專利名稱：含有硝基咪唑的皮膚病外用藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有硝基咪唑衍生物作為有效成分地用于預(yù)防、治療或改善皮膚病的外用藥，該硝基咪唑衍生物在制造上述用于預(yù)防、治療或改善皮膚病的外用藥中的應(yīng)用，以及用含有硝基咪唑衍生物作為有效成分的用于預(yù)防、治療或改善皮膚病的外用藥對皮膚病進行的預(yù)防和治療。[背景技術(shù)](異位性皮炎)
異位性皮炎被稱為IgE相關(guān)的I型過敏性反應(yīng)，到目前為止已經(jīng)開發(fā)出各種以具有抑制與IgE相關(guān)的PCA反應(yīng)作用的化合物作為有效成分的用于治療異位性皮膚病的外用藥。但是，在實際使用時它們并不是很有效，目前的狀況仍然是作為腎上腺皮質(zhì)激素的類固醇藥占據(jù)治療異位性皮膚病的外用藥的主流。
現(xiàn)在，雖然用于異位性皮炎和與其相關(guān)的皮膚病、其它皮膚病的類固醇藥具有優(yōu)異的治療效果，但是若長期使用，則會產(chǎn)生抑制丘腦下部、垂體、腎上腺皮質(zhì)系功能等的全身的副作用。另外，即使是外用藥，也常有在局部顯示出皮膚感染癥惡化、腎上腺皮質(zhì)激素特有的痤瘡等皮膚癥狀的副作用，并且被指出在投藥期間有瘢痕、肝斑、雀斑等以及中止投藥后出現(xiàn)反彈的問題。
由于存在這些問題，正在開發(fā)免疫抑制藥、抗組胺藥或抗過敏藥等異位性皮炎的治療藥。然而，免疫抑制劑存在細菌性皮膚感染癥加劇等問題，而且抗組胺藥存在發(fā)生藥疹等副作用的問題。
對于那些沒有特定原因的異位性皮炎，有該癥狀的患者或其家人每日為搔癢感、疼痛、失眠等各種癥狀而煩惱，實際情況是除了在醫(yī)院.診所治療外，也求助于民間治療，而各大學(xué)、醫(yī)院等治療機關(guān)迄今還無有效的治療方法，因此迫切希望開發(fā)出用以代替類固醇類抗炎癥外用藥的、無副作用且更為有效的用于治療或預(yù)防異位性皮炎的外用藥。(銀屑病)
銀屑病是皮膚病中最難治的一種，其發(fā)病機理不詳，癥狀反復(fù)發(fā)作，尚未確立根治的方法。
隨銀屑病的部位、癥狀等不同，銀屑病的治療方法有用水楊酸軟膏、尿素軟膏、以保濕為目的軟膏、維生素A軟膏等軟膏類，高溫療法、軟X療法、用以曲尼司特、環(huán)孢素、甲氨蝶呤等作為軟膏類的軟膏等的治療方法，但是幾乎沒有療效，反而是類固醇外用藥更為有效，因而是主要使用的藥物。目前，類固醇外用藥對于銀屑病的治療效果雖然不及對于其它皮膚病的治療效果，但是由于沒有其它可用的方法，所以長期使用類固醇外用藥進行治療。然而，眾所周知，類固醇外用藥的副作用不容忽視。
對于銀屑病的治療，類固醇外用藥存在治療效果、副作用等方面的問題，最近代之以維生素D3外用藥受到關(guān)注。例如，現(xiàn)在市場上出售的活性型維生素D3外用藥有他卡西醇，已知它沒有類固醇外用藥那樣的副作用，治療效果也比類固醇外用藥好。
但是，即使用上述類固醇外用藥、維生素D3外用藥進行治療，治療期間長達數(shù)周到數(shù)月是普通的，甚至有些患者更進行長達數(shù)年到數(shù)十年的長期治療。此外，幾乎所有患者都為復(fù)發(fā)而煩惱，再次進入長期治療。
因此，如果有可有效治療或預(yù)防銀屑病的外用藥，則這樣的問題即能得到解決，所以急待這樣的外用藥出現(xiàn)。(腋臭、體臭和臭汗癥)
腋臭和腳臭同屬于體臭，一般認為是由皮膚毛孔中的頂泌腺分泌的頂泌汗中的成分被各種常在細菌分解的結(jié)果而產(chǎn)生的惡臭所造成的。醫(yī)療上對腋臭癥的治療有例如利用氯化鋁液、福爾馬林酒精液等外用藥，所用這些藥物是藉其制汗作用而在一定程度上抑制臭味，并不能完全使臭味消失，所以再出汗就會再產(chǎn)生臭味。而且，已知使用這些醫(yī)藥品后，常常發(fā)生皮膚斑疹、搔癢、發(fā)紅等副作用。
然而，目前在皮膚科領(lǐng)域里，對于腋臭癥、腳臭等體臭的治療尚無醫(yī)療用藥物。目前的狀況是上述氯化鋁液、福爾馬林酒精液等已知的制汗劑無法取得令人滿意的治療效果。
因此在手術(shù)療法中有切除腋窩皮膚，去除頂泌腺的方法，但是非常麻煩，而且手術(shù)后會殘存大范圍的手術(shù)痕跡、皮膚、肌肉的萎縮、疤痕疙瘩狀等。此外，經(jīng)濟方面負擔(dān)也大，且復(fù)發(fā)情況也較多。而且，由于手術(shù)失誤造成神經(jīng)障礙等后遺癥也時有發(fā)生。因此這樣的手術(shù)療法引起的麻煩、手術(shù)痕跡、副作用、后遺癥等精神上的痛苦非患者本人無法體會。
所以，希望能有經(jīng)濟的、不給患者造成痛苦的治療或預(yù)防腋臭、體臭和臭汗癥的外用藥。(色素沉著、褐黃斑、瘢痕)
盡管作為藥疹、燒傷、皰疹、疤痕疙瘩、天花等的后遺癥的瘢痕、由于紫外線照射或化妝品引起的色素沉著、褐黃斑等給日常生活帶來了重大影響，但是至今仍無有效的外用藥，也急待開發(fā)。(接觸性皮炎等)
對于接觸性皮炎、植物性皮炎或昆蟲叮咬癥(蟲刺癥)等的治療或預(yù)防、皮膚搔癢癥或藥疹的治療或預(yù)防、凍瘡的治療或預(yù)防、紅皮癥的治療或預(yù)防、癬的治療或預(yù)防、化膿性皮膚病的治療或預(yù)防、褥瘡的治療或預(yù)防、外傷的治療或預(yù)防以及掌蹠膿皰癥、扁平苔癬、光澤苔癬、毛孔性紅色糠疹、玫瑰糠疹、紅斑癥(多形滲出性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、ダリェ離心性環(huán)形紅斑)、慢性盤狀紅斑癥、藥疹·中毒性皮疹、斑禿、燙傷(包括瘢痕、疤痕疙瘩)、天皰瘡群、ジュ-リング皰疹狀皮炎(包括類天皰瘡)、皮脂溢性皮炎、皮膚口炎、念珠菌病(指間糜爛病、間擦性疹·皮膚念珠菌病、嬰兒寄生菌性紅斑、甲周炎、外陰念珠菌病)或花斑癬，也希望開發(fā)出無副作用、能有效治療或預(yù)防的外用藥。
另外，本發(fā)明的硝基咪唑衍生物中，已知關(guān)于甲硝唑或替硝唑的下列情況。
化合物甲硝唑(2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙醇)是1957年由口一ヌ·プ一ラン·ロ一ラ一公司(法國)Jacob合成的硝基咪唑衍生物，Cosar和Julou發(fā)現(xiàn)甲硝唑具有很強的抗毛滴蟲作用。1959年，Durel初次報道了將本劑用于人毛滴蟲癥，可使毛滴蟲原蟲消失。此外，已知對阿米巴性痢疾也具有較強的抗菌作用。而且，據(jù)報道對于其它厭氧菌，經(jīng)口投藥和局部投藥也有殺菌作用，推測其作用機理是因為甲硝唑的硝基被微生物還原，由此引起微生物DNA的雙鏈斷裂等功能障礙，從而控制其分裂增殖所致。
替硝唑比用于經(jīng)口投藥的化學(xué)療法藥物甲硝唑具有更強的作用，而且毒性低，它于1966年由美國ファィザ-公司所合成，主要具有抗毛滴蟲作用。因此，到現(xiàn)在為止，不僅對于陰道毛滴蟲引起的感染，而且對于在外陰部、子宮頸內(nèi)、泌尿系統(tǒng)、直腸等感染的陰道毛滴蟲也具有優(yōu)良的治療效果，并且作為對厭氧菌具有抗菌力的化合物，一直以來得到臨床應(yīng)用。推測其作用機理是因為替硝唑的硝基被微生物還原，該還原體引起微生物DNA的雙鏈斷裂等功能障礙，從而控制微生物的分裂增殖。
此外，已知甲硝唑的給藥對于免疫具有下述影響。即，從Int.Arch.Allergy appl.Immun.，54，422(1977)中，可知將甲硝唑經(jīng)口投予后的小鼠，阻礙了通過靜脈注射曼森血吸蟲卵而引起的肉芽腫的形成，但是對于非特異性肉芽腫的形成則沒有阻礙作用。從Int.J.RadiationOncology Biol.Phys，9，701(1983)中，可知甲硝唑的腹腔內(nèi)投藥對于由二硝基氟苯致敏的小鼠，可以抑制二硝基氟苯所引起的耳腫。另外在Indian J.Exp.Biol.，25，177(1987)中，報道了甲硝唑的腹腔內(nèi)投藥，可顯著抑制兔子體內(nèi)對于TBA疫苗的抗TBA抗體效價的上升。在Indian J.Exp.Biol.，29，867(1991)中，也報道了甲硝唑的腹腔內(nèi)投藥能抑制羊紅血球的靜脈注射所引起的延遲型免疫反應(yīng)以及具有白血球游走抑制作用。此外關(guān)于甲硝唑?qū)τ谘装Y的影響，已知甲硝唑的外用藥對于酒渣鼻等炎性皮膚病有效(國際公開公報WO88/06888、國際公開公報WO89/06537、國際公開公報WO94/08350、國際公開公報WO96/01117、國際公開公報WO98/27960)。在Mykosen，27，475(1984)中，記載了甲硝唑?qū)τ赑.ovale等能在不具有抗菌作用的濃度下顯示出治療效果，這被認為是由于抗炎活性所造成的。又據(jù)Br.J.Dermatol.，114，231(1986)記載，甲硝唑具有對活性氧的生產(chǎn)抑制活性，甲硝唑?qū)τ诰圃怯行У牟糠衷蚴蔷哂锌寡谆钚?。在International Surgery，60，，75(1975)中，也報道了甲硝唑的經(jīng)口投藥對于腳皮膚潰瘍有效。
另一方面，關(guān)于替硝唑，免疫方面的報道有在Indian J.Exp.Biol.，29，867(1991)中記載，替硝唑的腹腔內(nèi)投藥，對于羊紅血球的靜脈注射所引起的延遲型免疫反應(yīng)有抑制趨勢，也顯示出有白血球游走抑制作用。另外炎癥方面，已知替硝唑的外用藥具有皮膚炎癥治療用途(國際公開公報WO93/20817、國際公開公報WO98/27960)。
另外，關(guān)于甲硝唑的銀屑病治療用途，在美國專利公報US4,491,588中，公開了甲硝唑的經(jīng)口藥劑對于銀屑病的治療有效，另外，國際公開公報WO96/01117中也將銀屑病作為甲硝唑的外用藥可以治療的炎性疾病之一。
然而，上述文獻中，有關(guān)免疫的文獻里除了Int.J.RadiationOncology Biol.Phys，9，701(1983)之外，所觀察的皆為皮膚表面以外的免疫反應(yīng)，并且所觀察到的免疫抑制效果也明顯低于臨床所用免疫抑制劑的效果，因此，無法期待甲硝唑或替硝唑的外用藥作為異位性皮炎的治療藥物是有效的。另外，唯一觀察皮膚表面的免疫反應(yīng)的文獻Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys，9，701(1983)中，在所用接觸性皮炎模型中的有效性和異位性皮炎治療中的有效性并無相關(guān)。再者，還不知道一般性的炎性疾病治療藥可用于治療異位性皮炎的實例。而且，將硝基咪唑衍生物用在異位性皮炎的治療用途上也是迄今未知的。
