專利名稱：1,4－苯并硫氮雜∴衍生物作為抗癌藥抗性克服用藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，4-苯并硫氮雜衍生物作為抗癌藥抗性克服用藥物或抗癌藥效果增強(qiáng)用藥物的用途。詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及含有1，4-苯并硫氮雜衍生物的、用于包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的抗癌藥抗性克服用藥物組合物和抗癌藥效果增強(qiáng)用藥物組合物。本發(fā)明也涉及對(duì)于治療癌有用的、特別是對(duì)于治療已對(duì)抗癌藥形成抗性的癌有用的藥物組合物，以及用于治療癌的藥物試劑盒。本發(fā)明還涉及包括將抗癌藥抗性克服藥物或抗癌藥效果增強(qiáng)藥物與抗癌藥進(jìn)行聯(lián)合投藥的治療癌的方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，將抗癌藥投藥給癌癥患者時(shí)，效果隨著不斷投藥而減小。由于生物體內(nèi)出現(xiàn)對(duì)抗癌藥具有抗性的癌細(xì)胞，致使癌的化學(xué)療法變得困難。這樣的藥物抗性分為自然抗性和獲得抗性。用抗癌藥對(duì)癌進(jìn)行治療時(shí)，感受性高的細(xì)胞將消失，感受性低的細(xì)胞則存留下來。即使是同一種癌，也是對(duì)抗癌藥具有高感受性和低感受性的細(xì)胞混合存在。對(duì)抗癌藥具有高感受性的癌細(xì)胞通過與抗癌藥接觸而帶有獲得抗性。從臨床來看，也可以分為對(duì)抗癌藥感受性較高的小細(xì)胞癌、卵巢癌、乳癌等；和對(duì)抗癌藥感受性較低的非小細(xì)胞癌、胃癌、大腸癌等。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到在對(duì)抗癌藥具有抗性的細(xì)胞中①由于細(xì)胞膜發(fā)生變化，對(duì)藥物的攝入降低；②由于P-糖蛋白、多藥劑抗性關(guān)聯(lián)蛋白(MRP)等而加速藥物排出；
③P-450等藥物活性化酶的活性降低；④谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、DT-黃遞酶、UDP-葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶、金屬硫蛋白等解毒酶的活性上升；⑤與許多抗癌藥解毒相關(guān)的還原型谷胱甘肽(GSH)的濃度上升；⑥D(zhuǎn)NA修復(fù)活性(拓?fù)洚悩?gòu)酶)的上升等。
在對(duì)抗癌藥具有抗性的細(xì)胞中，獲得了對(duì)某種抗癌藥的抗性的細(xì)胞也會(huì)表現(xiàn)出對(duì)其它抗癌藥的抗性。這被稱為多藥劑抗性(multidrugresistance；MDR)。已知在獲得了多藥劑抗性的細(xì)胞中，大量出現(xiàn)分子量為170KD的P糖蛋白。P糖蛋白也存在于大量的正常細(xì)胞中，它與排泄機(jī)構(gòu)有關(guān)。對(duì)于抗癌藥，P糖蛋白具有利用ATP的能量將各種抗癌藥排出細(xì)胞外的泵作用，使抗癌藥的細(xì)胞內(nèi)濃度降低，使細(xì)胞對(duì)抗癌藥形成抗性。P糖蛋白的排出作用對(duì)抗癌藥的選擇性低，可以將數(shù)種抗癌藥排出細(xì)胞外。因此，認(rèn)為出現(xiàn)過剩P糖蛋白的細(xì)胞將獲得多藥劑抗性。至于癌的種類，有P糖蛋白加速出現(xiàn)的大腸癌、肝癌、胰腺癌、腎癌，在復(fù)發(fā)的同時(shí)P糖蛋白加速出現(xiàn)的急性白血病、惡性淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等，以及P糖蛋白少量出現(xiàn)的乳癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、黑素瘤等。
1981年，發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑維拉帕米可以克服多藥劑抗性[Cancer Res.，41，1967-1972，(1981)]。之后，知道了一些鈣拮抗藥、鈣調(diào)蛋白拮抗藥等也具有抗性克服作用。此外，知道了免疫抑制劑環(huán)孢菌素A也具有抗性克服作用。推測(cè)維拉帕米、環(huán)孢菌素A在P糖蛋白和抗癌藥結(jié)合的部位與P糖蛋白競(jìng)爭(zhēng)阻礙它的作用，從而克服抗性。也暗示了環(huán)孢菌素A具有對(duì)以細(xì)胞色素P-450為代表的藥物代謝酶產(chǎn)生影響，從而使效果增強(qiáng)的可能性。環(huán)孢菌素A與依托泊苷聯(lián)合用藥的效果得到了臨床確認(rèn)。據(jù)報(bào)道環(huán)孢菌素A與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物聯(lián)合用藥，對(duì)急性骨髓性白血病和骨髓瘤具有突出效果。但是，因?yàn)檫@些鈣拮抗劑、免疫抑制劑具有嚴(yán)重的由該制劑本來所具有的鈣拮抗作用、免疫抑制作用而引起的副作用，所以在臨床應(yīng)用上存在問題。
作為鈣拮抗作用較弱的多藥劑抗性克服劑，已知有MS-209[Cancer Chemother.Pharmacol.，35，271-277(1995)、CancerChemother.Pharmacol.，36，361-367(1995)] 認(rèn)為MS-209與P糖蛋白直接結(jié)合，阻礙P糖蛋白與抗癌藥的結(jié)合，從而克服抗性。
如果大量使用激素藥他莫昔芬，則可通過抑制蛋白激酶C從而抑制P糖蛋白的機(jī)能，并且也將他莫昔芬和托瑞米芬作為抗性調(diào)節(jié)劑在進(jìn)行研究。據(jù)報(bào)道，這些藥物與癌細(xì)胞的雌激素受體的存在與否無關(guān)，而是取決于抗癌藥物的種類，對(duì)長春堿、多柔比星、依托泊苷有效，而對(duì)順鉑、美法侖無效。
另一方面，發(fā)現(xiàn)了見不到P糖蛋白的過剩出現(xiàn)、而對(duì)以長春花堿為首的抗癌藥顯現(xiàn)出多藥劑抗性的細(xì)胞株。1992年，コ-ル(Cole)等在未出現(xiàn)P糖蛋白的肺小細(xì)胞癌細(xì)胞株H69的多柔比星抗性株H69AR中，分離出了與過剩出現(xiàn)的mRNA相對(duì)應(yīng)的cDNA。發(fā)現(xiàn)了由上述cDNA編碼的1,531個(gè)氨基酸形成的蛋白質(zhì)，將其建議為MRP(與多藥劑抗性相關(guān)的蛋白質(zhì))[Science，258，1650-1654，(1992)]。MRP為190KD的膜蛋白質(zhì)，屬于ABC(ATP結(jié)合盒)總科，與P糖蛋白一樣，具有排出抗癌藥的泵的機(jī)能。MRP大量存在于非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等細(xì)胞株中。這些癌被指出對(duì)于化學(xué)療法反應(yīng)很差。也有報(bào)道說慢性淋巴性白血病亦頻繁地發(fā)現(xiàn)有MRP大量出現(xiàn)。MRP與P糖蛋白一樣，可將沒有構(gòu)造類似性的許多抗癌藥排出，但是當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽濃度降低后MRP的抗性水平降低。此外，由于白三烯等、谷胱甘肽結(jié)合體是通過MRP輸送的，因此抗癌藥也可能在接受代謝、修飾之后，作為親水性化合物被排出。除谷胱甘肽結(jié)合體之外，MRP也能將葡糖醛酸、硫酸結(jié)合體作為基質(zhì)進(jìn)行識(shí)別。認(rèn)為MRP也輸送帶有多價(jià)負(fù)電荷的基質(zhì)、接受了同樣的修飾的重金屬。維拉帕米、環(huán)孢菌素A等是克服了與P糖蛋白相關(guān)的多藥劑抗性的藥物，據(jù)報(bào)道也部分克服了與MRP相關(guān)的多藥劑抗性，但是現(xiàn)在沒有對(duì)于與MRP相關(guān)的多藥劑抗性特效的藥物。
