專利名稱：4-取代α-吡喃酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-取代α -吡喃酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于農(nóng)用殺菌劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
α -吡喃酮是一類由綠色木霉、哈茨木霉、康寧木霉等真菌產(chǎn)生的具有椰子香味的物質(zhì)，可用作抗生素、抗真菌素、細胞毒素、神經(jīng)毒素、植物毒素等。其中6-戊基-2Η-吡喃-2-酮(6ΡΡ)對Sclerotium rolfsii Saccardo, Rhizoctonia bataticola, Macrophominaphaseolina, Botrytis cinerea等植物致病菌具有良好的抑制作用。陳凱等采用菌絲速率法測定了 5，6- 二氫-6-戊基-吡喃-2-酮在20 μ g/ml濃度下對11種植物病原真菌的抑制作用，均表現(xiàn)了較好的防治效果(陳凱，李紀順，楊合同，等.0.2%α-吡喃酮WP對植物病原真菌的防治效果[J].農(nóng)藥，2006，45 (9):632-633.)。Tarun等合成了一系列4-甲基-6-烷基-α-吡喃酮衍生物，發(fā)現(xiàn)4-甲基-2-丁基-2-吡喃酮、4-甲基_6_戊基-2-吡喃酮、4-甲基-6-己基-2-吡喃酮對瓜果腐霉菌、立枯絲核菌、德巴利腐霉等病原真菌具有良好的抑制作用，其 ED50 約為 15-50 U g/ml (Tarun Kumar Chattapadhyay, PremDureja.Antifungal activity of 4-methyl-6-alkyl-2H-pyran-2-ones, J.Agric.FoodChem.2006，54:2129-2133.)。6-戊基-2H-吡喃-2-酮主要是通過使用木霉菌在土壤中實現(xiàn)其合成，但是由于活體菌劑在制劑形式下容易死亡，而且菌體在土壤中的生長繁殖受到各種理化與生態(tài)條件的影響，6-戊基-二氫吡喃-2-酮在植物根際等作用位點上不能穩(wěn)定合成，因而菌劑往往不能穩(wěn)定地表現(xiàn)對病害的防治活性。L.Serrano-Carreon等報道,通過培養(yǎng)Trichodermaharzianum得到6PP的濃度是有限的，原因是當6PP的濃度達到100mg/l時就會抑制生物量的增長，從而很難再產(chǎn)生6PP。他們利用液一液萃取發(fā)酵法培養(yǎng)Trichoderma harzianum,克服了 6PP的毒性(即抑制生物量的增長)問題，提高了 6PP的產(chǎn)量。他們研究了兩種烷烴(正癸烷和正十六烷)和兩 種二羧基酯(鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二辛酯)對6PP產(chǎn)量的影響，研究發(fā)現(xiàn)，當使用正十六烷作為溶劑時，6PP的濃度可達到173ppm，這也是他們所做研究中6PP所能達到的最高濃度。近年來，國內(nèi)外對由該中間體所形成的衍生物的研究與應(yīng)用，特別是在制藥方面研究的報道已有不少，1984年J.Kang等報道了大量合成α -吡喃酮采用的丙二酸亞異丙酯法:在三乙胺存在下，丙二酸亞異丙酯與雙乙烯酮反應(yīng)得到化合物1-羥基-3-氧代亞丁基丙二酸亞異丙基酯，然后在對甲苯磺酸的催化下，在甲苯中回流，脫丙酮、環(huán)合生成
3-乙酸基-4-輕基-6-甲基-2-卩比喃酮(Kang J., Kim Y.H., Park M.et al., Syntheticcommunication, 1984, 14 (3): 265)。Suzuki 等報道,將 3-乙酸基 ~4~ 輕基-6-甲基 ~2~ 批喃酮在155°C受熱則脫羧生成6-甲基-4-輕基-2-卩比喃酮(Suzuki E., Sekizaki E., Inoue
S., Synthesis, 1975，10:656)，張曉梅等將丙二酸亞異丙酯與雙乙烯酮在三乙胺存在下的反應(yīng)，改在氯仿中進行，直接得到6-甲基-4-羥基-2-吡喃酮(張曉梅，花冬梅，王道全，等，6-甲基-4-羥基-2-吡喃酮及其3-羧酸衍生物的簡便合成方法[J]，農(nóng)藥學(xué)學(xué)報，1999，1(2): 82 84)。目前，國內(nèi)外所報道具有病原真菌抑菌活性的吡喃酮衍生物類型較少，針對該類活性化合物的研究有著很大的空間。基于6-戊基-2H-吡喃-2-酮已有的植物致病菌抑菌活性，以該化合物為先導(dǎo)化合物，對其進行構(gòu)效分析，設(shè)計吡喃酮系列衍生物，對所得到的衍生物進行植物致病菌抑菌活性實驗，通過生物活性篩選得到具有高抑菌活性、低生物毒性的吡喃酮類化合物，建立該類化合物的構(gòu)效關(guān)系，能夠為吡喃酮類生物抗生素的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)和高效的n°先導(dǎo)化合物，為安全、高效、經(jīng)濟和使用方便的農(nóng)藥品種的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
為了獲得具有高效殺菌活性的化合物，本發(fā)明合成了一系列4-取代α -吡喃酮衍生物，該類化合物具有明顯的抑菌活性，可用于防治立枯絲核菌、串珠鐮刀菌等多種病原菌引起的植物病害。本發(fā)明的目的之一，是提供4-取代α-吡喃酮衍生物:一種4-取代α -吡喃酮衍生物，通式如(I)所示:
權(quán)利要求
1.一種4-取代α -吡喃酮衍生物，通式如(I)所示:
2.權(quán)利要求1所述4-取代α-吡喃酮衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)取丙二酸與丙酮，在20 25°C、酸催化下條件下，關(guān)環(huán)反應(yīng)1.5 2.5h，經(jīng)純化，制得6，6- 二甲基二氫-2H-吡喃-2，4(3H)_ 二酮； (2)將步驟(I)制得的6，6-二甲基二氫-2H-吡喃_2，4 (3H)- 二酮與二氯甲烷、氯苯混合，降溫至5°C以下，再加入三乙胺和雙乙烯酮，升溫至室溫，經(jīng)熱脫羧反應(yīng)1.5 2.5h，純化，制得4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮； (3)將步驟(2)制得的4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮與鹵代烷烴與堿混合后，加入乙腈，攪拌溶解后，在35 45°C條件下，反應(yīng)1.5 2.5h，經(jīng)純化，得4-取代α -吡喃酮衍生物； 或者 將步驟(2)制得的4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮與三氯氧磷混合，室溫條件下反應(yīng)22 26h，無機酸淬滅后，經(jīng)萃取、干燥、抽濾后，制得4-氯-6-甲基-2-吡喃酮；然后，將4-氯-6-甲基-2-吡喃酮與苯代硼酸混合，在鈀碳催化下，取代反應(yīng)22 26h，制得α -吡喃酮類化合物；或者，將4-氯-6-甲基-2-吡喃酮在有機溶劑存在條件下與烷基胺混合，取代反應(yīng)2.5 3.5h，經(jīng)純化，制得4-取代α -吡喃酮衍生物。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中，丙二酸與丙酮的摩爾比為1:1.25 ;優(yōu)選的，所述步驟(I)的純化，為在3 5°C保持12h，結(jié)晶抽濾純化。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中6，6-二甲基二氫-2H-吡喃_2，4(3H)_ 二酮與二氯甲烷的摩爾比為1:5 ;二氯甲烷與氯苯的體積比為7:3 ;6，6_ 二甲基二氫-2H-吡喃-2，4(3H)-二酮與三乙胺的摩爾比為1:1 ;6，6_ 二甲基二氫-2H-吡喃-2，4 (3H) - 二酮與雙乙烯酮的摩爾比為1: 1.2。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)的純化，為用3 8°C質(zhì)量濃度為5%鹽酸洗滌，經(jīng)干燥、過濾后，加熱回流2小時，冷卻結(jié)晶，抽濾干燥。
6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)鹵代烷烴選自一溴甲烷、一溴乙烷或一溴丁烷之一；堿選自醇鈉、氫氧化鈉或三乙胺之一；更優(yōu)選的，所述堿為三乙胺。
7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中，4-羥基-6-甲基-2-批喃酮與鹵代烷烴的摩爾比為1:1.5，4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮與堿的摩爾比為1:3，4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮與乙腈的摩爾比為1:10 ;優(yōu)選的，所述步驟(3)有機酸淬滅中的有機酸選自乙酸、丙酸、正丁酸或正戊酸之一；烷基胺選自正丙胺、正丁胺或1-甲基環(huán)己胺之一；有機溶劑選自乙醚、乙醇或二氯甲烷之一。
8.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中，4-羥基-6-甲基-2-批喃酮與三氯氧磷的摩爾比為1:8 ;4-氯-6-甲基-2-吡喃酮與苯代硼酸的摩爾比為1:1 ;4-氯-6-甲基-2-吡喃酮與烷基胺的摩爾比為1:2。
9.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中的純化為柱層析純化，柱層析的展開劑為正己烷和乙酸乙酯按體積比1:1比例混合的混合溶液。
10.權(quán)利要求1所述4-取代α-卩比喃酮衍生物在抑制立枯絲核菌(Rhizoctoniasolani)與串珠鍵刀菌(Fusarium moniliforme Sheld)中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4-取代α-吡喃酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用。4-取代α-吡喃酮衍生物，通式如(I)所示其中，R為OH，CH3O，CH3CH2O，CH3(CH2)3O,Cl,CH3(CH2)2NH,CH3(CH2)3NH,Ar或本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明制得的4-取代α-吡喃酮衍生物對立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)與串珠鐮刀菌(Fusarium moniliforme Sheld)的抑菌率高，具有明顯的生物活性。
文檔編號A01N43/40GK103145666SQ20131010312
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月27日
發(fā)明者孔學(xué), 陳貫虹, 王加寧, 鄭立穩(wěn), 黃玉杰 申請人:山東省科學(xué)院生物研究所