另外，美國專利公報US4,491,588中所公開的是甲硝唑通過經(jīng)口投藥治療銀屑病，關(guān)于同樣對治療銀屑病有效而被公開的酮康唑，其經(jīng)口制劑(美國專利公報US4,491,588)和外用藥(美國專利公報US4,569,935)都經(jīng)專利登記，但甲硝唑只有經(jīng)口制劑被登記專利。本申請發(fā)現(xiàn)了甲硝唑的外用藥在治療效果和毒性方面都優(yōu)于經(jīng)口制劑。另外，國際公開公報WO96/01117中公開的銀屑病的治療用途，是作為一般性炎性疾病中的一種，其公開內(nèi)容也僅表示甲硝唑外用藥能抑制由花生四烯酸的局部刺激所造成的水腫的形成。正如申請人所述“環(huán)加氧酶或脂氧化酶反應(yīng)抑制劑(吲哚美辛、萘普生、保泰松及其他)、可抑制導(dǎo)管血漿逆流的藥物(血管收縮劑及其他)等以往的非類固醇抗炎藥在本模式中為優(yōu)異的反應(yīng)抑制劑”，以往的非類固醇抗炎藥(NSAID)也是顯示優(yōu)異作用的實驗系列，只通過確認其作用就可演繹成可用于“濕疹、銀屑病、酒渣鼻、尋常性痤瘡、潰瘍、皮脂溢性皮炎”等的治療，但是由于銀屑病的發(fā)病原因不明，幾乎所有的NSAID對于銀屑病都沒有治療效果，并且也未實際確認對于銀屑病的治療效果，所以不應(yīng)將該專利視為是本申請的引例。[發(fā)明的公開]
本發(fā)明者們就治療或預(yù)防異位性皮炎的藥物進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有硝基咪唑衍生物作為有效成分的外用藥，作為治療或預(yù)防異位性皮炎的藥物極為有效，且安全性高、未發(fā)現(xiàn)有副作用，完成了本發(fā)明。而且，發(fā)現(xiàn)該藥物對于以往較為困難的臉部異位性皮炎以及幼兒的異位性皮炎特別有效。
本發(fā)明者們進一步發(fā)現(xiàn)含有硝基咪唑衍生物的外用藥對于皮膚的褐黃斑、色素沉著或瘢痕的改善有效，對于銀屑病的治療或預(yù)防有效，對于腋臭、體臭或臭汗癥的治療或預(yù)防也有效，而且對于接觸性皮炎、植物性皮炎或昆蟲叮咬癥的治療或預(yù)防、皮膚搔癢癥或藥疹的治療或預(yù)防、凍瘡的治療或預(yù)防、紅皮癥的治療或預(yù)防、癬的治療或預(yù)防、化膿性皮膚病的治療或預(yù)防、褥瘡的治療或預(yù)防、外傷的治療或預(yù)防以及掌蹠膿皰癥、扁平苔癬、光澤苔癬、毛孔性紅色糠疹、玫瑰糠疹、紅斑癥(多形滲出性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、ダリェ離心性環(huán)形紅斑)、慢性盤狀紅斑癥、藥疹·中毒性皮疹、斑禿、燙傷(包括瘢痕、疤痕疙瘩)、天皰瘡群、ジュ一リング皰疹狀皮炎(包括類天皰瘡)、皮脂溢性皮炎、皮膚口炎、念珠菌病(指間糜爛癥、間擦性疹·皮膚念珠菌病、嬰兒寄生菌性紅斑、甲周炎、外陰念珠菌病)或花斑癬的治療或預(yù)防也有效。
另外，本發(fā)明者們也發(fā)現(xiàn)在含硝基咪唑衍生物的外用藥中含有克羅米通時，能快速表現(xiàn)出止癢效果。
本申請的其他課題是使用硝基咪唑衍生物制造用于異位性皮炎的治療或預(yù)防；皮膚的褐黃斑、色素沉著或瘢痕的改善；銀屑病的治療或預(yù)防以及腋臭、體臭或臭汗癥的治療或預(yù)防的皮膚病用外用藥，以及使用含有硝基咪唑衍生物的皮膚病用外用藥對這些疾病的治療、預(yù)防和改善。
另外，本發(fā)明者們也發(fā)現(xiàn)使用硝基咪唑衍生物中的至少一種化合物和抗真菌劑、抗菌劑、磺胺劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、代謝拮抗劑、抗組胺藥、組織修復(fù)促進劑、維生素類、抗過敏藥、局部麻醉劑、毛發(fā)用劑或類固醇劑中的至少一種藥劑，或間隔一段時間分別投予的外用藥，可以降低這些硝基咪唑以外的藥劑的濃度，可以消除其副作用，同時具有速效性的事實，另外，更發(fā)現(xiàn)即使硝基咪唑衍生物以外的藥劑的濃度低于其本身的有效濃度，也能發(fā)揮同樣的效果。
本發(fā)明的皮膚病的治療、預(yù)防或改善用外用藥，含有作為硝基咪唑衍生物的下述通式(I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其它衍生物作為有效成分
(式中，R1、R3和R4互相獨立，可以相同或不同，表示氫原子、硝基、低級烷基、被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基、低級鏈烯基、或者被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級鏈烯基；R2表示氫原子、低級烷基、被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基、低級鏈烯基、或者被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級鏈烯基。條件是R1、R3和R4中任一個為硝基。)<取代基組α>
低級烷氧基、被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷氧基、低級烷基羰基氧基、被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級羰基氧基、低級烷基磺?；⒈恢辽?個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基磺?；?、環(huán)烷基、被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的環(huán)烷基、雜芳基、被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的雜芳基、芳基以及被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的芳基。<取代基組β>
羥基、巰基、鹵原子、氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、低級鏈烯基、氰基、羧基、氨基甲?；趸?、羧基酰胺基、硫代羧基酰胺基和嗎啉基。
上述外用藥中優(yōu)選
(1)R4為硝基的外用藥；
(2)(1)中R1和R2為相同或不同的低級烷基、被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基、低級鏈烯基或被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級鏈烯基，R3為氫原子的外用藥；
(3)(2)中<取代基組α>為低級烷氧基，而且<取代基組β>為羥基、氨基、鹵原子、環(huán)烷基、雜芳基和芳基的外用藥；
(4)(3)中<取代基組β>為羥基、氨基、鹵原子或雜芳基的外用藥；
(5)(3)中R1為低級烷基的外用藥；
(6)(3)中R2為羥基取代的低級烷基的外用藥；
(7)(2)中<取代基組α>為低級烷基磺?；虮贿x自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基磺酰基，<取代基組β>為羥基、鹵原子、氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、低級鏈烯基、氰基、羧基、環(huán)烷基和芳基的外用藥；
(8)(7)中R1為低級烷基或者被選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基的外用藥；
(9)(7)中R2為低級烷基磺?；?，或者被由選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基磺酰基所取代的低級烷基的外用藥。
上述(1)-(2)、(3)-(5)或(7)-(8)，其編號越大所表示的化合物越優(yōu)選。在通式(I)中，R1-R4任選自(1)-(9)，優(yōu)選由它們?nèi)我饨M合所得的外用藥，更優(yōu)選(5)-(6)和(8)-(9)，更加優(yōu)選選自下列的外用藥。
<化合物組>
2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙醇(通用名甲硝唑)
1-(2-乙基磺?；一?-2-甲基-5-硝基咪唑(通用名替硝唑)。
以上敘述中，R1-R4的“低級烷基”以及“被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基”的“低級烷基”的例子有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基之類碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)為1-3的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選R1為甲基，更優(yōu)選R2為乙基。
上述式中，R1-R4、取代基組α和取代基組β中的“低級鏈烯基”以及“被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級鏈烯基”的“低級鏈烯基”的例子有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基之類碳原子數(shù)為2-6的直鏈或支鏈鏈烯基，優(yōu)選碳原子數(shù)為3-5的直鏈或支鏈鏈烯基。
上述式(I)中，取代基組β中的“鹵原子”的例子有氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選氟原子或氯原子。
上述式(I)中，取代基組α和取代基組β中的“低級烷氧基”以及“被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷氧基”的“低級烷氧基”是指上述“低級烷基”結(jié)合在氧原子上所得的基團，這樣的基團有例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基之類碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選碳原子數(shù)為1-3的直鏈或支鏈烷氧基，更優(yōu)選甲氧基。
上述式(I)中，取代基組α中的“低級烷基羰基氧基”，以及“被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基羰基氧基”的“低級烷基羰基氧基”是指上述“低級烷基”與羰基氧基結(jié)合所得的基團，這樣的基團有例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基(pentanoyloxy)、新戊酰氧基、戊酰氧基(valeryloxy)、異戊酰氧基、己酰氧基之類碳原子數(shù)為2-7的直鏈或支鏈烷基羰基氧基，優(yōu)選碳原子數(shù)為2-4的直鏈或支鏈烷基羰基氧基，更優(yōu)選甲酰氧基或乙酰氧基。
上述式(I)中，取代基組α中的“低級烷基磺酰基”，以及“被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基磺酰基”的“低級烷基磺?；笔侵干鲜觥暗图壨榛迸c磺?；Y(jié)合所得的基團，這樣的基團有例如甲磺?；⒁一酋；?、正丙磺?；惐酋；⒄』酋；?、異丁磺?；?、仲丁磺酰基、叔丁磺?；?、正戊磺?；愇旎酋；?、2-甲基丁磺?；⑿挛旎酋；?、正己磺?；?、4-甲基戊磺?；?、3-甲基戊磺?；?-甲基戊磺酰基、3，3-二甲基丁磺?；?，2-二甲基丁磺酰基、1，1-二甲基丁磺?；?、1，2-二甲基丁磺?；?，3-二甲基丁磺?；?、2，3-二甲基丁磺?；愄荚訑?shù)為1-6的直鏈或支鏈烷基磺?；瑑?yōu)選碳原子數(shù)為1-3的直鏈或支鏈烷基磺?；?，更優(yōu)選乙磺?；?。