最近，除MRP外，發(fā)現(xiàn)了谷胱甘肽結(jié)合體排出泵。從人體鼻咽細(xì)胞癌KB細(xì)胞分離的順鉑抗性細(xì)胞KCP-4細(xì)胞，顯示出相對(duì)于順鉑約為63倍的抗性。KCP-4細(xì)胞內(nèi)的順鉑濃度降低，出現(xiàn)了依賴于ATP的順鉑排出泵[Jpn.J.Cancer Res.，85，423-433，(1994)]。該細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽濃度比親代細(xì)胞株約高4.7倍，若用谷胱甘肽合成酶抑制劑將谷胱甘肽濃度降低至低于或等于親代細(xì)胞株的濃度，則對(duì)順鉑的抗性水平將降低大約一半。在KCP-4細(xì)胞中，由于在蛋白質(zhì)、mRNA中都沒有出現(xiàn)MRP，所以認(rèn)為存在不同于MRP的谷胱甘肽結(jié)合體排出泵[BBRC，226，158-165，(1996)]。從KCP-4細(xì)胞分離的cMOAT基因具有與MRP的相同性，KCP-4、PC5、T24三種順鉑抗性細(xì)胞與親代細(xì)胞株相比，cMOAT中mRNA的出現(xiàn)分別約高4-6倍，從而認(rèn)為cMOAT是與順鉑抗性相關(guān)的蛋白質(zhì)。
通過抗癌藥的解毒可以知道抗性機(jī)理。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase；GST)是一種藥物解毒酶，大量存在于肝臟中，但也廣泛分布于其它臟器中，主要在細(xì)胞質(zhì)中作為二聚物存在。許多分子種類是已知的，除谷胱甘肽(GSH)結(jié)合活性(GST活性)外，與谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，白三烯、前列腺素的代謝相關(guān)的分子種類也是已知的。氮芥等烷基化試劑接受GSH結(jié)合(GSHconjugation)而被解毒的物質(zhì)很多。順鉑可通過GSH進(jìn)行螯合，VP-16可被GSH結(jié)合，兩者都可以被解毒[Biochem.Soc.Transact.，15，728-730，(1987)]。
由金屬硫蛋白產(chǎn)生的藥物抗性也是已知的。金屬硫蛋白是在馬的腎臟中以鎘結(jié)合蛋白質(zhì)的形式被發(fā)現(xiàn)的，它是分子量為6000的較小的蛋白質(zhì)，具有特征如下的結(jié)構(gòu)構(gòu)成氨基酸的大約三分之一為半胱氨酸，而且沒有一個(gè)S-S鍵。1981年，Bakka等發(fā)現(xiàn)含有高濃度金屬硫蛋白的鎘抗性細(xì)胞對(duì)于順鉑具有抗性，顯示出金屬硫蛋白可能作為相對(duì)于順鉑的細(xì)胞毒性的抗性因子發(fā)揮作用[Toxicol.Appl.Pharmacol.，61，215-226，(1981)]。另外，作出了金屬硫蛋白基因缺損的小鼠，證實(shí)從該小鼠分離的細(xì)胞對(duì)于順鉑具有高感受性[Cancer Res.，55，2021-2023，(1995)]。在用有癌的小鼠進(jìn)行的研究中，將鋅投給小鼠，使癌組織中的金屬硫蛋白濃度上升至約2倍，確認(rèn)不僅顯著降低了順鉑的抗癌效果，也顯著降低了多柔比星、博來霉素、環(huán)磷酰胺和美法侖的抗癌效果。認(rèn)為由于金屬硫蛋白濃度上升，有可能獲得對(duì)于多種抗癌藥的抗性。雖然正在對(duì)抑制金屬硫蛋白合成的氨基酸衍生物炔丙基甘氨酸進(jìn)行研究，但是由于其毒性強(qiáng)，臨床應(yīng)用存在問題。
拓?fù)洚悩?gòu)酶是對(duì)改變DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)起作用的酶，I型和II型為已知的，多柔比星、依托泊苷抑制拓?fù)銲I型，喜樹堿抑制拓?fù)銲型。已知在對(duì)喜樹堿產(chǎn)生了抗性的癌細(xì)胞中，拓?fù)洚悩?gòu)酶的結(jié)構(gòu)經(jīng)受了點(diǎn)突變。
特開平8-92218號(hào)公報(bào)中記載了一種作為藥物抗性克服劑的、由下述通式所表示的化合物 (X、Y表示氫原子或鹵素原子；n表示1-4的整數(shù)；R1表示鹵素原子、碳原子數(shù)為1-4的烷基、碳原子數(shù)為1-4的烷氧基、可被硝基取代的能夠含有氮原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)。)。
特開平8-509223號(hào)公報(bào)(國際公開WO94/24107號(hào)說明書、美國專利5643909號(hào)說明書、美國專利5654304號(hào)說明書、歐洲專利695293號(hào)說明書)中記載了一種由下述通式所表示的化合物 [A為-CH2-CH2-、-CH2-CHRa-CH2-、或-CH2-CHRa-CHRb-CH2-(Ra或Rb中的一個(gè)為H、OH、低級(jí)烷氧基，另一個(gè)為H。)；R1、R2為H、F、Cl或Br；R3為雜芳基或根據(jù)需要被選自F、Cl、Br、CF3、CN、NO2和OCHF2的取代基所取代的苯基]。特開平10-7660號(hào)公報(bào)(美國專利5700826號(hào)說明書、歐洲專利812829號(hào)說明書)中記載了一種由下述通式所表示的化合物 (R1表示取代烷基、取代鏈烯基等；R2、R3表示芳基等；R4表示氫、取代烷基、取代鏈烯基等)。但是上述任何專利中都沒有記載與本發(fā)明相關(guān)的1，4-苯并硫氮雜衍生物。
至于與本發(fā)明相關(guān)的化合物，特開平4-230681號(hào)公報(bào)(國際公開WO92/12148號(hào)、歐洲專利565721號(hào)、美國專利5416066號(hào))中記載了由下述通式所表示的1，4-苯并硫氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且也記載了這些化合物的制備方法。 [式中R表示氫原子或碳原子數(shù)為1-3的低級(jí)烷氧基；R1表示氫原子、碳原子數(shù)為1-3的低級(jí)烷氧基、取代苯基(其中取代基為羥基或碳原子數(shù)為1-3的低級(jí)烷氧基。)、 (這里R2是碳原子數(shù)為1-3的酰基)；X表示氧原子或H2；n表示1或2；Ph表示苯基。]特開平4-230681號(hào)公報(bào)記載了了心肌梗塞患者的心肌中有兩種壞死形態(tài)[Static cell death(SD)和Kinetic cell death(KD)]，造成人體心肌梗塞主要的細(xì)胞死亡是KD形態(tài)。該發(fā)明化合物由于具有KD抑制作用，因而記載了其作為心肌梗塞的預(yù)防和治療藥物是有用的。但是，關(guān)于對(duì)抗癌藥抗性的克服卻沒有任何記載。另外，本申請(qǐng)發(fā)明的發(fā)明者之一金子報(bào)道了化合物 具有阻滯細(xì)胞內(nèi)鈣的作用[Drug Dev.Res.，33，429-438(1994)]，以及該化合物作為鈣離子通道活性抑制劑是有效的[J.Mol.Biol.，274，16-20(1997)]，但是該文獻(xiàn)未曾言及任何與本發(fā)明主題，即抗癌藥抗性克服作用相關(guān)的內(nèi)容。
