專利名稱：五元脲環(huán)并香豆素衍生物或其可藥用鹽及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于PI3K/mT0R雙靶點的小分子藥物，屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及五元脲環(huán)并香豆素衍生物或其可藥用鹽及用途。
背景技術(shù)：
癌癥，是危害人類健康的重大疾病。為當今世界所有國家三大死因之一。根據(jù)目前癌癥的發(fā)病趨勢判斷，今后數(shù)年將是癌癥高發(fā)年份。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，2004年的癌癥死亡人數(shù)達740萬(約占所有死亡人數(shù)的13%)。預(yù)計2020年癌癥發(fā)病率將比現(xiàn)在增加50%，全球每年將新增1500萬個癌癥病例。2030年估計將有1200萬人死于癌癥。目前治療癌癥的主要手段有手術(shù)治療、放療、化療等等。其中用藥物進行化學(xué)治療非常廣泛。傳統(tǒng)的一線用藥普遍存在著副作用大，對于正常細胞和腫瘤細胞沒有選擇性的問題。近些年來，伴隨著藥學(xué)和生命科學(xué)研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過程正漸被闡明。以一些與腫瘤細胞分化增殖相關(guān)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點，發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強的新型抗腫瘤藥，已成為當今抗腫瘤藥研發(fā)的重要方向。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3_kinase，PI3K)是一類特異性催化憐脂酸肌醇 4，5_ 二憐酸(phosphatidylinositol4, 5-bisphosphate, PIP2)憐酸化為憐脂酸肌醇 3，4，5_ 三憐酸(phosphatidylinositol3, 4, 5-trisphosphate, PIP3)的激酶。PIP3進一步激活下游的Akt等從而對細胞的增殖、生存和代謝等起關(guān)鍵作用。實驗研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制PI3K可以達到誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的目的，從而達到抑制惡性腫瘤生長的目的。如體外實驗發(fā)現(xiàn)典型的PI3K抑制劑LY294002對胃癌細胞、胰腺癌細胞、食管癌細胞和肺癌細胞等有抑制生長、促進凋亡的作用。mTOR是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶。在細胞中，mTOR以mTORCl和mT0RC2的催化亞基形式存在，這兩種復(fù)合物參與細胞基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯起始、核糖體生物合成、細胞凋亡等過程。mTOR信號通路調(diào)控異常與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。抑制mTOR通路可以有效阻斷各種生長因子異常信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制癌癥的發(fā)生、發(fā)展。如坦西莫司和依維莫司已被批準用于治療腎細胞癌。PI3K/mT0R雙靶點抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域已經(jīng)體現(xiàn)出重要的價值，目前是研究的執(zhí)占。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是:提供一類基于PI3K/mT0R雙靶點的新的化合物。本發(fā)明的技術(shù)方案:本發(fā)明要求保護的化合物具有如式I所示的結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求
1.具有如式I所示的結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于=R3為-H、-CH3、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基； 優(yōu)選的是，R3為-H或-CH3 ;其中， R3為-H，化合物結(jié)構(gòu)式如式II:
3.根據(jù)權(quán)利要求書2所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于=R1為帶有或不帶取代基的苯基或萘基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基； 優(yōu)選的是，R1為帶有或不帶有取代基的苯基，結(jié)構(gòu)式如式III或式II1-1:
4.根據(jù)權(quán)利要求書3所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于: 式III或式II1-1所示的化合物中R4為不取代的苯基； 或 III或式II1-1所示的化合物中R4在對位取代，R4為
5.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于:上述式1、式II或式I1-1所示的化合物中，R1為帶有或不帶取代基的芳雜環(huán)基，優(yōu)選的是所述芳雜環(huán)基的骨架含有3-6個C原子，含有I或2個雜原子；所述雜原子為N或O。
6.根據(jù)權(quán)利要求書1-5任一項所述的化合物，其特征在于:上述式1、式I1、式11-1、式III或式II1-1所示的化合物中，R2為鹵素、氨基、羥基、磺酸基、磺酰胺基、取代或不取代的苯磺?；⑷〈虿蝗〈谋交酋０坊?；取代或不取代的芳基或取代或不取代的芳雜環(huán)基; 進一步優(yōu)選的是=R2為帶有或不帶取代基的芳基或芳雜環(huán)基，所述芳雜環(huán)基具的4 9個碳原子、I 2個雜原子，所述雜原子為N或O ;優(yōu)選雜原子為N。
7.根據(jù)權(quán)利要求書6所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于=R2為-Br、-OH、-NH2,
8.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述化合物結(jié)構(gòu)式如下:
9.權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途；優(yōu)選的，所述抗腫瘤藥物為拮抗肺癌，胃癌，結(jié)腸癌，肝癌，食道癌、鼻咽癌，胰腺癌，宮頸癌，前列腺癌，子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤或白血病的藥物。
10.抗腫瘤的藥物，其特征在于其活性成分含有權(quán)利要求1-9任一項所述的化合物或其可藥用鹽中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及基于PI3K/mTOR雙靶點的小分子藥物，屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及五元脲環(huán)并香豆素衍生物或其可藥用鹽及用途。本發(fā)明要求保護的化合物具有如式I所示的結(jié)構(gòu)，藥理學(xué)實驗表明，這些化合物在多種腫瘤細胞株上具有良好的抑制活性。式I。
文檔編號A61P35/00GK103254203SQ201310205309
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月1日
發(fā)明者李銳, 魏于全 申請人:四川大學(xué)