上述式(I)中，取代基組β中的“低級烷基氨基”是指上述“低級烷基”在氨基上進行取代而成的基團，這樣的基團有例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、異戊氨基、2-甲基丁氨基、新戊氨基、1-乙基丙氨基、正己氨基、異己氨基、4-甲基戊氨基、3-甲基戊氨基、2-甲基戊氨基、1-甲基戊氨基、3，3-二甲基丁氨基、2，2-二甲基丁氨基、1，1-二甲基丁氨基、1，2-二甲基丁氨基、1，3-二甲基丁氨基、2，3-二甲基丁氨基、2-乙基丁氨基之類碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷基氨基，優(yōu)選碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷基氨基，更優(yōu)選甲氨基或乙氨基。
上述式(I)中，取代基組α中的“環(huán)烷基”，以及“被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的環(huán)烷基”的“環(huán)烷基”的例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基、金剛基之類可縮環(huán)的3-10元飽和環(huán)狀烴基，優(yōu)選5-7元飽和環(huán)狀烴基。
上述式(I)中，取代基組α中的“雜芳基”，以及“被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的雜芳基”的“雜芳基”的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮雜基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基之類5-7元芳族雜環(huán)基，優(yōu)選吡啶基。
上述式(I)中，取代基組α中的“芳基”，以及“被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的芳基”的“芳基”的例子有苯基、茚基、萘基、菲基、蒽基之類碳原子數(shù)為5-14的芳族烴基，優(yōu)選碳原子數(shù)為6-10的芳族烴基，更優(yōu)選苯基。
由于可以使本發(fā)明的化合物(I)形成鹽，因此“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指該鹽，這樣的鹽的優(yōu)選例子有鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽；叔辛基胺鹽、二芐基胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲基-苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類有機鹽等的胺鹽；氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽；硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的低級鏈烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。但是只限于化合物(I)帶有酸性基時才能形成金屬鹽或胺鹽。
本發(fā)明的化合物(I)放置于大氣中會吸收水分，會出現(xiàn)帶有吸附水或形成水合物的情況，這類鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
另外，本發(fā)明的化合物(I)也會吸收某種溶劑而形成溶劑合物，這類鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
由于可以使本發(fā)明的化合物(I)形成酯，“其酯”是指該酯，這類酯是指“羥基的酯”和“羧基的酯”，指各個酯殘基為“一般性保護基”或“在生物體內(nèi)可通過水解之類的生物學(xué)方法開裂的保護基”的酯。
“一般性保護基”是指能通過加氫分解、水解、電解、光解等化學(xué)方法開裂的保護基，“羥基的酯”中所述“一般性保護基”的例子有甲?；⒁阴；⒈；?、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊?；愇祯；⑿刘；?、壬?；?、癸?；?、3-甲基壬?；?-甲基壬?；?、3-乙基辛?；?，7-二甲基辛酰基、十一烷?；?、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷?；?-甲基十五烷?；?4-甲基十五烷?；?、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷?；?5-甲基十六烷?；⑹送轷；?-甲基十七烷?；?、十九烷酰基、二十烷?；约岸煌轷；惖耐榛驶?，琥珀酰基、戊二?；?、己二酰基之類的羧基化烷基羰基，氯乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙?；惖柠u代低級烷基羰基，環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)庚基羰基、環(huán)辛基羰基之類的飽和環(huán)狀烴-羰基，甲氧基乙酰基之類的低級烷氧基低級烷基羰基，(E)-2-甲基-2-丁烯?；惖牟伙柡屯榛驶取爸咀艴；?；苯甲?；?、α-萘酰基、β-萘酰基、吡啶酰基、噻吩?；?、呋喃酰基之類的芳基羰基，2-溴苯甲?；?-氯苯甲?；惖柠u代芳基羰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基之類的低級烷基化芳基羰基，4-茴香?；惖牡图壨檠趸蓟驶?，2-羧基苯甲?；?、3-羧基苯甲?；?、4-羧基苯甲?；惖聂然蓟驶?，4-硝基苯甲?；?、2-硝基苯甲?；惖南趸蓟驶?-(甲氧基羰基)苯甲?；惖牡图壨檠豸驶蓟驶?，4-苯基苯甲?；惖姆蓟蓟驶鹊摹胺甲艴；?；苯基乙?；?、α-萘基丙?；?、β-萘基丁?；⒍交惗□；?、三苯基乙?；ⅵ?萘基二苯基異丁?；?-蒽基戊?；惐?-3個芳基所取代的低級烷基羰基，4-甲基苯基乙?；?，4，6-三甲基苯基甲?；?、3，4，5-三甲基苯基丁酰基、4-甲氧基苯基異丁?；?-甲氧基苯基二苯基新戊?；?、2-硝基苯基乙?；?-硝基苯基丙?；?-氯苯基丁?；?-溴苯基乙?；?-氰基苯基戊?；惐?-3個經(jīng)低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵原子、氰基取代芳環(huán)所形成的芳基所取代的低級烷基羰基等“芳烷基羰基”；四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基、4-甲氧基四氫噻喃-4-基之類的“四氫吡喃基或四氫噻喃基”；四氫呋喃-2-基、四氫噻吩-2-基之類的“四氫呋喃基或四氫噻吩基”；三甲代甲硅烷基、三乙代甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基之類的三低級烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基之類被1-2個芳基取代的三低級烷基甲硅烷基等的“甲硅烷基”；甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之類的低級烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基之類的低級烷氧基化低級烷氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類的鹵代低級烷氧基甲基等的“烷氧基甲基”；1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基之類的低級烷氧基化乙基，2，2，2-三氯乙基之類的鹵代乙基等的“取代乙基”；苯甲基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之類被1-3個芳基取代的低級烷基，4-甲基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、3，4，5-三甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-氰基苯甲基之類被1-3個經(jīng)低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵原子、氰基取代芳環(huán)形成的芳基所取代的低級烷基等的“芳烷基”；甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、異丁氧羰基之類的低級烷氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基之類被鹵原子或三低級烷基甲硅烷基取代的低級烷氧羰基等的“鏈烷氧羰基”；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基之類的“鏈烯氧基羰基”；芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基之類可被1-2個低級烷氧基或硝基取代芳環(huán)的“芳烷基氧基羰基”。
另一方面，“羧基的酯”中所述“一般性保護基”的優(yōu)選例子有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基之類的“低級烷基”；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基之類的“鏈烯基”；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基之類的“炔基”；三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、一氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙基之類的“鹵代低級烷基”；2-羥乙基、2，3-二羥丙基、3-羥丙基、3，4-二羥丁基、4-羥丁基之類的“羥基低級烷基”；乙酰基甲基之類的“脂肪族?；?“低級烷基”；苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、6-苯基己基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之類被1-3個芳基取代的“低級烷基”，4-甲基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、3，4，5-三甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-氰基苯甲基、4-氰基苯甲基二苯基甲基、雙(2-硝基苯基)甲基、胡椒基、4-甲氧基羰基苯甲基之類被1-3個經(jīng)低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵原子、氰基、烷氧羰基取代芳環(huán)而得到的芳基所取代的低級烷基等的“芳烷基”；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、異丙基二苯基甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基之類的“甲硅烷基”。
