhì)包括食品中據(jù)此準(zhǔn)許的所有芳香物質(zhì)。例如可以列舉薄荷油、茴香油、桉樹油、桂皮油、丁香油、鼠尾草油、甘草油或果實(shí)的油，像橙、檸檬、中國柑桔或草莓果實(shí)的油。芳香物質(zhì)的量一般是約5重量％或以下。
本發(fā)明的組合物還可以含有殺菌劑，它們優(yōu)選地具體選自精油、植物提取物或例如以下物質(zhì)氯化十六烷基吡啶鎓、雙胍啶、octinidine、?？颂驵?、苯甲氧基乙醇、苯乙醇、三氨生、洗必泰、氯化十六烷基吡啶鎓、地莫匹醇的物質(zhì)，其比例可以是以該組合物總重量計(jì)直到約10重量％。
下述實(shí)施例說明本發(fā)明鈦衍生化合物制備方法。微量元素分析，和紅外光譜以及核磁共振譜證實(shí)所獲得化合物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例1下述式(III)化合物的制備 在攪拌與氮?dú)庀?，?0克(0.072摩爾)水楊酸在100毫升無水乙腈中的溶液里，加入5克(0.040摩爾)固體四氟化鈦。反應(yīng)混合物快速變成橙色，該溶液繼續(xù)攪拌24小時(shí)。在傾析與蒸發(fā)濃縮后，該溶液冷卻一夜，生成了針狀小晶體，它們相應(yīng)于未反應(yīng)的水楊酸。再過濾溶液，濃縮并冷卻到4℃，得到橙黃色的小單斜晶體。在過濾與真空干燥后，得到式(III)化合物，產(chǎn)率約49％。
熔點(diǎn)157-160℃(分解)。
本發(fā)明這些化合物構(gòu)成了生物研究的主題，已證明它們具有在牙齒表面形成釉面的性質(zhì)，以及它們作為治療或預(yù)防齲齒的物質(zhì)的意義。
把新的牙齒試樣放入在溫度+4℃下裝有濕棉花和麝香草酚的玻璃瓶中。
清除試樣中牙齒上可能存在的碎組織。然后在裝有無氟化物浮石的橡膠杯中拋光牙齒，再在超聲波加熱槽中清洗。該試樣在37℃用本發(fā)明化合物(III)水溶液(pH5)處理10分鐘。然后試樣用水洗滌1分鐘，再在牙齒表面鉆一個(gè)觀測孔，用顯微鏡進(jìn)行觀察。
證實(shí)了在用化合物(III)處理試樣后在牙齒表面上形成了無定形保護(hù)層。
這些生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物具有在牙齒表面生成保護(hù)釉面的性質(zhì)。
它們可以用于治療和防止齲齒。
下面給出本發(fā)明組合物實(shí)施例。
牙膏配方組分 量鈦化合物 適量至2500ppm Fpermethol 0.250克山梨糖醇70％ 25.00克沉淀二氧化硅 18.00克月桂基硫酸鈉 2.00克角菜酸鈉 1.00克二氧化鈦 1.00克薄荷香料 0.950克gesweet0.100克對(duì)羥基苯甲酸酯 0.400克水 適量至100.00克牙膏配方組分 量鈦化合物 適量至1500ppm F洗必太二葡萄糖酸酯 0.125克維生素E醋酸酯 0.5克山梨糖醇70％ 28.00克沉淀二氧化硅 11.00克月桂基硫酸鈉 0.750克Chimexane NF 0.750克羧甲基纖維素鈉1.300克薄荷香料 1.00克糖精酸鈉 0.150克二氧化鈦 1.00克對(duì)羥基苯甲酸酯0.300克十二水合磷酸鹽0.070克水適量至100.00克漱口液配方組分 量鈦化合物 適量至250ppm F4-甲基七葉亭醇1克(methylesculetol)單乙醇鈉D-泛酰醇 5克Crémophor RH 410 0.5克95％(體積/體積)乙醇 80克Gesweet 1克薄荷香料 0.795克專利藍(lán)0.004克純化水適量至1000克漱口液配方組分 量鈦化合物 適量至250ppm F苯甲酸鈉 0.4克95％(體積/體積)乙醇 10.00克糖精酸鈉 0.005克苯甲酸0.100克薄荷香料 0.035克左旋薄荷醇0.010克著色劑0.0012克水適量至100.00克
權(quán)利要求
1.鈦的衍生化合物滿足下式(I)[TiFxLy]z-(I)式中L代表下述式(II)化合物 式中m是0或1，以及n是0、1或2，x代表2、4或5，y代表1或2，而z代表0、1或2；它們呈對(duì)映體、非對(duì)映體以及它們的混合物形式，其中包括外消旋混合物，游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于化合物L(fēng)選自苯甲酸衍生物，特別是具有下式的2-羥基苯甲酸 ，具有下式的3-羥基苯甲酸 ，具有下式的4-羥基苯甲酸 ，具有下式的2，3-二羥基苯甲酸 ，具有下式的3，4-二羥基苯甲酸
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它符合下式(III)
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述鈦的衍生化合物的制備方法，其特征在于在如乙腈的無水溶劑中，在氮?dú)夥障拢尮腆w四氟化鈦(IV)與苯甲酸溶液進(jìn)行反應(yīng)。
