] 術(shù)語"芳醜基"意指芳基-C (0)-、取代芳基-C (0)-。各基團如上文所述，優(yōu)選的醜 基包含但不限于：苯甲醜基、對甲基苯甲醜基。
[0144] 術(shù)語"烷氧基"意指烷基-0-、取代烷基-0-。各基團如上文所述。優(yōu)選的烷氧基 包含但不限于；甲氧基、己氧基、異丙基、右旋冰片氧基、左旋薄荷醇氧基、2, 3,4-二甲氧基 苯-2'-帰基丙氧基（細辛醇氧基）、川寫嗦氧基。
[0145] 術(shù)語"芳烷氧基"意指芳烷基-0-、取代芳烷基-0-。各基團如上文所述。優(yōu)選的 芳烷氧基包含但不限于；苯甲氧基、2,3,4-H甲氧基苯-2'-帰基丙氧基（細辛醇氧基）。
[0146] 術(shù)語"芳氧基"意指芳基-0-、取代芳基-0-。各基團如上文所述。優(yōu)選的芳氧基 包含但不限于；苯氧基、對甲基苯氧基。
[0147] 術(shù)語"焼硫基"意指烷基-硫-基團，其中烷基部分如上所述。優(yōu)選的焼硫基包含 但不限于；甲硫基、己硫基、丙硫基。
[0148] 術(shù)語"芳焼硫基"意指芳烷基-硫-基團，其中芳烷基基團如上所述。優(yōu)選的芳焼 硫基包含但不限于；苯甲硫基、苯己硫基。
[0149] 術(shù)語"芳硫基"意指芳基-硫-基團，其中芳基基團如上所述。優(yōu)選的芳硫基包含 但不限于：苯硫基。
[0150] 術(shù)語"烷基礙醜基"意指烷基-S (〇2)-基團。烷基如上文所述。優(yōu)選的烷基礙醜基 包含但不限于；甲基礙醜基、己基礙醜基。
[0151] 術(shù)語"芳基礙醜基"意指芳基-S (〇2)-基團。芳基如上文所述。優(yōu)選的芳基礙醜基 包含但不限于：苯礙醜基、蔡礙醜基。
[0152] 術(shù)語"至少一種"意指一種或多種。
[0153] 術(shù)語"取代的"指選自指定的基團代替在指定的原子上的一個或多個氨，并符合指 定原子的正常價態(tài)，且產(chǎn)生的化合物穩(wěn)定。
[0154] 術(shù)語"任意取代的"指根據(jù)需要，在滿足取代的條件下，選用指定的基團、原子團或 部分取代。
[01巧]3.鹽、溶劑化合物
[0156] 本發(fā)明所設(shè)計的H膚及其類似物還包含其"前藥"、"溶劑合物"、"鹽"（包括；"酸 式鹽"、"堿式鹽"和內(nèi)鹽）和"醋"。送些H膚類化合物的"前藥"、"溶劑合物"和"鹽"均在 本發(fā)明范圍內(nèi)。其中，"溶劑合物"和"鹽"等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
[0157] 其中，術(shù)語"前藥"意指藥物前體的化合物，可通過代謝或體內(nèi)化學(xué)轉(zhuǎn)化成為通式 (I)的化合物或其鹽或其溶劑合物或其醋。
[015引其中，術(shù)語"溶劑合物"意指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。該 物理締合涉及各種程度的離子和共價鍵結(jié)合，包括氨鍵、范德華力等作用。其中，"溶劑合 物"由兩部分組成：溶液相和可分離溶劑合物兩者。適當(dāng)?shù)娜軇┖衔锇幌抻冢核衔铩?甲醇合物、己醇、DMS0、己酸己醋合物。
[0159] 術(shù)語"鹽"包括酸式鹽、堿式鹽和內(nèi)鹽。意指本發(fā)明中設(shè)計的H膚類化合物（通式 (I))與無機酸或有機酸所形成的酸式鹽，與無機堿或有機堿所形成的堿式鹽，W及H膚類 化合物（通式訊）中含有的堿性基團（如氨基、脈基、咪哇基、巧隙基等）與酸性基團（如 駿酸、烷基礙酸、磯酸等）所形成的內(nèi)鹽。
[0160] 其中，形成酸式鹽的酸包含但不限于W下酸：
[0161] 硫酸、硫酸氨、鹽酸、氨漠酸、磯酸、硝酸、碳酸、測酸、甲礙酸、苯礙酸、對甲基苯礙 酸、甲酸、己酸、丙酸、了酸、丙麗酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、巧樣酸、抗壞血酸、苯甲酸、棒 腦酸、富馬酸、草酸、玻巧酸、棒腦礙酸、順了帰二酸、水楊酸和a-乳酸。此外，由P. St址1， Camille G.編牽阜的《Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use》，2002, Zurich ;Wil巧-VCH中介紹的藥學(xué)上可W接受的形成鹽的酸也可引用結(jié)合到本 發(fā)明專利中。
[0162] 其中，形成堿式鹽的堿包含但不限于W下堿：