“在生物體內(nèi)可通過水解之類的生物學(xué)方法開裂的保護基”是指在人體內(nèi)通過水解等生物學(xué)方法開裂，生成游離酸或其鹽的保護基，是否為上述衍生物，可以通過對大鼠、小鼠等實驗動物進行靜脈注射投藥，之后檢測動物的體液，根據(jù)可否檢測出原來的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來確定。
“羥基的酯”中所述“在生物體內(nèi)可通過水解之類的生物學(xué)方法開裂的保護基”的例子有甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-異戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-異戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基之類的1-(“脂肪族酰基”氧基)“低級烷基”；甲?；虼谆?、乙?；虼谆?、二甲基氨基乙?；虼谆?、丙?；虼谆⒍□；虼谆⑿挛祯；虼谆⑽祯；虼谆?、異戊?；虼谆?、己?；虼谆?-甲?；虼一?-乙?；虼一?、1-丙?；虼一?-丁?；虼一?-新戊?；虼一?、1-戊?；虼一?、1-異戊酰基硫代乙基、1-己?；虼一?、1-甲酰基硫代丙基、1-乙?；虼?、1-丙酰基硫代丙基、1-丁酰基硫代丙基、1-新戊?；虼?、1-戊?；虼?、1-異戊酰基硫代丙基、1-己?；虼?、1-乙酰基硫代丁基、1-丙?；虼』?、1-丁?；虼』?、1-新戊?；虼』?-乙?；虼旎?、1-丙?；虼旎?、1-丁?；虼旎?、1-新戊?；虼旎?、1-新戊酰基硫代己基之類的1-(“脂肪族?；绷虼?“低級烷基”；環(huán)戊基羰基氧基甲基、環(huán)己基羰基氧基甲基、1-環(huán)戊基羰基氧基乙基、1-環(huán)己基羰基氧基乙基、1-環(huán)戊基羰基氧基丙基、1-環(huán)己基羰基氧基丙基、1-環(huán)戊基羰基氧基丁基、1-環(huán)己基羰基氧基丁基之類的1-(“環(huán)烷基”羰基氧基)“低級烷基”，苯甲酰氧基甲基之類的1-(“芳族?；毖趸?“低級烷基”等的1-(酰基氧基)“低級烷基”；甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、異丁氧基羰基氧基甲基、戊氧基羰基氧基甲基、己氧基羰基氧基甲基、環(huán)己基氧基羰基氧基甲基、環(huán)己基氧基羰基氧基(環(huán)己基)甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、1-(異丁氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、1-(戊氧基羰基氧基)乙基、1-(己氧基羰基氧基)乙基、1-(環(huán)戊基氧基羰基氧基)乙基、1-(環(huán)戊基氧基羰基氧基)丙基、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)丙基、1-(環(huán)戊基氧基羰基氧基)丁基、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)丁基、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、2-(甲氧基羰基氧基)乙基、2-(乙氧基羰基氧基)乙基、2-(丙氧基羰基氧基)乙基、2-(異丙氧基羰基氧基)乙基、2-(丁氧基羰基氧基)乙基、2-(異丁氧基羰基氧基)乙基、2-(戊氧基羰基氧基)乙基、2-(己氧基羰基氧基)乙基、1-(甲氧基羰基氧基)丙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(丙氧基羰基氧基)丙基、1-(異丙氧基羰基氧基)丙基、1-(丁氧基羰基氧基)丙基、1-(異丁氧基羰基氧基)丙基、1-(戊氧基羰基氧基)丙基、1-(己氧基羰基氧基)丙基、1-(甲氧基羰基氧基)丁基、1-(乙氧基羰基氧基)丁基、1-(丙氧基羰基氧基)丁基、1-(異丙氧基羰基氧基)丁基、1-(丁氧基羰基氧基)丁基、1-(異丁氧基羰基氧基)丁基、1-(甲氧基羰基氧基)戊基、1-(乙氧基羰基氧基)戊基、1-(甲氧基羰基氧基)己基、1-(乙氧基羰基氧基)己基之類的(烷氧羰基氧基)烷基；2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2-苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基之類的“2-苯并[c]呋喃酮基”；(5-苯基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、(2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基之類的氧代二氧戊環(huán)基甲基等的“羰基氧基烷基”；前述“脂肪族?；保磺笆觥胺甲艴；?；“琥珀酸的半酯鹽殘基”；“磷酸酯鹽殘基”；“氨基酸等的酯形成殘基”；氨基甲?；?；被1-2個低級烷基取代的氨基甲?；?；2-羧基乙基二硫代乙基、3-羧基丙基二硫代乙基、4-羧基丁基二硫代乙基、5-羧基戊基二硫代乙基、6-羧基己基二硫代乙基之類的羧基“低級烷基”二硫代乙基；甲基二硫代乙基、乙基二硫代乙基、丙基二硫代乙基、丁基二硫代乙基、戊基二硫代乙基、己基二硫代乙基之類的“低級烷基”二硫代乙基等。
另一方面，“羧基的酯”中所述“在生物體內(nèi)可通過水解之類的生物學(xué)方法開裂的保護基”的例子具體有甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之類的低級烷氧基低級烷基、2-甲氧基乙氧基甲基之類的低級烷氧基化低級烷氧基低級烷基、苯氧基甲基之類的“芳基”氧基“低級烷基”、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類的鹵代低級烷氧基低級烷基等的“烷氧基低級烷基”；甲氧基羰基甲基之類的“低級烷氧基”羰基“低級烷基”；氰基甲基、2-氰基乙基之類的氰基“低級烷基”；甲基硫代甲基、乙基硫代甲基之類的“低級烷基”硫代甲基；苯基硫代甲基、萘基硫代甲基之類的“芳基”硫代甲基；2-甲磺?；一?-三氟甲磺?；一惖目杀畸u原子取代的“低級烷基”磺?；暗图壨榛?；2-苯磺酰基乙基、2-甲苯磺?；一惖摹胺蓟被酋；暗图壨榛?；甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-異戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、2-戊酰氧基乙基、2-異戊酰氧基乙基、2-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-異戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基之類的“脂肪族?；毖趸暗图壨榛?，環(huán)戊基羰基氧基甲基、環(huán)己基羰基氧基甲基、1-環(huán)戊基羰基氧基乙基、1-環(huán)己基羰基氧基乙基、1-環(huán)戊基羰基氧基丙基、1-環(huán)己基羰基氧基丙基、1-環(huán)戊基羰基氧基丁基、1-環(huán)己基羰基氧基丁基之類的“環(huán)烷基”羰基氧基“低級烷基”，苯甲酰氧基甲基之類的“芳族?；毖趸暗图壨榛钡鹊孽Ｑ趸暗图壨榛?；甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、異丁氧基羰基氧基甲基、戊氧基羰基氧基甲基、己基氧基羰基氧基甲基、環(huán)己基氧基羰基氧基甲基、環(huán)己基氧基羰基氧基(環(huán)己基)甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、1-(異丁氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、1-(戊氧基羰基氧基)乙基、1-(己氧基羰基氧基)乙基、1-(環(huán)戊基氧基羰基氧基)乙基、1-(環(huán)戊基氧基羰基氧基)丙基、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)丙基、1-(環(huán)戊基氧基羰基氧基)丁基、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)丁基、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、2-(甲氧基羰基氧基)乙基、2-(乙氧基羰基氧基)乙基、2-(丙氧基羰基氧基)乙基、2-(異丙氧基羰基氧基)乙基、2-(丁氧基羰基氧基)乙基、2-(異丁氧基羰基氧基)乙基、2-(戊氧基羰基氧基)乙基、2-(己氧基羰基氧基)乙基、1-(甲氧基羰基氧基)丙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(丙氧基羰基氧基)丙基、1-(異丙氧基羰基氧基)丙基、1-(丁氧基羰基氧基)丙基、1-(異丁氧基羰基氧基)丙基、1-(戊氧基羰基氧基)丙基、1-(己氧基羰基氧基)丙基、1-(甲氧基羰基氧基)丁基、1-(乙氧基羰基氧基)丁基、1-(丙氧基羰基氧基)丁基、1-(異丙氧基羰基氧基)丁基、1-(丁氧基羰基氧基)丁基、1-(異丁氧基羰基氧基)丁基、1-(甲氧基羰基氧基)戊基、1-(乙氧基羰基氧基)戊基、1-(甲氧基羰基氧基)己基、1-(乙氧基羰基氧基)己基之類的(烷氧羰基氧基)烷基；(5-苯基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧-1，3-二-氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、(2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧-1，3-二-氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基之類的氧基二氧戊環(huán)基甲基等的“羰基氧基烷基”；2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2-苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基之類的“2-苯并[c]呋喃酮基”；苯基、茚基之類的“芳基”；上述低級烷基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、異己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基之類碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷硫基，優(yōu)選碳原子數(shù)為1-4的“烷硫基”；羧基甲基之類的“羧基烷基”以及苯基丙氨酸之類的“氨基酸的酰胺形成殘基”等。