5.口腔用組合物，其特征在于它含有至少一種符合下式(I)的鈦的衍生化合物[TiFxLy]z-(I)式中L代表下述式(II)化合物 式中m是0，1，以及n是0、1或2，x代表2、4或5，y代表1或2，而z代表0、1或2；它們呈對(duì)映體、非對(duì)映體以及它們的混合物形式，其中包括外消旋混合物，游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口腔用組合物，其特征在于它含有至少一種鈦的衍生化合物，其量相當(dāng)于約10-10000ppm氟。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的口腔用組合物，其特征在于該組合物呈牙膏或牙粉凝膠、漱口藥、噴灑劑、泡沫劑、漱口劑、牙用凝膠或口香糖、香脂、膏、釉料、圓顆粒劑、片劑、口腔涂布藥、粉劑、濃縮或非濃縮溶液形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一權(quán)利要求所述的口腔用組合物，其特征在于組合物還可以含有至少一種磨光劑，其比例以該組合物總重量計(jì)可直到80重量％，磨光劑是無機(jī)或有機(jī)來源的磨光劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口腔用組合物，其特征在于磨光劑具體包括鈣、鎂、鈉的碳酸鹽或碳酸氫鹽，磷酸鈣和硫酸鈣，氧化鋁和水合氧化鋁，二氧化硅，鎂的氧化物、氫氧化物、三硅酸鹽和焦磷酸鹽，或通過磨碎谷物顆粒得到的纖維素化合物，鈉或鉀的偏磷酸鹽、二水合磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、焦磷酸鈣、氧化鋁、水合氧化鋁且特別是三水合氧化鋁，硅酸鋁或硅酸鋯、膨潤土以及正磷酸鎂或磷酸三鎂。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9中任一權(quán)利要求所述的口腔用組合物，其特征在于它還可以含有一種或多種粘結(jié)劑，粘結(jié)劑加入比例可以是以該組合物總重量計(jì)直到約10重量％，粘結(jié)劑特別地選自天然增稠劑，例如褐藻酸鹽和果膠，天然膠，例如黃蓍膠、黃原膠、瓜爾豆膠、角豆膠或角叉菜膠，合成的鹿角菜膠或合成的增稠劑，例如纖維素衍生物，像羧甲基纖維素鈉鹽、甲基纖維素、羥烷基纖維素、或交聯(lián)的聚丙烯酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求5-10中任一權(quán)利要求所述的口腔用組合物，其特征在于它還含有一種或多種陰離子、兩性、兩性離子、陽離子或非離子性質(zhì)的表面活性劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一權(quán)利要求所述的口腔用組合物，其特征在于它還含有一種或多種在口腔衛(wèi)生中使用的活性劑，特別是用于減少口臭的已知試劑，例如像洗必太、氯化十六烷基吡啶鎓、環(huán)狀糊精，或鋅化合物，例如像鹵化鋅、醋酸鋅、檸檬酸鋅或氟化鋅。
13.根據(jù)權(quán)利要求5-12中任一權(quán)利要求所述的口腔用組合物，其特征在于它還含有一種或多種粘結(jié)劑、增稠劑、抗生素、增甜劑、濕潤劑或清涼劑、膠溶劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、香料、芳香物質(zhì)和芳香劑、增塑劑、抗菌劑或殺菌劑、維生素、抗牙石劑、愈合藥、血管舒縮藥、止血?jiǎng)?、牙齦活性劑，消炎藥，例如甘草次酸、消炎靈、尿囊素、permethol。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的口腔用組合物，其特征在于增甜劑包括蔗糖、乳糖、果糖、木糖醇、環(huán)己氨基磺酸鈉、麥芽糖或糖酸鈉、甘草酸鈉或甘草酸銨、α-葡糖基/甜菊糖醇葡糖甙混合物、D-甘露醇、天冬酰苯丙氨酸甲酯、acesulfam K、山梨糖醇、lycosin以及它們的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的口腔用組合物，其特征在于抗菌劑包含精油、植物提取物或如下物質(zhì)雙胍啶、octinidine、?？颂驵?、苯甲氧基乙醇、苯乙醇、三氯生、洗必泰、氯化十六烷基吡啶鎓、地莫匹醇，其比例可以是以該組合物總重量計(jì)直到約10重量％。
16.一種符合下式(I)的鈦衍生化合物作為防止齲齒的試劑的應(yīng)用[TiFxLy]z-(I)式中L代表下述式(II)化合物 式中m是0，1，以及n是0、1或2，x代表2、4或5，y代表1或2，而z代表0、1或2；它們呈對(duì)映體、非對(duì)映體以及它們的混合物形式，其中包括外消旋混合物，游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及符合式[TiF
文檔編號(hào)A61P1/02GK1361785SQ00810483
公開日2002年7月31日 申請(qǐng)日期2000年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月16日
發(fā)明者C·菲尼多里 申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司