已經(jīng)知道過去已知的維拉帕米等鈣拮抗藥可以抑制P糖蛋白[Cancer Res.，49，5002-5006(1989)]。另一方面，據(jù)報(bào)道[Cancer Res.，49，2844-2850(1989)]，在使用B16細(xì)胞的黑素缺乏性細(xì)胞B16a細(xì)胞及其順鉑抗性變異株B16a-Pt細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，鈣拮抗劑硝苯地平雖然增強(qiáng)了順鉑的抗腫瘤效果，但是維拉帕米、地爾硫、尼莫地平、尼卡地平以及鈣調(diào)蛋白拮抗藥三氟拉嗪和calmidazilium沒有顯著的抗腫瘤效果增強(qiáng)作用。另據(jù)報(bào)道[J.Neurosurg.，82，4469-474(1995)]，在使用人體成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞GB-1細(xì)胞和U87-GM細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，維拉帕米、地爾硫、尼莫地平、尼卡地平、貝尼地平、尼伐地平、尼索地平?jīng)]有顯著的順鉑抗腫瘤效果增強(qiáng)作用。
在Drug Dev.Res.，33，429-438(1994)中記載了地爾硫為1，5-苯并硫氮雜化合物，化合物 為1，4-苯并硫氮雜化合物，兩者相似，但是地爾硫沒有顯著的順鉑抗腫瘤效果增強(qiáng)作用，從上述報(bào)道可以推測(cè)本申請(qǐng)發(fā)明所涉及的化合物不具備順鉑抗性克服作用。但是，從隨后的實(shí)施例可知，本申請(qǐng)發(fā)明所涉及的由通式[I]表示的化合物對(duì)以順鉑為首的鉑絡(luò)合物具有極強(qiáng)的抗性克服作用。
腫瘤細(xì)胞通過下述機(jī)構(gòu)獲得對(duì)順鉑等鉑絡(luò)合物的抗性鉑絡(luò)合物向細(xì)胞中的積聚降低、由谷胱甘肽、金屬硫蛋白等引起的解毒、受到傷害的DNA的修復(fù)功能的提高等[Jpn.J.Cancer Res.，79，301-304(1988)、J.Biol.Chem.，265，4296-4301(1990)、Jpn.J.Cancer Res.，81，527-535(1990)、Br.J.Cancer，67，1171-1176(1993)、Cancer Res.，53，5225-5232(1993)、Cancer Res.，53，3694-3699(1993)、Pharmacol.Ther.，52，385-406(1991)]。由此可知僅僅通過抑制P糖蛋白來克服對(duì)順鉑的抗性是困難的。所以，雖然現(xiàn)在還不明白本發(fā)明所涉及的由通式[I]表示的化合物的詳細(xì)機(jī)構(gòu)，但是可以推測(cè)它是通過與過去的鈣拮抗藥不同的機(jī)構(gòu)來克服抗性的。此外，令人吃驚的是，本發(fā)明所涉及的由通式[I]表示的化合物對(duì)于他克唑和多柔比星等抗癌藥也具有很強(qiáng)的抗性克服作用。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供用于以人為首的哺乳動(dòng)物的抗癌藥抗性克服藥和抗癌藥效果增強(qiáng)藥。另外，本發(fā)明也提供用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的癌有用的藥物組合物和藥物試劑盒。本發(fā)明的目的特別是提供對(duì)于已對(duì)抗癌藥具有抗性的癌的治療有用的抗癌藥抗性克服劑、抗癌藥效果增強(qiáng)劑、藥物組合物和藥物試劑盒。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供對(duì)于已對(duì)抗癌藥具有抗性的癌也有效的癌癥治療方法。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，由下述通式[I]表示的化合物具有優(yōu)異的抗癌藥抗性克服作用和抗癌藥效果增強(qiáng)作用，而且毒性低，從而完成了本發(fā)明。
過去的抗性克服劑和P糖蛋白、與多藥劑抗性相關(guān)的蛋白(MRP)有關(guān)，是對(duì)于所謂的MDR的抗性克服劑。至于鈣拮抗劑，據(jù)報(bào)道維拉帕米的抗性克服也與MDR有關(guān)，對(duì)順鉑的抗性在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中無效。此外，也有進(jìn)行了對(duì)于MDR的用幼兒進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，但是由于血壓降低(心搏徐緩)而中止了試驗(yàn)的報(bào)道。認(rèn)為對(duì)順鉑的抗性的機(jī)理與MDR不同，初次知道由下述通式[I]表示的本申請(qǐng)發(fā)明所涉及的化合物可以克服順鉑抗性，這是令人吃驚的。
本發(fā)明涉及以由下述通式[I]表示的化合物作為有效成分的抗癌藥抗性克服用藥物組合物或抗癌藥效果增強(qiáng)用藥物組合物。更詳細(xì)的介紹如下述(1)-(27)所示。
(1)抗癌藥抗性克服用藥物組合物，所述組合物含有下述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體，以及藥學(xué)上可接受的載體。 [式中R1表示氫原子或低級(jí)烷氧基；R2表示氫原子、低級(jí)烷氧基、苯基(該苯基可被1-3個(gè)選自羥基、低級(jí)烷氧基的取代基所取代)、 (此處R3表示?；?；X表示-CO-或-CH2-；n表示1或2。](2)上述(1)的藥物組合物，其中所述化合物為4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜或其鹽或其藥物前體。
(3)上述(1)或(2)的藥物組合物，其中所述抗癌藥為鉑絡(luò)合物、來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)或者抗腫瘤性抗生物質(zhì)。
(4)上述(3)的藥物組合物，其中所述抗癌藥為順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、多柔比星或他克唑。
(5)抗癌藥效果增強(qiáng)用藥物組合物，所述組合物含有上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體，以及藥學(xué)上可接受的載體。
(6)上述(5)的藥物組合物，其中所述化合物為4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜或其鹽或其藥物前體。
(7)上述(5)或(6)的藥物組合物，其中所述抗癌藥為鉑絡(luò)合物、來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)或者抗腫瘤性抗生物質(zhì)。
(8)上述(7)的藥物組合物，其中所述抗癌藥為順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、多柔比星或他克唑。
(9)用于使癌對(duì)抗癌藥的抗性降低的藥物組合物，所述組合物含有上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體，以及藥學(xué)上可接受的載體。
(10)用于使癌對(duì)抗癌藥的感受性增強(qiáng)的藥物組合物，所述組合物含有上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體，以及藥學(xué)上可接受的載體。
(11)藥物組合物，所述組合物含有上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體，以及抗癌藥。
(12)克服抗癌藥抗性的方法，所述方法包括將上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體以有效量進(jìn)行投藥。