“其它衍生物”是指本發(fā)明化合物(I)具有“羥基”時的酯衍生物或氨基甲酰氧基衍生物，具有“氨基”時的酰胺衍生物以及在生物體內(nèi)被分解，分別成為原來的“羥基”或“氨基”的基團，是否為上述衍生物，可以通過對大鼠、小鼠等實驗動物進行靜脈注射投藥，之后檢測動物的體液，根據(jù)可否檢測出原來的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來確定。
本發(fā)明的化合物(I)有時在其分子內(nèi)含有不對稱的碳原子，這時分別有R配位、S配位的立體異構(gòu)體存在，這些異構(gòu)體或其任意比例的混合物也包括在本發(fā)明中。
而且，本發(fā)明的外用藥為將至少一種上述硝基咪唑衍生物中的化合物和抗真菌劑、抗菌劑、磺胺劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、代謝拮抗劑、抗組胺藥、組織修復(fù)促進劑、維生素類、抗過敏藥、局部麻醉劑、毛發(fā)用劑或類固醇劑中的至少一種藥劑同時，或間隔一段時間分別投予的外用藥。
只要是能大致同時投予的投藥形態(tài)，則對上述“同時”投予沒有特別限制，但優(yōu)選以單一組合物的形式進行投藥。
只要是能在不同時間分別投予的投藥形態(tài)，則對上述“間隔一段時間分別”投予沒有特別限制，例如第一日投予硝基咪唑衍生物，第二日投予含有抗真菌劑、抗菌劑、磺胺劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、代謝拮抗劑、抗組胺藥、組織修復(fù)促進劑、維生素類、抗過敏藥、局部麻醉劑、毛發(fā)用劑或類固醇劑中的至少一種藥劑的藥物，或者先投予硝基咪唑衍生物，接下來在規(guī)定的時間投予含有抗真菌劑、抗菌劑、磺胺劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、代謝拮抗劑、抗組胺藥、組織修復(fù)促進劑、維生素類、抗過敏藥、局部麻醉劑、毛發(fā)用劑或類固醇劑中的至少一種藥劑的藥劑投予方式。
上述的抗真菌劑、抗菌劑、磺胺劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、代謝拮抗劑、抗組胺藥、組織修復(fù)促進劑、維生素類、抗過敏藥、局部麻醉劑、毛發(fā)用劑或類固醇劑中的至少一種藥劑中，作為異位性皮炎的治療或預(yù)防用外用藥，優(yōu)選抗真菌劑、免疫抑制劑、類固醇劑以及這些藥劑的組合物，更優(yōu)選免疫抑制劑、類固醇劑以及抗真菌劑和類固醇劑的組合物；作為銀屑病的治療或預(yù)防用外用藥，優(yōu)選抗真菌劑、免疫抑制劑、維生素類、抗過敏藥、類固醇劑以及這些藥劑的組合物，更優(yōu)選免疫抑制劑、維生素類和類固醇劑；作為癬的治療或預(yù)防用外用藥，優(yōu)選抗菌劑；作為化膿性皮膚病的治療或預(yù)防用外用藥，優(yōu)選抗生素。
上述中，抗真菌劑、抗菌劑、磺胺劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、代謝拮抗劑、抗組胺藥、組織修復(fù)促進劑、維生素類、抗過敏藥、局部麻醉劑、毛發(fā)用劑或類固醇劑中的至少一種藥劑的該藥劑濃度，優(yōu)選為不顯示其本身藥效的濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過已知方法(例如人類或動物體的比較試驗等)容易地確定是否為顯示其本身藥效的濃度。
當(dāng)外用藥中含有抗真菌劑、抗菌劑、磺胺劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、代謝拮抗劑、抗組胺藥、組織修復(fù)促進劑、維生素類、抗過敏藥、局部麻醉劑、毛發(fā)用劑或類固醇劑時，只要其在制劑中的含量是無副作用的濃度，則對其沒有特別限制，但以制劑重量為基準(zhǔn)，優(yōu)選抗真菌劑為0.0005-2％重量，更優(yōu)選0.01-0.5％重量；優(yōu)選抗菌劑為0.001-5％重量，更優(yōu)選0.01-0.5％重量；優(yōu)選磺胺劑為0.001-5％重量，更優(yōu)選0.001-0.5％重量；優(yōu)選免疫抑制劑為0.001-5％重量，更優(yōu)選0.01-0.1％重量；優(yōu)選抗炎劑為0.001-5％重量，更優(yōu)選0.005-0.5％重量；優(yōu)選抗生素為0.0001-5％重量，更優(yōu)選0.001-0.1％重量；優(yōu)選抗病毒劑為0.01-5％重量，更優(yōu)選0.1-1％重量；優(yōu)選代謝拮抗劑為0.01-5％重量，更優(yōu)選0.01-0.5％重量；優(yōu)選抗組胺劑為0.001-10％重量，更優(yōu)選0.01-5％重量；優(yōu)選組織修復(fù)促進劑為0.1-20％重量，更優(yōu)選0.1-5％重量；優(yōu)選維生素類為0.000001-0.005％重量，更優(yōu)選0.00001-0.001％重量；優(yōu)選抗過敏劑為0.001-5％重量，更優(yōu)選0.01-0.5％重量；優(yōu)選局部麻醉劑為0.001-5％重量，更優(yōu)選0.01-1％重量；優(yōu)選毛發(fā)用劑為0.01-10％重量，更優(yōu)選0.1-2％重量；優(yōu)選類固醇劑為0.001-1％重量，更優(yōu)選0.001-0.1％重量。
只要上述抗真菌劑是能用于病原性絲狀菌和深性真菌病治療用途的藥劑，則對其沒有特別限制，例如鹽酸氯康唑、鹽酸奈康唑、克霉唑、酮康唑、硝酸異康唑、硝酸益康唑、硝酸ォキシ康唑、硝酸硫康唑、硝酸咪康唑、噻康唑、聯(lián)苯芐唑、拉諾康唑等的咪唑類化合物或鹽酸阿莫羅芬、鹽酸特比萘芬、鹽酸布替萘芬、環(huán)吡酮胺、托西拉酯、托萘酯等。
只要上述抗菌劑是對于病原性微生物(例如革蘭氏陽性球菌或桿菌、革蘭氏陰性球菌或桿菌等)有效的藥劑，則對其沒有特別限制，例如依諾沙星、甲紫、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸洛美沙星、氧氟沙星、西諾沙星、司氟沙星、托氟沙星對甲苯磺酸鹽、萘啶酸、諾氟沙星、吡哌酸三水合物、吡咯米酸、氟羅沙星、左氧氟沙星等或它們的衍生物等。
只要上述的磺胺劑是通常所用磺胺劑，則對其沒有特別限制，例如醋磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺地索辛、磺胺噻唑、磺胺苯吡唑、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺林、磺胺托嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶鈉、氨芐磺胺等或它們的衍生物等。
只要上述的免疫抑制劑是抑制免疫排斥反應(yīng)的藥劑，則對其沒有特別限制，例如ピメクロリムス、シロリムス、ェベロリムス、環(huán)孢素、他克莫司、鹽酸グリペリムス、咪唑立賓、FTY-720(2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽)等。
只要上述的抗炎劑是通常所用的抗炎劑，則對其沒有特別限制，例如阿克他利、苷菊環(huán)烴、阿西美辛、阿司匹林、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸鈉、安吡西康、布洛芬、皮考布洛芬、吲哚美辛、吲哚美辛法呢基酯(ファルネシル)、烏芬那酯、依托度酸、依匹唑、依莫法宗、鹽酸噻拉米特、鹽酸替諾立定、鹽酸丁丙諾啡、鹽酸噴他佐辛、ェンフェナム、奧沙普秦、甘草亭酸、克羅米通、酮洛芬、扎托洛芬、二氟尼柳、雙氯芬酸鈉、舒洛芬、舒林酸、噻洛芬、替諾昔康、三甲雙酮鈉、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、吡羅昔康、非那西丁、保泰松、非諾洛芬鈣、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、布可隆、丁苯羥酸、普拉洛芬、氟比洛芬、夫洛非寧、甲磺酸二甲替嗪、甲嗪、芐達酸、肝素類似物質(zhì)、馬來酸丙谷美辛、甲氯芬那、甲芬那酸、洛索洛芬鈉、氯苯扎利二鈉、牛痘病毒接種的家兔炎癥皮膚提取物等，或者它們的衍生物等。
上述抗生素是指能阻止微生物生長的物質(zhì)，例如乙酰吉他霉素、乙酰螺旋霉素、兩性霉素B、阿莫西林、氨芐西林、一硫酸卡那霉素、琥乙紅霉素、紅霉素、依托紅霉素、鹽酸阿柔比星、鹽酸土霉素、鹽酸克林霉索、鹽酸頭孢他美、鹽酸?？宋魈骖^孢替安、鹽酸頭孢卡品新戊酰氧甲酰(ピボキシル)、鹽酸頭孢甲肟、鹽酸酞氨西林、鹽酸四環(huán)素、鹽酸地美環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸萬古霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸多柔比星、鹽酸巴氨西林、鹽酸棕櫚酸克林霉素、鹽酸萬古霉素、鹽酸匹美西林、鹽酸博來霉素、鹽酸米諾環(huán)素、鹽酸林可霉素、鹽酸侖氨西林、羧芐西林鈉、吉他霉素、克拉維酸鉀、克拉霉素、灰黃霉素、氯唑西林鈉、氯霉素、多粘菌素E甲磺酸鈉、環(huán)絲氨酸、醋酸麥迪霉素、環(huán)己西林、雙氯西林鈉、西卡寧、交沙霉素、硬脂酸紅霉素、磺芐西林鈉、頭孢克洛、頭孢唑林、頭孢曲秦丙二醇、頭孢羥氨芐、頭孢匹林、頭孢孟多鈉、頭孢氨芐、頭孢噻吩鈉、頭孢噻啶、頭孢克肟、頭孢西丁鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢替坦、頭孢哌酮鈉、頭孢托侖新戊酰氧甲酰、頭孢地尼、頭孢磺啶鈉、頭孢唑肟鈉、頭孢布烯、頭孢特侖新戊酰氧甲酰、頭孢匹胺鈉、頭孢拉宗鈉、頭孢泊肟丙酯、頭孢美唑鈉、頭孢拉定、頭孢沙定、阿西替頭孢羅新、頭孢羅新鈉、替卡西林鈉、四環(huán)素、甲苯磺酸舒他西林、妥布霉素、曲古霉素、制霉菌素、變曲霉素、棕櫚酸氯霉素、哌拉西林鈉、納他霉素、ファロペネム鈉、丙酸交沙霉素、非奈西林鉀、青霉素V鉀、青霉素鉀、芐星青霉素、磷霉素鈣、絲裂霉素C、麥迪霉素、偏磷酸四環(huán)素、拉氧頭孢鈉、利福平、硫酸阿司米星、硫酸阿米卡星、硫酸卡那霉素、硫酸慶大霉素、硫酸西索米星、硫酸地貝卡星、硫酸鏈霉素、硫酸奈替米星、硫酸新霉素、硫酸博來霉素、硫酸卡那霉素B、硫酸培洛霉素、硫酸多粘菌素B、硫酸小諾米星、硫酸核糖霉素、磷酸克林霉素、羅紅霉素、羅他霉素等，或者它們的衍生物等。
