香豆素-三唑類(lèi)化合物及其制備方法和用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)商業(yè)價(jià)值的殺微生物特性的化合物7-(3,3-二甲基-2-羰基-1-(1,2,4-三氮唑基)丁醇基)-3,4-取代基香豆素及其在農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，該通過(guò)3,4-取代基-7-羥基香豆素與鹵代3,3-二甲基-2-羰基-1-(1,2,4-三氮唑基)丁烷，任選在惰性有機(jī)溶劑縮合反應(yīng)制備得到。本發(fā)明提供了新型多靶點(diǎn)，高效，低毒，廣譜的抗微生物香豆素-三唑類(lèi)化合物及其在農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，該類(lèi)化合物有望形成新型的高效低毒環(huán)保農(nóng)用殺菌劑。本發(fā)明提供的合成方法收率和純度都非常好。
【專(zhuān)利說(shuō)明】香豆素-三唑類(lèi)化合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新型香豆素-三唑類(lèi)化合物及制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]自20世紀(jì)60年代初，荷蘭N.V.Philiph.Duphar公司合成了威菌磷，三唑類(lèi)殺菌劑的相關(guān)研究受到研究工作者的廣泛關(guān)注。1974，德國(guó)拜耳公司研制出含1，2，4-三唑的第一個(gè)商品化的殺菌劑三唑酮，而后又開(kāi)發(fā)了聯(lián)苯三唑醇。20世紀(jì)80、90年代，三唑類(lèi)殺菌劑的開(kāi)發(fā)取得很大進(jìn)展，先后有20多個(gè)品種商品化。隨著研究的不斷深入，近期開(kāi)發(fā)的化合物特點(diǎn)是活性譜廣，除對(duì)白粉病、銹病、黑星病等有活性外，對(duì)網(wǎng)斑病、狄霉病、眼紋病等多種病害亦有很好的活性，持效期長(zhǎng)。
[0003]三唑類(lèi)殺菌劑的殺菌作用就是通過(guò)抑制麥角留醇的生物合成來(lái)實(shí)現(xiàn)的，是屬于麥角甾醇生物合成抑制劑(EBI)中的重要一類(lèi)。三唑類(lèi)殺菌劑對(duì)麥角留醇生物合成的抑制作用主要是抑制干擾留醇的C-Ha -脫甲基化過(guò)程。C-14-α -脫甲基化通常被認(rèn)為是通過(guò)氧化消去:它首先轉(zhuǎn)化為羥甲基，再轉(zhuǎn)化為甲?；?，最后氧化為羧基，然后脫羧消去。上述氧化消去過(guò)程是在細(xì)胞色素P-450的催化作用下進(jìn)行的。三唑類(lèi)殺菌劑的阻塞作用主要是由于殺菌劑三唑環(huán)上的雜氮原子與細(xì)胞色素P-450的血紅素正鐵原子結(jié)合，而排除了鐵所固有的第六配體-氧。同時(shí)，殺菌劑的非氮雜部分與細(xì)胞色素P-450的親脂部位結(jié)合，而占據(jù)通常為C-Ha -甲基甾醇 所占據(jù)的部位，微生物膜的結(jié)構(gòu)和功能受到損害，最后導(dǎo)致菌體細(xì)胞的死亡。
[0004]現(xiàn)在公認(rèn)的三唑類(lèi)抗真菌化合物的構(gòu)效關(guān)系是:
[0005](I)三唑類(lèi)化合物在與酶作用中，由于三唑環(huán)4位氮原子與血紅素卟啉環(huán)的正鐵離子結(jié)合，因而三唑類(lèi)殺菌劑中的三唑環(huán)是活性必須基團(tuán)，若用其它基團(tuán)取代，則抗菌活性喪失，為了使結(jié)合效果好，三唑環(huán)除了 4位，其它位置沒(méi)有取代基；
[0006](2)在結(jié)合位點(diǎn)中，三唑類(lèi)殺菌劑的非氮部位與細(xì)胞色素P450的親脂部位結(jié)合，從而占據(jù)通常為14-甲基留醇所占部位，因此三唑環(huán)的I位取代基要求有一定的親脂性，唑環(huán)I位的氮原子與分子中央碳原子相連或相隔一個(gè)亞甲基為佳，增加亞甲基間隔單位則抑菌活性降低或喪失；
[0007](3)三唑類(lèi)殺菌劑分子中。三唑環(huán)β -位通常連接有一個(gè)極性基團(tuán)，這為了與卟啉環(huán)的丙羧基形成氫鍵，增強(qiáng)底物與酶的結(jié)合效果。
[0008]4)將三唑類(lèi)化合物制成鹽，由于分子中正電荷的引入有助于增加化合物的溶解性和膜的通透性，從而增強(qiáng)其抗微生物活性。
[0009]此外，三唑類(lèi)殺菌劑作為內(nèi)吸性殺菌劑，必需具備適當(dāng)?shù)哪ね感?，代謝穩(wěn)定性，角質(zhì)存滲透性，水溶性等特點(diǎn)，才能從體外進(jìn)入到作用點(diǎn)起作用。因此側(cè)鏈結(jié)構(gòu)(如共軛體系的變化、親水/親脂基團(tuán)的引入等)的改變，都會(huì)影響分子的電性性質(zhì)、脂水分配系數(shù)以及空間位阻等，使得三唑類(lèi)化合物與靶酶的結(jié)合特性等，從而改變化合物的抗真菌活性?，F(xiàn)已開(kāi)發(fā)的三唑類(lèi)殺菌劑的結(jié)構(gòu)基本符合是上述的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及生理特點(diǎn)，如三唑酮，三唑醇，烯效唑，烯唑醇等。