(13)增強(qiáng)抗癌藥效果的方法，所述方法包括將上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體以有效量進(jìn)行投藥。
(14)使癌對(duì)抗癌藥的抗性降低的方法，所述方法包括將上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體以有效量進(jìn)行投藥。
(15)使癌對(duì)抗癌藥的感受性增強(qiáng)的方法，所述方法包括將上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體以有效量進(jìn)行投藥。
(16)治療癌的方法，所述方法包括將有效量的上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體與有效量的抗癌藥進(jìn)行聯(lián)合投藥。
(17)治療對(duì)抗癌藥具有抗性的癌的方法，所述方法包括將有效量的上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體與有效量的抗癌藥進(jìn)行聯(lián)合投藥。
(18)上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體在生產(chǎn)抗癌藥抗性克服用藥物中的應(yīng)用。
(19)上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體在生產(chǎn)抗癌藥效果增強(qiáng)用藥物中的應(yīng)用。
(20)上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體在生產(chǎn)使癌對(duì)抗癌藥的抗性降低的藥物中的應(yīng)用。
(21)上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體在生產(chǎn)使癌對(duì)抗癌藥的感受性增強(qiáng)的藥物中的應(yīng)用。
(22)商業(yè)包裝，所述包裝包括上述(1)-(4)中任一項(xiàng)的藥物組合物以及關(guān)于該藥物組合物的說明書，該說明書記載了該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于克服對(duì)抗癌藥的抗性。
(23)商業(yè)包裝，所述包裝包括上述(5)-(8)中任一項(xiàng)的藥物組合物以及關(guān)于該藥物組合物的說明書，該說明書記載了該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于增強(qiáng)抗癌藥的效果。
(24)商業(yè)包裝，所述包裝包括上述(1)-(4)中任一項(xiàng)的藥物組合物以及關(guān)于該藥物組合物的說明書，該說明書記載了該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于降低癌對(duì)抗癌藥的抗性。
(25)商業(yè)包裝，所述包裝包括上述(1)-(4)中任一項(xiàng)的藥物組合物以及關(guān)于該藥物組合物的說明書，該說明書記載了該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于增強(qiáng)癌對(duì)抗癌藥的感受性。
(26)用于治療癌的藥物試劑盒，所述藥物試劑盒包含2種藥物，第一種藥物為含有上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體的抗癌藥抗性克服藥物，第二種藥物為抗癌藥。
(27)用于治療癌的藥物試劑盒，所述藥物試劑盒包含2種藥物，第一種藥物為含有上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體的抗癌藥效果增強(qiáng)藥物，第二種藥物為抗癌藥。
通式[I]所表示的化合物優(yōu)選4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜。
抗癌藥優(yōu)選鉑絡(luò)合物、來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)或抗腫瘤性抗生物質(zhì)，更優(yōu)選順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、多柔比星或他克唑。
發(fā)明詳述為了說明本發(fā)明在本說明書中所使用的用語定義如下。
“抗癌藥抗性克服藥”或“抗癌藥抗性克服用藥物組合物”是指雖然其自身沒有抗癌活性，但是具有使癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥的抗性降低的作用的藥物。即，具有使獲得了抗癌藥抗性的癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥的感受性增加的作用的藥物。在這種情況下，感受性的增加不僅是指將抗癌藥對(duì)抗癌藥抗性細(xì)胞的作用效果提高至其對(duì)抗癌藥感受性細(xì)胞的作用效果或更高，還包括將抗癌藥對(duì)抗癌藥抗性細(xì)胞的作用效果和其對(duì)抗癌藥感受性細(xì)胞的作用效果提高到大致同等的程度。此外，“抗性克服”的同義詞可包括“抗性抑制”、“抗性解除”、“抵抗性解除”、“感受性增強(qiáng)”等。
“抗癌藥效果增強(qiáng)藥”或“抗癌藥效果增強(qiáng)用藥物組合物”是指雖然其自身沒有抗癌活性，但是通過與抗癌藥結(jié)合使用可以增強(qiáng)抗癌藥活性的藥物，換句話說，是指可以增強(qiáng)抗癌藥自身具有的抗癌效果的藥物。在這種情況下，增強(qiáng)不僅是指將抗癌藥對(duì)抗癌藥抗性細(xì)胞的作用效果提高至其對(duì)抗癌藥感受性細(xì)胞的作用效果或更高，還包括提高未產(chǎn)生抗性的癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥的感受性。
因此，使用本發(fā)明所涉及的抗癌藥抗性克服藥、抗癌藥效果增強(qiáng)藥，不僅可以增加獲得了抗性的癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥的感受性，而且可以減少抗癌藥的投藥量，或者延長抗癌藥的投藥時(shí)間間隔。
“克服抗癌藥抗性的方法”是指使癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥的抗性降低的方法，即，使獲得了抗癌藥抗性的癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥的感受性增加的方法。
“增強(qiáng)抗癌藥效果的方法”是指增強(qiáng)抗癌藥活性的方法，換句話說，是增強(qiáng)抗癌藥自身具有的抗癌效果的方法。
“低級(jí)烷氧基”是指碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基或己氧基，優(yōu)選碳原子數(shù)為1-3的甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
“?；笔翘荚訑?shù)為1的甲?；?；碳原子數(shù)為2-6的烷?；?，如乙?；?、丙?；?、丁?；蛐挛祯；龋换蛘叻蓟峡梢杂?-3個(gè)取代基的苯甲?；确减；?yōu)選甲?；?、乙?；⑿挛祯；虮郊柞；?。
通式[I]所示化合物的“鹽”為藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，包括例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽等無機(jī)酸加成鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽或抗壞血酸鹽等有機(jī)酸加成鹽；天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽等氨基酸加成鹽，但是不限于這些物質(zhì)。此外，根據(jù)情況不同，也可以是含水物或水合物。