上述的抗病毒藥是指對于病毒有特異性的藥劑，例如阿昔洛韋、更昔洛維、サニルブジン、扎西他賓、去羥肌苷、ジドブジン、奈韋拉平、甲磺酸サキナビル、甲磺酸ネルフィナビル、拉米夫定、リトナビル、硫酸ィンジナビル等或者它們的鹽的加成和取代物等。
只要上述的代謝拮抗劑是通常所用的藥劑，則對其沒有特別限制，例如放線菌素D、L-門冬酰胺酶、醋葡醛內(nèi)酯、烏苯美司、尿嘧啶、依托泊苷、依諾他濱、硫酸阿柔比星、鹽酸伊達比星、鹽酸伊立替康、鹽酸表柔比星、鹽酸ドゥノルビシン、鹽酸多柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸法倔唑水合物、鹽酸博來霉素、鹽酸丙卡巴肼、鹽酸米托蒽醌、卡鉑、卡莫氟、檸檬酸他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬、環(huán)磷酰胺、順鉑、裂裥菌素、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯(シタラビンォクホスファ-ト)、凈司他丁スチマラマ-、酒石酸長春瑞濱、索布佐生、塞替派、替加氟、去氧氟尿苷、ドセタキセル水合物、維A酸、新制癌菌素、奈達鉑、紫杉醇、比卡魯胺、羥基脲、磷雌酚、白消安、氟尿嘧啶、氟他胺、丙硫氧嘧啶、噴司他丁、卟吩姆鈉、甲睪酮、美雄烷、G-巰嘌呤苷(メルカプトプリンリポシド)、巰嘌呤、甲氨喋呤、美法侖、溶血鏈球菌提取物、硫酸培洛霉素、硫酸長春新堿、硫酸長春堿、香菇多糖等或者它們的衍生物等。
只要上述的抗組胺藥是對組胺有特異拮抗性的藥劑，則對其沒有特別限制，例如鹽酸賽庚啶、鹽酸苯海拉明、鹽酸曲普利啶、鹽酸羥嗪、鹽酸異丙嗪、鹽酸高氯環(huán)秦、西咪替丁、酒石酸阿利馬嗪、鞣酸苯海拉明、テォクル二苯拉林、雙羥萘酸羥嗪、法莫替丁、馬來酸氯苯那敏、富馬酸氯馬斯汀、美喹他嗪等或者它們的衍生物等。
只要上述的組織修復(fù)促進劑是能促進組織修復(fù)的藥劑，則對其沒有特別限制，例如幼牛血液提取物、EGF或它們的衍生物等。
上述的維生素類指表現(xiàn)出類似維生素作用的藥劑，例如他卡西醇、マキサカルシト-ル、卡泊三醇、フェレカルシト-ル等維生素D3類類似物(綠體)；阿達帕林、タザロテン、ァリトレチノィシ、阿維A酯等維生素A類類似物；維生素A、B組、C、D、E等。
只要上述的抗過敏藥是一般常用的藥劑，則對其無特別限制，例如阿司咪唑、氨來呫諾、異丁司特、依巴斯汀、鹽酸氮斯汀、鹽酸依匹斯汀、鹽酸奧扎格雷、鹽酸西替利嗪、奧沙米特、色甘酸鈉、塞曲司特、他扎司特、特非那定、甲磺司特、曲尼司特、富馬酸依美斯汀、富馬酸酮替芬、普侖司特水合物、吡嘧司特鉀、瑞吡司特等、或者它們的衍生物等。
上述的局部麻醉劑是指適用于使局部的知覺、運動麻痹的藥劑，例如氨基苯甲酸乙酯、鹽酸奧布卡因、鹽酸辛可卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸對丁基氨基苯甲酸二乙氨基乙酯、鹽酸普魯卡因、鹽酸甲哌卡因、鹽酸利多卡因、奧昔卡因、利多卡因等、或者它們的衍生物等。
只要上述的毛發(fā)用劑是一般常用的毛發(fā)用劑，則對其并無特別限制，例如ァスナロン、卡普氯銨、米諾地爾等。
只要上述的類固醇劑是能表現(xiàn)出如同腎上腺皮質(zhì)分泌的類固醇激素的作用的藥劑，則對其沒有特別限制，例如安西奈德、羥甲烯龍、坎利酸鉀、戊酸乙酸潑尼松龍、戊酸二氟可龍、戊酸地塞米松、戊酸倍他米松、琥珀酸氫化可的松、琥珀酸潑尼松龍、乙酸氯地孕酮、乙酸可的松、乙酸二氟拉松、乙酸氫化可的松、乙酸帕拉米松、乙酸氟氫可的松、乙酸潑尼松龍、乙酸美替諾龍、二氟潑尼酯、二丙酸倍他米松、地塞米松、曲安西龍、曲安奈德、哈西奈德、氫化可的松、新戊酸氟米松、法呢酸(ファルネシル酸)潑尼松龍膠、布地奈德、呋喃羧酸莫米松、醋酸氟輕松、氟輕松、氟米龍、氟氫縮松、潑尼松龍、丙酸阿氯米松、丙酸氯倍他索、丙酸地塞米松、丙酸地潑羅酮、丙酸倍氯米松、倍他米松、甲基潑尼松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、丁酸丙酸氫化可的松、丁酸丙酸倍他米松、磷酸氫化可的松鈉、磷酸倍他米松鈉等、或者它們的衍生物等。
上述中的硝基咪唑衍生物優(yōu)選前述的(1)-(9)，更優(yōu)選甲硝唑和替硝唑。
優(yōu)選本發(fā)明的皮膚病外用藥為含有克羅米通的皮膚病外用藥。由于含有克羅米通，可快速顯示止癢效果，具有提高硝基咪唑衍生物的溶解性以及提高外用藥的穩(wěn)定性的效果。
本發(fā)明的治療、預(yù)防或改善皮膚病的外用藥適用的皮膚病種類有
(10)異位性皮炎
(11)臉部的異位性皮炎
(12)幼兒的異位性皮炎
(13)皮膚上的褐黃斑、色素沉著或瘢痕
(14)銀屑病
(15)腋臭、體臭或臭汗癥
(16)接觸性皮炎、植物性皮炎或昆蟲叮咬癥
(17)皮膚搔癢癥或藥疹
(18)凍瘡
(19)紅皮癥
(20)癬
(21)化膿性皮膚病
(22)褥瘡
(23)外傷
(24)掌蹠膿皰癥、扁平苔癬、光澤苔癬、毛孔性紅色糠疹、玫瑰糠疹、紅斑癥(多形滲出性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、ダリェ離心性環(huán)形紅斑)、慢性盤狀紅斑癥、藥疹·中毒性皮疹、斑禿、燙傷(包括瘢痕、疤痕疙瘩)、天皰瘡群、ジュ一リング皰疹狀皮炎(包括類天皰瘡)、皮脂溢性皮炎、皮膚口炎、念珠菌病(指間糜爛癥、間擦性疹·皮膚念珠菌病、嬰兒寄生菌性紅斑、甲周炎、外陰念珠菌病)或花斑癬等。其中更優(yōu)選(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)。另外，在治療、預(yù)防或改善上述皮膚病時，任意選用硝基咪唑衍生物，優(yōu)選將硝基咪唑衍生物中的至少一種化合物和抗真菌劑、抗菌劑、磺胺劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、代謝拮抗劑、抗組胺藥、組織修復(fù)促進劑、維生素類、抗過敏藥、局部麻醉劑、毛發(fā)用劑或類固醇劑中的至少一種藥劑同時或間隔一段時間分別投予，其中更優(yōu)選
硝基咪唑衍生物為甲硝唑的治療或預(yù)防(10)異位性皮炎的外用藥；
硝基咪唑衍生物為甲硝唑的治療或預(yù)防(11)臉部的異位性皮炎的外用藥；
硝基咪唑衍生物為甲硝唑的治療或預(yù)防(12)幼兒異位性皮炎的外用藥；
硝基咪唑衍生物為甲硝唑的改善(13)皮膚的褐黃斑、色素沉著或瘢痕的外用藥；
硝基咪唑衍生物為甲硝唑的治療或預(yù)防(14)銀屑病的外用藥；
硝基咪唑衍生物為甲硝唑的治療或預(yù)防(15)腋臭、體臭或臭汗癥的外用藥；
硝基咪唑衍生物為甲硝唑，將甲硝唑和抗真菌劑、免疫抑制劑、類固醇劑或它們的組合物同時或間隔一段時間分別投予的治療或預(yù)防(10)異位性皮炎的外用藥；
硝基咪唑衍生物為甲硝唑，將甲硝唑和免疫抑制劑、類固醇劑、或抗真菌劑與類固醇劑的組合物同時或間隔一段時間分別投予的治療或預(yù)防(10)異位性皮炎的外用藥；
硝基咪唑衍生物為甲硝唑，將甲硝唑和抗真菌劑、免疫抑制劑、維生素類、抗過敏藥、類固醇劑或它們的組合物同時或間隔一段時間分別投予的治療或預(yù)防(14)銀屑病的外用藥；
硝基咪唑衍生物為甲硝唑，將甲硝唑和免疫抑制劑、維生素類或類固醇劑同時或間隔一段時間分別投予的治療或預(yù)防(14)銀屑病的外用藥；
硝基咪唑衍生物為替硝唑的治療或預(yù)防(10)異位性皮炎的外用藥；
硝基咪唑衍生物為替硝唑的治療或預(yù)防(11)臉部的異位性皮炎的外用藥；
硝基咪唑衍生物為替硝唑的治療或預(yù)防(12)幼兒異位性皮炎的外用藥；
硝基咪唑衍生物為替硝唑的改善(13)皮膚的褐黃斑、色素沉著或瘢痕的外用藥；
硝基咪唑衍生物為替硝唑的治療或預(yù)防(14)銀屑病的外用藥；
硝基咪唑衍生物為替硝唑的治療或預(yù)防(15)腋臭、體臭或臭汗癥的外用藥；
硝基咪唑衍生物為替咪唑，將替咪唑和抗真菌劑、免疫抑制劑、類固醇劑或它們的組合物同時或間隔一段時間分別投予的治療或預(yù)防(10)異位性皮炎的外用藥；
硝基咪唑衍生物為替硝唑，將替硝唑和免疫抑制劑、類固醇劑、或抗真菌劑和類固醇劑的組合物同時或間隔一段時間分別投予的治療或預(yù)防(10)異位性皮炎的外用藥；
硝基咪唑衍生物為替硝唑，將替硝唑和抗真菌劑、免疫抑制劑、維生素類、抗過敏藥、類固醇劑、或它們的組合物同時或間隔一段時間分別投予的治療或預(yù)防(14)銀屑病的外用藥；
硝基咪唑衍生物為替硝唑，將替硝唑和免疫抑制劑、維生素類或類固醇劑同時或間隔一段時間分別投予的治療或預(yù)防(14)銀屑病的外用藥。
上述改善、治療或預(yù)防的對象除了人類的疾病外，也包括其他哺乳動物(例如狗或貓等)的疾病。
只要本發(fā)明的皮膚病用外用藥的劑型是通常采用的劑型，則對其沒有特別限制，優(yōu)選例如乳膏劑、洗劑、洗發(fā)劑、凝膠劑、護發(fā)劑(リンス劑)、化妝水、乳液、糊劑、剃毛用乳膏、粉底、古龍水、面膜劑(パック劑)、軟膏劑、貼附劑、半固形物、固形物或液劑等。特別是治療頭部的異位性皮炎時，由于乳膏劑或軟膏劑等使用不便，因此適合采用洗發(fā)劑、凝膠劑、護發(fā)劑等的外用劑型。
本發(fā)明的皮膚病用外用藥中，只要硝基咪唑衍生物的濃度是能發(fā)揮藥效的濃度，則對其沒有特別限制，一般以制劑重量為基準(zhǔn)，優(yōu)選0.1-20％重量，更優(yōu)選1.0-10％重量，更加優(yōu)選1.5-10％重量，最優(yōu)選1.5-5％重量。
本發(fā)明的皮膚病用外用藥中，只要制劑整體的酸堿值在一般使用范圍內(nèi)，則對其沒有特別限制，優(yōu)選pH2.0-9.0，更優(yōu)選pH3.0-9.0，更加優(yōu)選pH4.0-9.0。
本發(fā)明中，硝基咪唑衍生物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防異位性皮炎的外用藥、改善皮膚的褐黃斑、色素沉著或瘢痕的外用藥、治療或預(yù)防銀屑病的外用藥，以及治療或預(yù)防腋臭、體臭或臭汗癥的外用藥。
本發(fā)明中，使用含有硝基咪唑衍生物的皮膚病用外用藥進行異位性皮炎的治療或預(yù)防、皮膚的褐黃斑、色素沉著或瘢痕的改善、銀屑病的治療或預(yù)防以及腋臭、體臭或臭汗癥的治療或預(yù)防。
本發(fā)明的硝基咪唑衍生物所包括的具體化合物舉例示于表1中。但本發(fā)明所包含的硝基咪唑衍生物并不限于該例舉范圍。
表1中，Me表示甲基、Et表示乙基、Pr表示丙基、iPr表示異丙基、Bu表示丁基、Pn表示戊基、Hz表示己基、Ac表示乙酰基、Bn表示苯甲基、Bz表示苯甲?；?、Car表示氨基甲?；?、Mor表示嗎啉基。