[0010]但由于三唑類(lèi)殺菌劑在抑制真菌P45014DM的同時(shí)對(duì)哺乳動(dòng)物的P450系統(tǒng)也具有抑制作用，對(duì)哺乳類(lèi)動(dòng)物尤其是人類(lèi)的健康造成危害；另外，隨著三唑類(lèi)殺菌劑的廣泛應(yīng)用，真菌耐藥性問(wèn)題日趨嚴(yán)重。尋找新型高效低毒抗真菌藥物已成為近年來(lái)三唑類(lèi)殺菌劑研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。
[0011]香豆素是具有苯并吡喃酮為母核的一類(lèi)存在于自然界的天然產(chǎn)物，香豆素類(lèi)可以游離或成苷的形式存在，主要分布于30個(gè)以上科的約150種植物中。香豆素及其類(lèi)似物在動(dòng)植物體內(nèi)具有良好的生物相容性，很多香豆素具有殺菌活性、殺蟲(chóng)殺螨活性、除草活性和化感等作用。在民間就有使用富含香豆素的植物提取物作為農(nóng)用殺菌劑的傳統(tǒng)。簡(jiǎn)單香豆素的合成操作簡(jiǎn)單、收率高、成本低，有利于工業(yè)化。因而，結(jié)合香豆素與三唑類(lèi)優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)的新型抗微生物化合物是解決三唑類(lèi)殺菌劑耐藥問(wèn)題與毒性問(wèn)題的最佳方法之一。
[0012]鑒于此，開(kāi)發(fā)有望形成高效低毒環(huán)保農(nóng)用殺菌劑的新型多靶點(diǎn)，高效，低毒，廣譜的抗微生物香豆素-三唑類(lèi)化合物及其在農(nóng)業(yè)上可接受的鹽具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種具有抗微生物活性的新型香豆素-三唑類(lèi)化合物。
[0014]本發(fā)明同時(shí)提供新型香豆素-三唑類(lèi)化合物的制備方法和用途。
[0015]為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采用的一種技術(shù)方案是:
[0016]一種式I所示 的香豆素-三唑類(lèi)化合物及其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種式I所示的香豆素-三唑類(lèi)化合物及其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的香豆素-三唑類(lèi)化合物，其特征在于:式I中，R3，R4是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的香豆素-三唑類(lèi)化合物，其特征在于:式I中，R1是碳數(shù)1~12的烷基或鹵代烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的香豆素-三唑類(lèi)化合物，其特征在于:R2是碳數(shù)f12的烷基或芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的香豆素-三唑類(lèi)化合物，其特征在于=R1是甲基或鹵代甲基，R2是正丁基、正戊基或芐基。
6.—種權(quán)利要求1所述的香豆素-三唑類(lèi)化合物及其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:該方法包括使式II化合物


7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述方法還包括使取代的酚類(lèi)和?；宜狨ピ谒岽呋?，溫度控制在室溫至130°C下反應(yīng)12~72小時(shí)，制備所述式II化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述制備方法還包括在堿的存在下，任選惰性溶劑中加入1，2，4_三氮唑，在一定的溫度下加入一鹵代的頻那酮參與反應(yīng)，得到中間體3，3- 二甲基-2-羰基-1-(1，2，4-三氮唑基)丁烷；然后，使3，3- 二甲基-2-羰基-1-(1，2，4-三氮唑基)丁烷在任選惰性溶劑中與鹵代試劑反應(yīng)，得到所述式III化合物。
9.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的香豆素-唑類(lèi)化合物其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽用于制備農(nóng)用抗真菌藥物特別植物保護(hù)劑方面的用途。
10.一種植物保護(hù)劑，包括活性成分，其特征在于:所述活性成分至少包括有選自權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的香豆素-唑類(lèi)化合物其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽中的一種或多種?！?br> 【文檔編號(hào)】A01N43/653GK103848824SQ201210514845
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月5日
【發(fā)明者】張旭, 姚金莉, 周煒 申請(qǐng)人:江蘇七洲綠色化工股份有限公司