通式[I]所示化合物的“藥物前體”為具有能夠化學(xué)或代謝分解的基團(tuán)、由于水解或溶劑解或在生理?xiàng)l件下分解而顯示出藥學(xué)上的活性的本發(fā)明化合物的衍生物。
“抗癌藥”包括但不限于下列物質(zhì)白消安、卡波醌、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、氮芥、塞替派、烏拉莫司汀、卡莫司汀(BCNU)、鹽酸尼莫司汀(ACNU)、磷酸雌莫司汀等烷基化劑；硫唑嘌呤、安西他濱、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶(5-FU)、巰嘌呤(6-MP)、巰嘌呤苷、替加氟、阿糖胞苷(Ara-C)、甲氨蝶呤(MTX)、羥基脲、阿糖胞苷オクホスフア-ト(ocfosfate)、噴司他丁等代謝拮抗藥；放線菌素D、絲裂霉素C(MMC)、博來霉素(BLM)、柔紅霉素、多柔比星、新制癌素(NCS)、鹽酸伊達(dá)比星等抗腫瘤性抗生物質(zhì)；依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷、長春地辛、長春新堿、長春堿、他克唑(紫杉醇)、鹽酸伊立替康等來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)；順鉑(CDDP)、卡鉑(CBDCA)、奈達(dá)鉑(NDP)等鉑絡(luò)合物；潑尼松、潑尼松龍、睪酮、雌莫司汀、炔諾酮、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、檸檬酸托瑞米芬、鹽酸法倔唑、他莫昔芬等激素類藥；米托蒽醌(MXT)等アントラサイクリン(anthracyclinic)類化合物。優(yōu)選抗癌藥為順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑等鉑絡(luò)合物；放線菌素D、絲裂霉素C、博來霉素、柔紅霉素、多柔比星、新制癌素、鹽酸伊達(dá)比星等抗腫瘤性抗生物質(zhì)；依托泊苷、替尼泊苷、長春地辛、長春新堿、長春堿、他克唑、鹽酸伊立替康等來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)，更優(yōu)選順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、多柔比星、他克唑等，特別優(yōu)選順鉑。
抗癌藥種類最優(yōu)選鉑絡(luò)合物，其次優(yōu)選來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)。
在本發(fā)明的通式[I]所示化合物中，R1優(yōu)選碳原子數(shù)為1-3的低級(jí)烷氧基，特別優(yōu)選甲氧基。R2優(yōu)選碳原子數(shù)為1-3的低級(jí)烷氧基或氫原子，特別優(yōu)選氫原子。X優(yōu)選為-CO-。n優(yōu)選為2。
本發(fā)明的抗癌藥抗性克服藥、抗癌藥效果增強(qiáng)藥以及藥物組合物中的有效成分優(yōu)選使用通式[I]所示化合物或其鹽。
可以依照特開平4-230681號(hào)公報(bào)(國際公開WO92/12148號(hào)、歐洲專利565721號(hào)、美國專利5416066號(hào))中所記載的方法生產(chǎn)本發(fā)明中通式[I]所示化合物。
本發(fā)明的通式[I]所示化合物具有優(yōu)良的抗癌藥抗性克服作用和抗癌藥效果增強(qiáng)作用。即，通過將本發(fā)明的抗癌藥抗性克服藥或抗癌藥效果增強(qiáng)藥與抗癌藥聯(lián)合投藥，可以使抗癌藥對(duì)已形成抗性的癌發(fā)揮抗癌作用。當(dāng)將本發(fā)明化合物用作抗癌藥抗性克服藥或抗癌藥效果增強(qiáng)藥時(shí)，通常對(duì)全身或局部采用經(jīng)口或非經(jīng)口的途徑進(jìn)行投藥。非經(jīng)口投藥包括靜脈內(nèi)投藥(包括滴注)、動(dòng)脈內(nèi)投藥、肌肉內(nèi)投藥、皮下投藥、腹腔內(nèi)投藥、胸腔內(nèi)投藥、膀胱內(nèi)投藥、脊柱內(nèi)投藥、經(jīng)皮投藥、經(jīng)粘膜投藥、直腸內(nèi)投藥、腫瘤內(nèi)投藥等?？梢詫⒈景l(fā)明的抗癌藥抗性克服藥或抗癌藥效果增強(qiáng)藥與抗癌藥同時(shí)進(jìn)行投藥，也可以在抗癌藥投藥前或投藥后進(jìn)行投藥，或者也可以在抗癌藥的停藥期間進(jìn)行投藥?？拱┧幙剐钥朔幓蚩拱┧幮Ч鰪?qiáng)藥與抗癌藥的投藥途徑可以相同，也可以不同。
通過將本發(fā)明的抗癌藥抗性克服藥或抗癌藥效果增強(qiáng)藥與抗癌藥聯(lián)合投藥，可以用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的肺癌(非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌)、大腸癌(直腸癌、結(jié)腸癌)、小腸癌、胃癌、食道癌、肝癌、胰腺癌、惡性黑素瘤、腎癌、膀胱癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌)、卵巢癌、乳癌、骨肉瘤、惡性淋巴瘤、前列腺癌、白血病(急性白血病、慢性白血病)、骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、頭頸部癌、皮膚癌、睪丸腫瘤等癌(惡性腫瘤)。
在本發(fā)明中，“聯(lián)合投藥”是指將2種藥物同時(shí)、連續(xù)或間隔一定時(shí)間進(jìn)行投藥。2種藥物可以混合在一起投藥，也可以作為各自的制劑進(jìn)行投藥。當(dāng)作為各自的制劑進(jìn)行投藥時(shí)，各自的投藥途徑可以相同，也可以不同。
通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體的投藥量隨年齡、體重、癥狀、治療效果、投藥方法、處理時(shí)間等不同而不同，但是通常以成人每人0.01mg-1g的范圍、1日1次至1日數(shù)次經(jīng)口或非經(jīng)口進(jìn)行投藥。
進(jìn)行聯(lián)合投藥的抗癌藥的投藥量可以是通常用于治療癌的投藥量，也可以是比該量少的投藥量。進(jìn)行聯(lián)合投藥的抗癌藥的投藥途徑可以與通常用于治療癌的投藥途徑相同。
此外，也可以以含有通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體和抗癌藥的藥物組合物的形式進(jìn)行投藥。組合物中，通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體與抗癌藥的重量比可以在1∶100-100∶1的范圍內(nèi)，但不限定于該范圍。
本發(fā)明提供含有2種藥物的治療癌癥用藥物試劑盒。在本發(fā)明的癌癥治療用藥物試劑盒中，第一種藥物為含有上述通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體的抗癌藥抗性克服藥或抗癌藥效果增強(qiáng)藥，第二種藥物為抗癌藥。通過將這2種藥物進(jìn)行聯(lián)合投藥，可以用于治療癌，特別是用于治療已對(duì)抗癌藥形成抗性的癌?？拱┧幙剐钥朔幓蚩拱┧幮Ч鰪?qiáng)藥可以與抗癌藥同時(shí)投藥，也可以在抗癌藥投藥前或投藥后進(jìn)行投藥，根據(jù)情況不同，也可以在抗癌藥的停藥期間進(jìn)行投藥。所述抗癌藥抗性克服藥或抗癌藥效果增強(qiáng)藥的投藥途徑與抗癌藥的投藥途徑可以相同，也可以不同。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物制成用于經(jīng)口投藥的固體組合物時(shí)，可以是片劑、丸劑、粉末、顆粒等劑型。在這種固體組合物中，將1種或1種以上的活性物質(zhì)與至少1種下述非活性的稀釋劑、分散劑或吸附劑等混合例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁酸鎂或硅酸酐粉末等。而且，可以通過常規(guī)方法，將組合物與稀釋劑以外的添加劑混合。