表1化合物R1 R1 R2編號 1 H NO2 Me 2 H NO2 CH2OH 3 H NO2 CH2OAc 4 H NO2 CH2OBn 5 H NO2 CH2OBz 6 H NO2 CH2SH 7 H NO2 CH2SO2Me 8 H NO2 CH2SO2Et 9 H NO2 CH2SO2CH2CH2OH 10 H NO2 CH2SO2CH2CH2OAc 11 H NO2 CH2SO2CH2CH2OBz 12 H NO2 CH2SO2CH2CH2OBn 13 H NO2 CH2SO2CH2CH2SH 14 H NO2 CH2SO2Pr 15 H NO2 CH2SO2iPr 16 H NO2 CH2SO2Bu 17 H NO2 CH2SO2Pn 18 H NO2 CH2SO2Hx 19 H NO2 CH2OCar 20 H NO2 CH2NHCO2Me 21 H NO2 CH2NHC(S)OMe 22 H NO2 Et 23 H NO2 CH2CH2OH 24 H NO2 CH2CH2OAc 25 H NO2 CH2CH2OBn 26 H NO2 CH2CH2OBz 27 H NO2 CH2CH2SH 28 HNO2 CH2CH2SO2Me 29 HNO2 CH2CH2SO2Et 30 HNO2 CH2CH2SO2CH2CH2OH 31 HNO2 CH2CH2SO2CH2CH2OAc 32 HNO2 CH2CH2SH2CH2CH2OBz 33 HNO2 CH2CH2SO2CH2CH2OBn 34 HNO2 CH2CH2SO2CH2CH2SH 35 HNO2 CH2CH2SO2Pr 36 HNO2 CH2CH2SO2iPr 37 HNO2 CH2CH2SO2Bu 38 HNO2 CH2CH2SO2Pn 39 HNO2 CH2CH2SO2Hx 40 HNO2 CH2CH2OCar 41 HNO2 CH2CH2NHCO2Me 42 HNO2 CH2CH2NHC(S)OMe 43 HNO2 CH2CH2Mor 44 HNO2 Pr 45 HNO2 CH2CH2CH2OH 46 HNO2 CH2CH2CH2OAc 47 HNO2 CH2CH2CH2OBn 48 HNO2 CH2CH2CH2OBz 49 HNO2 CH2CH2CH2SH 50 HNO2 CH2CH(OH)CH3 51 HNO2 CH2CH(OAc)CH3 52 HNO2 CH2CH(OBz)CH3 53 HNO2 CH2CH(SH)CH2 54 HNO2 CH2CH(OH)CH2OMe 55 HNO2 CH2CH(OAc)CH3OMe 56 HNO2 CH2CH(OBz)CH2OMe 57 HNO2 CH2CH(SH)CH2OMe 58 HNO2 CH2CH(OH)CH2Cl 59 HNO2 CH2CH2(OAc)CH2Cl 60 HNO2 CH2CH(OBz)CH2Cl 61 HNO2 CH2CH(SH)CH2Cl 62 HNO2 CH2CH(OH)CH2F 63 HNO2 CH2CH2CH2SO2Me 64 HNO2 CH2CH2CH2SO2Et 65 HNO2 CH2CH(CH3)SO2Et 66 HNO2 CH2CH2CH2SO2CH2CH3OH 67 HNO2 CH2CH2CH2SO2CH2CH2OAc 68 HNO2 CH2CH2CH2SO2CH2CH2OBz 69 HNO2 CH2CH2CH2SO2CH3CH2OBn 70 HNO2 CH2CH2CH2SO2CH2CH2SH 71 HNO2 CH2CH2CH2SO2Pr 72 HNO2 CH2CH2CH2SO2iPr 73 HNO2 CH2CH2CH2SO2Bu 74 HNO2 CH2CH2CH2SO2Pn 75 HNO2 CH2CH2CH2SO2Hx 76 HNO2 CH2CH2CH2NHCO3Me 77 HNO2 CH2CH2CH2NHC(S)OMe 78 HNO2 Bu 79 HNO2 CH2CH2CH2CH2OH 80 HNO2 CH2CH2CH2CH2OAc 81 HNO2 CH2CH2CH2CH2OBn 82 HNO2 CH2CH2CH2CH2OBz 83 HNO2 CH2CH2CH2CH2SH 84 H NO2 CH2CH(OH)CH2CH3 85 H NO2 CH2CH(OAc)CH2CH3 86 H NO2 CH2CH(OBz)CH2CH3 87 H NO2 CH2CH(SH)CH2CH3 88 H NO2 CH2CH(OH)CH2CH2OMe 89 H NO2 CH2CH2CH2CH2SO2Me 90 H NO2 CH2CH2CH2CH2SO2Et 91 H NO2 CH2CH2CH2CH2SO2CH2CH2OH 92 H NO2 CH2CH2CH2CH2SO2CH2CH2OAc 93 H NO2 CH2CH2CH2CH2SO2CH2CH2OBz 94 H NO2 CH2CH2CH2CH2SO2CH2CH2OBn 95 H NO2 CH2CH2CH2CH2SO2CH2CH2SH 96 H NO2 CH2CH2CH2CH2SO2iPr 97 H NO2 Pn 98 H NO2 (CH2)5OH 99 H NO2 (CH2)5OAc 100 H NO2 (CH2)5OBn 101 H NO2 (CH2)5OBz 102 H NO2 (CH2)5SH 103 H NO2 CH2CH(OH)CH2CH2CH3 104 H NO2 CH2CH(OAc)CH2CH2CH3 105 H NO2 CH2CH(OBz)CH2CH2CH3 106 H NO2 CH2CH(SH)CH2CH2CH3 107 H NO2 CH2CH(OH)CH2CH2CH2OMe 108 H NO2 (CH2)5SO2Me 109 H NO2 (CH2)5SO2Et 110 H NO2 (CH2)5SO2CH2CH2OH 111 H NO2 (CH2)5SO2CH2CH2OAc 112 H NO2 (CH2)5SO2CH2CH2OBz 113 H NO2 (CH2)5SO3CH3CH2OBn 114 H NO2 (CH2)5SO2CH2CH2SH 115 H NO2 (CH2)2SO3iPr 116 H NO2 Hx 117 H NO2 (CH2)5OH 118 H NO2 (CH2)5OAc 119 H NO2 (CH2)5OBn 120 H NO2 (CH2)5OBz 121 H NO2 (CH2)5SH 122 H NO2 CH2CH(OH)CH2CH2CH2CH3 123 H NO2 CH2CH(OAc)CH2CH2CH2CH3 124 H NO2 CH2CH(OBz)CH2CH2CH2CH3 125 H NO2 CH2CH(SH)CH2CH2CH2CH3 126 H NO2 CH2CH(OH)CH2CH2CH2CH2OMe 127 H NO2 (CH2)5SO2Me 128 H NO2 (CH2)5SO2Et 129 H NO2 (CH2)5SO2CH2CH2OH 130 H NO2 (CH2)5SO2CH2CH2OAc 131 H NO2 (CH2)5SO2CH3CH3OBz 132 H NO2 (CH2)5SO2CH2CH2OBn 133 H NO2 (CH2)5SO2CH2CH2SH 134 H NO2 (CH2)5SO2iPr 135 Me NO2 Me 136 Me NO2 CH2OH 137 Me NO2 CH2OAc 138 Me NO2 CH2OBn 139 Me NO2 CH3OBz 140 MeNO2 CH2SH 141 MeNO2 CH2SO2Me 142 MeNO2 CH2SO2Et 143 MeNO2 CH2SO2CH2CH2OH 144 MeNO2 CH2SO2CH2CH2OAc 145 MeNO2 CH2SO2CH2CH2OBz 146 MeNO2 CH2SO2CH2CH2OBn 147 MeNO2 CH2SO2CH2CH2SH 148 MeNO2 CH2SO2Pr 149 MeNO2 CH2SO2iPr 150 MeNO2 CH2SO2Bu 151 MeNO2 CH2SO2Pn 152 MeNO2 CH2SO2Hx 153 MeNO2 CH2OCar 154 MeNO2 CH2NHCO2Me 155 MeNO2 CH2NHC(S)OMe 156 MeNO2 Et 157 MeNO2 CH2CH2OH 158 MeNO2 CH2CH2OAc 159 MeNO2 CH2CH2OBn 160 MeNO2 CH2CH2OBz 161 MeNO2 CH2CH2SH 162 MeNO2 CH2CH2SO2Me 163 MeNO2 CH2CH2SO2Et 164 MeNO2 CH2CH2SO2CH2CH2OH 165 MeNO2 CH2CH2SO2CH2CH2OAc 166 MeNO2 CH2CH2SO2CH2CH2OBz 167 MeNO2 CH2CH2SO2CH2CH2OBn 168 Me NO2 CH2CH2SO2CH2CH2SH 169 Me NO2 CH2CH2SO2Pr 170 Me NO2 CH2CH2SO2iPr 171 Me NO2 CH2CH2SO2Bu 172 Me NO2 CH2CH2SO2Pn 173 Me NO2 CH2CH2SO2Hx 174 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298 EtNO2 CH2CH2SO2CH2CH2OAc 299 EtNO2 CH2CH2SO2CH2CH2OBz 300 EtNO2 CH2CH2SO2CH2CH2OBn 301 EtNO2 CH2CH2SO2CH2CH2SH 302 EtNO2 CH2CH2SO2Pr 303 EtNO2 CH2CH2SO2iPr 304 EtNO2 CH2CH2SO2Bu 305 EtNO2 CH2CH2SO2Pn 306 EtNO2 CH2CH2SO2Hx 307 EtNO2 CH2CH2OCar 308 Et NO2CH2CH2NHCO2Me 309 Et NO2CH2CH2NHC(S)OMe 310 Et NO2Pr 311 Et NO2CH2CH2CH2OH 312 Et NO2CH2CH2CH2OAc 313 Et NO2CH2CH2CH2OBn 314 Et NO2CH2CH2CH2OBz 315 Et NO2CH2CH2CH2SH 316 Et NO2CH2CH(OH)CH3 317 Et NO2CH2CH(OAc)CH3 318 Et NO2CH2CH(OBz)CH3 319 Et NO2CH2CH(SH)CH3 320 Et NO2CH2CH(OH)CH2OMe 321 Et NO2CH2CH(OAc)CH2OMe 322 Et NO2CH2CH(OBz)CH2OMe 323 Et NO2CH2CH(SH)CH2OMe 324 Et NO2CH2CH(OH)CH2Cl 325 Et NO2CH2CH(OAc)CH2Cl 326 Et NO2CH2CH(OBz)CH2Cl 327 Et NO2CH2CH(SH)CH2Cl 328 Et NO2CH2CH(OH)CH2F 329 Et NO2CH2CH2CH2SO2Me 330 Et NO2CH2CH2CH2SO2Et 331 Et NO2CH2CH(CH3)SO2Et 332 Et NO2CH2CH3CH2SO2CH2CH2OH 333 Et NO2CH2CH3CH2SO2CH2CH2OAc 334 Et NO2CH2CH2CH2SO2CH2CH2OBz 335 Et NO2CH2CH2CH2SO2CH2CH2OBn 336 Et NO2 CH2CH2CH2SO2CH2CH2SH 337 Et NO2 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NO2 MeCH2CH2CH2OBz 587 NO2 MeCH2CH2CH2SH本發(fā)明的含有硝基咪唑衍生物的治療、預(yù)防或改善皮膚病的外用藥具有優(yōu)異的治療效果，作為安全且有效的皮膚病治療劑是有用的。