當(dāng)制成片劑或丸劑時(shí)，根據(jù)需要，可以用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素或鄰苯二甲酸羥甲基纖維素等胃溶性或者腸溶性物質(zhì)的薄膜對(duì)其進(jìn)行包衣，也可以用兩層或以上的薄膜進(jìn)行包衣。此外，也可以將其裝入明膠或乙基纖維素之類的物質(zhì)的膠囊。
當(dāng)制成用于經(jīng)口投藥的液體組合物時(shí)，可以是藥學(xué)上可接受的乳濁液、溶解液、懸浮液、糖漿等劑型。所用稀釋劑為例如精制水、乙醇、植物油或乳化劑等。而且，可以將本組合物與稀釋劑以外的致濕劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑或防腐劑等輔助劑混合。
當(dāng)制成用于非經(jīng)口投藥的注射劑時(shí)，使用無菌的水性或非水性溶液、加溶劑、懸浮劑或乳化劑。水性的溶液、加溶劑、懸浮劑有例如注射用水、注射用蒸餾水、生理鹽水、環(huán)糊精及其衍生物、三乙醇胺、二乙醇胺、一乙醇胺、三乙胺等有機(jī)胺類或者無機(jī)堿溶液等。
當(dāng)制成水溶性溶液時(shí)，可以使用例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油之類的植物油、乙醇之類的醇類等。加溶劑可以使用例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等表面活性劑(形成混合膠粒)、或者卵磷脂或氫化卵磷脂(形成脂質(zhì)體)等。此外，也可以制成由植物油等非水溶性溶解劑和卵磷脂、聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇等形成的乳劑。
當(dāng)制成用于非經(jīng)口投藥的其它組合物時(shí)，可以包含1種或1種以上的活性物質(zhì)，可以通過本身已知的方法制成外用洗液、軟膏之類的搽劑、栓劑或陰道栓等。
實(shí)施例接下來，對(duì)本發(fā)明化合物的制劑例進(jìn)行具體說明。
使用4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜(以下稱為化合物1)作為制劑化合物。

加入注射用水，使體積達(dá)到20.0ml。
將D-山梨醇和檸檬酸溶解在足量的注射用水中。再將化合物1溶解在所得溶液中，用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至3.2-3.3。邊攪拌邊加入剩下的注射用水。將該溶液過濾，封裝入20.0ml的安瓿內(nèi)。接著將安瓿中的內(nèi)容物通過高壓滅菌器進(jìn)行滅菌。
實(shí)施例2制備含有下述2種藥物的癌癥治療用藥物試劑盒。
第一種藥物 實(shí)施例1中制備的注射制劑第二種藥物 順鉑注射制劑20.0ml(0.5mg/ml)接下來，對(duì)本發(fā)明化合物的抗癌藥抗性克服效果進(jìn)行具體說明。將化合物1用作受驗(yàn)化合物。
實(shí)施例3受驗(yàn)化合物在順鉑抗性非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株中的抗癌藥感受性增強(qiáng)作用使用人體非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株P(guān)C-14和順鉑抗性細(xì)胞株P(guān)C-14/CDDP，研究對(duì)順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑和他克唑的抗性的克服作用。在RPMI 1640培養(yǎng)基中，通過胰蛋白酶處理或用刮器使PC-14和PC-14/CDDP成為單細(xì)胞，制備成100個(gè)細(xì)胞/15μl的細(xì)胞懸浮液。將溶解在二甲基亞砜中的化合物1加入該細(xì)胞懸浮液中，使最終濃度達(dá)到10μM，再將所得懸浮液加入96孔板的孔中，使每孔中有150μL。將抗癌藥溶解在滅菌蒸餾水中，向第一列的各孔中加入150μl，依次向第二列至以后各列的孔中轉(zhuǎn)移150μl，以形成2倍稀釋行。制備未加入細(xì)胞的組作為陰性對(duì)照，并制備未加入抗癌藥和化合物1的組作為陽性對(duì)照。在37℃、5％二氧化碳濃度、飽和水蒸氣的條件下，培養(yǎng)96小時(shí)，之后加入20μl以5mg/ml的濃度溶解于D-PBS(-)中的MTT[溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑]試劑，在37℃再培養(yǎng)4小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后，將各個(gè)板離心，舍棄上清液。加入200μl二甲基亞砜，使由于細(xì)胞內(nèi)線粒體的酶活性而生成的甲晶體溶解，用多板讀取器(multiplate reader)測(cè)定了562-630nm的吸光度。將陰性對(duì)照的平均生長率定為0％、陽性對(duì)照的平均生長率定為10％，畫出用量生長曲線，算出50％細(xì)胞生長抑制濃度(IC50)。結(jié)果如表1所示。
表1

(n＝3，平均值±SE，*n＝1)括號(hào)內(nèi)表示親代細(xì)胞株(PC-14)在無化合物1的情況下相對(duì)于IC50值的抗性度。
從上述結(jié)果可以看出，化合物1顯示出降低順鉑抗性肺癌細(xì)胞株(PC-14/CDDP)對(duì)于順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑和他克唑的抗性，增加對(duì)于這些抗癌藥的感受性的作用。
實(shí)施例4受驗(yàn)化合物在多柔比星抗性人體白血病細(xì)胞株中的抗癌藥感受性增強(qiáng)作用用人體前髓性白血病細(xì)胞株K562及其多柔比星抗性細(xì)胞株K562/ADM，研究了對(duì)多柔比星的抗性克服作用。除癌細(xì)胞采用K562和K562/ADM、抗癌藥采用多柔比星外，用與實(shí)施例3相同的方法進(jìn)行操作，算出50％細(xì)胞生長抑制濃度(IC50)。結(jié)果如表2所示。
表2

(n＝1)括號(hào)內(nèi)表示親代細(xì)胞株(K562)在無化合物1的情況下相對(duì)于IC50值的抗性度。
從上述結(jié)果可以看出，化合物1顯示出降低多柔比星抗性白血病細(xì)胞株(K562/ADM)對(duì)于多柔比星的抗性，增加對(duì)于多柔比星的感受性的作用。
實(shí)施例5在患癌裸鼠的模型中，對(duì)順鉑的腫瘤生長抑制效果的增強(qiáng)作用將懸浮在生理鹽水中的2×107個(gè)PC-14/CDDP細(xì)胞和親代細(xì)胞株P(guān)C-14細(xì)胞從背部皮下植入雌性裸鼠BALB/c nu/nu(6周大)，觀察其生長過程。在移植后第7天確認(rèn)腫瘤的狀態(tài)，選出可以進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的個(gè)體，為了不發(fā)生偏差，將個(gè)體隨機(jī)分成對(duì)照組和受驗(yàn)組。用(腫瘤短徑)2×(腫瘤長徑)確定各裸鼠的腫瘤體積后，從第7天開始投藥。