權(quán)利要求
1.一種治療、預(yù)防或改善皮膚病的外用藥，所述外用藥含有作為硝基咪唑衍生物的下述通式(I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其它衍生物作為有效成分
(式中R1、R3和R4互相獨立，可以相同或不同，表示氫原子、硝基、低級烷基、被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基、低級鏈烯基、或者被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級鏈烯基；R2表示氫原子、低級烷基、被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基、低級鏈烯基、或者被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級鏈烯基，條件是R1、R3和R4中任一個為硝基)，<取代基組α>
低級烷氧基、被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷氧基、低級烷基羰基氧基、被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基羰基氧基、低級烷基磺?；?、被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基磺?；?、環(huán)烷基、被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的環(huán)烷基、雜芳基、被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的雜芳基、芳基以及被至少1個選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的芳基，<取代基組β>
羥基、巰基、鹵原子、氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、低級鏈烯基、氰基、羧基、氨基甲酰氧基、羧基酰胺基、硫代羧基酰胺基和嗎啉基。
2.權(quán)利要求1的外用藥，其中所述R4為硝基。
3.權(quán)利要求2的外用藥，其中所述R1和R2為相同或不同的低級烷基、被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基、低級鏈烯基、或者被至少1個選自<取代基組α>和<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級鏈烯基，所述R3為氫原子。
4.權(quán)利要求3的外用藥，其中所述<取代基組α>為低級烷氧基，并且<取代基組β>為羥基、氨基、鹵原子、環(huán)烷基、雜芳基或芳基。
5.權(quán)利要求4的外用藥，其中所述<取代基組β>為羥基、氨基、鹵原子或雜芳基。
6.權(quán)利要求5的外用藥，其中所述R1為低級烷基。
7.權(quán)利要求5或6中任一項的外用藥，其中所述R2為羥基取代的低級烷基。
8.權(quán)利要求4的外用藥，該外用藥含有2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙醇(通用名甲硝唑)、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其它衍生物作為有效成分。
9.權(quán)利要求3的外用藥，其中所述<取代基組α>為低級烷基磺?；虮贿x自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基磺?；?，并且<取代基組β>為羥基、鹵原子、氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、低級鏈烯基、氰基、羧基、環(huán)烷基和芳基。
10.權(quán)利要求9的外用藥，其中所述R1為低級烷基或者被選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基。
11.權(quán)利要求9或10中任一項的外用藥，其中所述R2為低級烷基磺?；?，或者被由選自<取代基組β>的相同或不同的取代基所取代的低級烷基磺?；〈牡图壨榛?。
12.權(quán)利要求9的外用藥，該外用藥含有1-(2-乙基磺?；一?-2-甲基-5-硝基咪唑(通用名替硝唑)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
13.一種外用藥，該外用藥是將權(quán)利要求1-12中任一項的硝基咪唑衍生物中的至少一種化合物和抗真菌劑、抗菌劑、磺胺劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、代謝拮抗劑、抗組胺藥、組織修復(fù)促進劑、維生素類、抗過敏藥、局部麻醉劑、毛發(fā)用劑或類固醇劑中的至少一種藥劑同時或間隔一段時間分別投藥。
14.權(quán)利要求13的外用藥，其中所述抗真菌劑、抗菌劑、磺胺劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑、代謝拮抗劑、抗組胺藥、組織修復(fù)促進劑、維生素類、抗過敏藥、局部麻醉劑、毛發(fā)用劑或類固醇劑的濃度為不顯示其自身藥效的濃度。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的外用藥，其特征在于含有克羅米通。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為異位性皮炎。
17.權(quán)利要求16的外用藥，其中所述皮膚病為臉部的異位性皮炎。
18.權(quán)利要求16或17中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為幼兒的異位性皮炎。
19.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為皮膚的褐黃斑、色素沉著或瘢痕。
20.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為銀屑病。
21.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為腋臭、體臭或臭汗癥。
22.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為接觸性皮炎、植物性皮炎或昆蟲叮咬癥。
23.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為皮膚搔癢癥或藥疹。
24.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為凍瘡。
25.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為紅皮癥。
26.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為癬。
27.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為化膿性皮膚病。
28.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為褥瘡。
29.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為外傷。
30.權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥，其中所述皮膚病為掌蹠膿皰癥、扁平苔癬、光澤苔癬、毛孔性紅色糠疹、玫瑰糠疹、紅斑癥(多形滲出性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、ダリェ離心性環(huán)形紅斑)、慢性盤狀紅斑癥、藥疹·中毒性皮疹、斑禿、燙傷(包括瘢痕、疤痕疙瘩)、天皰瘡群、ジュ-リング皰疹狀皮炎(包括類天皰瘡)、皮脂溢性皮炎、皮膚口炎、念珠菌病(指間糜爛癥、間擦性疹·皮膚念珠菌病、嬰兒寄生菌性紅斑、甲周炎、外陰念珠菌病)或花斑癬。
31.權(quán)利要求1-30中任一項的外用藥，其劑型為乳膏劑、洗劑、洗發(fā)劑、凝膠劑、護發(fā)劑、化妝水、乳液、糊劑、剃毛用乳膏、粉底、古龍水、面膜劑、軟膏劑、貼附劑、半固形物、固形物或液劑。
32.權(quán)利要求1-31中任一項的外用藥，其中以制劑重量為基準(zhǔn)，硝基咪唑衍生物的濃度為1.5-10％重量。
33.權(quán)利要求1-12中任一項的硝基咪唑衍生物的應(yīng)用，該應(yīng)用是為了制造用于治療或預(yù)防異位性皮炎的外用藥。
34.權(quán)利要求1-12中任一項的硝基咪唑衍生物的應(yīng)用，該應(yīng)用是為了制造用于改善皮膚褐黃斑、色素沉著或瘢痕的外用藥。
35.權(quán)利要求1-12中任一項的硝基咪唑衍生物的應(yīng)用，該應(yīng)用是為了制造用于治療或預(yù)防銀屑病的外用藥。
36.權(quán)利要求1-12中任一項的硝基咪唑衍生物的應(yīng)用，該應(yīng)用是為了制造用于治療或預(yù)防腋臭、體臭或臭汗癥的外用藥。
37.異位性皮炎的治療或預(yù)防，所述治療或預(yù)防是采用 1-15中任一項的外用藥進行的。
38.皮膚褐黃斑、色素沉著或瘢痕的改善，所述改善是采用權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥進行的。
39.銀屑病的治療或預(yù)防，所述治療或預(yù)防是采用權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥進行的。
40.腋臭、體臭或臭汗癥的治療或預(yù)防，所述治療或預(yù)防是采用權(quán)利要求1-15中任一項的外用藥進行的。
全文摘要
含有下述通式(I)所示硝基咪唑衍生物的皮膚病用外用藥,式中R1、R3和R4可以相同或不同,表示氫原子、硝基、低級烷基、被取代的低級烷基、低級鏈烯基或被取代的低級鏈烯基;R2表示氫原子、低級烷基、被取代的低級烷基、低級鏈烯基、被取代的低級鏈烯基,條件是R1、R3和R4中任一個為硝基。
文檔編號A61P17/00GK1361688SQ00810368
公開日2002年7月31日 申請日期2000年7月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月16日
發(fā)明者西牟田西住, 西牟田和弘 申請人:昭榮株式會社