使用化合物1作為受驗(yàn)化合物，將1.2mg該化合物溶解在0.05ml二甲基亞砜中，加入0.95ml的5％山梨醇-0.2％檸檬酸1水合物溶液(pH3.3)，使其成為均一溶液。
使用順鉑作為抗癌藥，用蒸餾水制成1.6mg/ml的溶液。
投藥方法是在腫瘤移植后的第7天、第11天、第15天，一天一次，將0.05ml受驗(yàn)化合物溶液和0.05ml抗癌藥溶液同時(shí)通過靜脈注射投藥。對(duì)于對(duì)照組，則將0.1ml生理鹽水通過靜脈注射進(jìn)行投藥；對(duì)于抗癌藥單獨(dú)投藥組，則將0.05ml抗癌藥溶液和0.05ml生理鹽水通過靜脈注射投藥。受驗(yàn)化合物的用量為一次3mg/kg，抗癌藥的用量為一次4mg/kg。投藥期間，觀察鼠的全身狀態(tài)，測(cè)定體重和腫瘤的長短徑。分別通過下述計(jì)算式算出腫瘤生長率(GR)和抗腫瘤效果(最小T/C)。結(jié)果如表3所示。


表3

在患癌裸鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，通過將化合物1與順鉑結(jié)合使用，顯示出對(duì)于順鉑抗性癌細(xì)胞株(PC-14/CDDP)的腫瘤生長抑制效果。這表明化合物1具有使癌細(xì)胞對(duì)順鉑的抗性降低、對(duì)順鉑的感受性增加的作用。
從上述實(shí)施例可以看出，本發(fā)明所涉及的由通式[I]表示的化合物不僅具有克服各種抗癌藥的抗性的作用，還具有增強(qiáng)各種抗癌藥對(duì)抗癌藥感受性細(xì)胞的效果的作用。因此，對(duì)已具有抗性的細(xì)胞自不必說，對(duì)感受性細(xì)胞也具有卓越的效果，特別是在治療已對(duì)抗癌藥形成抗性的癌癥時(shí)，有望成為極其有效的藥物。這樣，含有通式[I]所示化合物和抗癌藥的本發(fā)明藥物組合物對(duì)于癌的治療，特別是已對(duì)抗癌藥形成抗性的癌的治療是有效的。此外，本發(fā)明的藥物試劑盒適用于抗癌藥抗性克服藥或抗癌藥效果增強(qiáng)藥與抗癌藥的聯(lián)合投藥，對(duì)于已對(duì)抗癌藥形成抗性的癌的治療尤其有用。根據(jù)本發(fā)明的治療癌的方法，通過將通式[I]所示化合物和抗癌藥進(jìn)行聯(lián)合投藥，可發(fā)揮出對(duì)已具有抗性的癌的卓越抗癌作用。
本申請(qǐng)以在日本申請(qǐng)的平成11年專利申請(qǐng)第139196號(hào)為基礎(chǔ)，其內(nèi)容全部包括在本說明書中。
權(quán)利要求
1.一種抗癌藥抗性克服用藥物組合物，所述組合物含有通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體，以及藥學(xué)上可接受的載體， [式中R1表示氫原子或低級(jí)烷氧基；R2表示氫原子、低級(jí)烷氧基、苯基(該苯基可被1-3個(gè)選自羥基、低級(jí)烷氧基的取代基所取代)、 (此處R3表示?；?；X表示-CO-或-CH2-；n表示1或2]。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物為4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜或其鹽或其藥物前體。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述抗癌藥為鉑絡(luò)合物、來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)或者抗腫瘤性抗生物質(zhì)。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述抗癌藥為順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、多柔比星或他克唑。
5.一種抗癌藥效果增強(qiáng)用藥物組合物，所述組合物含有通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體，以及藥學(xué)上可接受的載體， [式中R1表示氫原子或低級(jí)烷氧基；R2表示氫原子、低級(jí)烷氧基、苯基(該苯基可被1-3個(gè)選自羥基、低級(jí)烷氧基的取代基所取代)、 (此處R3表示酰基)；X表示-CO-或-CH2-；n表示1或2]。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述化合物為4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜或其鹽或其藥物前體。
7.權(quán)利要求5或6的藥物組合物，其中所述抗癌藥為鉑絡(luò)合物、來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)或者抗腫瘤性抗生物質(zhì)。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述抗癌藥為順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、多柔比星或他克唑。
9.一種用于降低癌對(duì)抗癌藥的抗性的藥物組合物，所述組合物含有權(quán)利要求1的通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體，以及藥學(xué)上可接受的載體。
10.一種用于增加癌對(duì)抗癌藥的感受性的藥物組合物，所述組合物含有權(quán)利要求1的通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體，以及藥學(xué)上可接受的載體。
11.一種藥物組合物，所述組合物含有通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體，以及抗癌藥， [式中R1表示氫原子或低級(jí)烷氧基；R2表示氫原子、低級(jí)烷氧基、苯基(該苯基可被1-3個(gè)選自羥基和低級(jí)烷氧基的取代基所取代)、 (此處R3表示酰基)；X表示-CO-或-CH2-；n表示1或2]。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述化合物為4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜或其鹽或其藥物前體。
13.權(quán)利要求11或12的藥物組合物，其中所述抗癌藥為鉑絡(luò)合物、來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)或者抗腫瘤性抗生物質(zhì)。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述抗癌藥為順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、多柔比星或他克唑。
15.一種克服抗癌藥抗性的方法，所述方法包括將通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體以有效量進(jìn)行投藥， [式中R1表示氫原子或低級(jí)烷氧基；R2表示氫原子、低級(jí)烷氧基、苯基(該苯基可被1-3個(gè)選自羥基和低級(jí)烷氧基的取代基所取代)、 (此處R3表示?；?；X表示-CO-或-CH2-；n表示1或2]。
16.一種增強(qiáng)抗癌藥效果的方法，所述方法包括將通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體以有效量進(jìn)行投藥， [式中R1表示氫原子或低級(jí)烷氧基；R2表示氫原子、低級(jí)烷氧基、苯基(該苯基可被1-3個(gè)選自羥基和低級(jí)烷氧基的取代基所取代)、 (此處R3表示酰基)；X表示-CO-或-CH2-；n表示1或2]。
17.一種降低癌對(duì)抗癌藥的抗性的方法，所述方法包括將權(quán)利要求15的通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體以有效量進(jìn)行投藥。
18.一種增加癌對(duì)抗癌藥的感受性的方法，所述方法包括將權(quán)利要求15的通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體以有效量進(jìn)行投藥。
19.一種治療癌的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求15的通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體與有效量的抗癌藥進(jìn)行聯(lián)合投藥。
20.一種治療對(duì)抗癌藥具有抗性的癌的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求15的通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體與有效量的抗癌藥進(jìn)行聯(lián)合投藥。
21.權(quán)利要求15-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物為4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜或其鹽或其藥物前體。
22.權(quán)利要求15-21中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗癌藥為鉑絡(luò)合物、來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)或者抗腫瘤性抗生物質(zhì)。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述抗癌藥為順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、多柔比星或他克唑。
24.通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體在生產(chǎn)抗癌藥抗性克服用藥物中的應(yīng)用， [式中R1表示氫原子或低級(jí)烷氧基；R2表示氫原子、低級(jí)烷氧基、苯基(該苯基可被1-3個(gè)選自羥基和低級(jí)烷氧基的取代基所取代)、 (此處R3表示酰基)；X表示-CO-或-CH2-；n表示1或2]。
25.權(quán)利要求24的應(yīng)用，其中所述化合物為4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜或其鹽或其藥物前體。
26.權(quán)利要求24或25的應(yīng)用，其中所述抗癌藥為鉑絡(luò)合物、來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)或者抗腫瘤性抗生物質(zhì)。
27.權(quán)利要求26的應(yīng)用，其中所述抗癌藥為順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、多柔比星或他克唑。
28.通式[I]所表示的化合物或其鹽或其藥物前體在生產(chǎn)抗癌藥效果增強(qiáng)用藥物中的應(yīng)用， [式中R1表示氫原子或低級(jí)烷氧基；R2表示氫原子、低級(jí)烷氧基、苯基(該苯基可被1-3個(gè)選自羥基和低級(jí)烷氧基的取代基所取代)、 (此處R3表示?；?；X表示-CO-或-CH2-；n表示1或2]。
29.權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中所述化合物為4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜或其鹽或其藥物前體。
30.權(quán)利要求28或29的應(yīng)用，其中所述抗癌藥為鉑絡(luò)合物、來自植物的抗腫瘤性物質(zhì)或者抗腫瘤性抗生物質(zhì)。
31.權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中所述抗癌藥為順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、多柔比星或他克唑。
32.權(quán)利要求24的通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體在生產(chǎn)降低癌對(duì)抗癌藥的抗性的藥物中的應(yīng)用。
33.權(quán)利要求24的通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體在生產(chǎn)增加癌對(duì)抗癌藥的感受性的藥物中的應(yīng)用。
34.一種商業(yè)包裝，所述包裝包括權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物組合物以及關(guān)于該藥物組合物的說明書，該說明書記載了該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于克服抗癌藥抗性。
35.一種商業(yè)包裝，所述包裝包括權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)的藥物組合物以及關(guān)于該藥物組合物的說明書，該說明書記載了該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于增強(qiáng)抗癌藥的效果。
36.一種商業(yè)包裝，所述包裝包括權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物組合物以及關(guān)于該藥物組合物的說明書，該說明書記載了該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于降低癌對(duì)抗癌藥的抗性。
37.一種商業(yè)包裝，所述包裝包括權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物組合物以及關(guān)于該藥物組合物的說明書，該說明書記載了該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于增加癌對(duì)抗癌藥的感受性。
38.一種用于治療癌的藥物試劑盒，所述藥物試劑盒包含2種藥物，第一種藥物為含有權(quán)利要求1的通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體的抗癌藥抗性克服藥，第二種藥物為抗癌藥。
39.一種用于治療癌的藥物試劑盒，所述藥物試劑盒包含2種藥物，第一種藥物為含有權(quán)利要求1的通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體的抗癌藥效果增強(qiáng)藥，第二種藥物為抗癌藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式[I]所示化合物或其鹽或其藥物前體作為抗癌藥抗性克服用藥物或抗癌藥效果增強(qiáng)用藥物的用途,式[I]中R
文檔編號(hào)A61K31/554GK1361693SQ00810363
公開日2002年7月31日 申請(qǐng)日期2000年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月19日
發(fā)明者金子升, 西尾和人, 中村貴 申請(qǐng)人:金子升