[0163] 裡、鋼、鐘等堿金屬，鎮(zhèn)、巧、等堿±金屬，氨氧化裡、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨化裡、 氨化鋼、了基裡、倭、H己胺、二異丙基己基胺、鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸、組氨酸等堿性氨基 酸。
[0164] 另外，本發(fā)明H膚類化合物所形成的藥學(xué)上可W接受的醋，意指化合物中的居基 或酪居基與駿酸（包含但不限于：烷基駿酸、取代烷基駿酸、芳基駿酸、取代芳基駿酸、芳焼 基駿酸、取代芳烷基駿酸、環(huán)烷基駿酸、取代環(huán)烷基駿酸、雜環(huán)基駿酸、雜芳烷基駿酸，例如： 己酸醋、丙酸醋、苯甲酸醋、煙酸醋）形成的駿酸醋；還包括，化合物中的居基或酪居基與礙 酸（包含但不限于：烷基礙酸、芳基礙酸、取代芳基礙酸醋，例如：甲礙酸醋、苯礙酸醋、對甲 基苯礙酸醋）形成的礙酸醋；還包括，化合物中的居基或酪居基與氨基酸（包含但不限于： a-氨基酸、目-氨基酸、氨基酸，例如丙氨酸醋、谷氨酸醋）形成的醋；還包括，化合物 中的居基或酪居基與磯酸、單烷基磯酸、二烷基磯酸、亞磯酸（例如亞磯酸二己醋）形成的 磯酸醋。
[0165] 另外，本發(fā)明H膚化合物及其藥學(xué)上可接受的（無毒性、生理學(xué)上課接受的）"溶 劑合物"、"鹽"（包括；"酸式鹽"、"堿式鹽"和內(nèi)鹽）、"醋"，還有相關(guān)的"前藥"，所涉及的對 映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體和外消旋體均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0166] 另外，在合成過程中可能保護所關(guān)注分子上的敏感貨反應(yīng)性的基團。代表性的保 護基在 T. W. Greene 和 P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wil巧&Sons，Inc.，New York, 1999中敘述，其全部內(nèi)容引入本發(fā)明作為參考?？蒞利用本 領(lǐng)域公知的方法添加或去除相應(yīng)的保護基。
[0167] 4.藥物組合物
[0168] 術(shù)語"組合物"意指涵蓋包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，W及由特定量的特定成分 的組合二直接或間接形成的任何產(chǎn)品。
[0169] "哺乳動物"意指人及其他哺乳動物。
[0170] "患者"包括人和動物。
[0171] "有效量"意指本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物的量在抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 上是有效的，并因此產(chǎn)生所需的預(yù)防、治療、改善或抑制的效果。
[0172] "藥學(xué)上可W接受的載體"意指具有用于配制本發(fā)明組合物的足夠純度和質(zhì)量的 化合物和組合物，在適當(dāng)?shù)亟o動物或人時，不產(chǎn)生不良反應(yīng)，用作藥物的載體。
[0173] "藥學(xué)上可W接受的稀釋劑"意指具有用于配制本發(fā)明組合物的足夠純度和質(zhì)量 的化合物和組合物，在適當(dāng)?shù)亟o動物或人時，不產(chǎn)生不良反應(yīng)，用作藥物的稀釋劑。
[0174] 藥用組合物一般至少包括一種本發(fā)明化合物和一種或一種W上的藥學(xué)上可接受 的載體。其中，固體劑型可包含：填充劑（如淀粉、微晶纖維素、藏糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、 甘露糖醇等）、粘合劑（明膠、駿甲基纖維素、海藻酸鹽、阿拉伯膠）、保濕劑（甘油）、崩解 劑（碳酸巧、淀粉、瓊脂、海藻酸）、溶解延遲劑（石蠟）、吸收促進劑（季倭鹽化合物）、濕 潤劑（十六醇、單硬脂酸甘油醋）、吸附劑（高嶺±、膨潤±)、潤滑劑（滑石粉、固體聚己二 醇、硬脂酸鐘、巧或鎮(zhèn)鹽、月桂基硫酸鋼，其中水溶性潤滑劑包括；氯化鋼、己酸鋼、苯甲酸鋼 油酸鋼）、著色劑（粘±、氧化鉛）及緩沖劑。
[0175] 本發(fā)明的化合物可按照常規(guī)制藥工藝制成合適的劑型，如片劑、膠囊。
[0176] 5.病癥和疾病
[0177] 本發(fā)明的化合物（I)及其藥學(xué)上可接受的（無毒性、生理學(xué)上課接受的）鹽、醋、 藥物組合物適用于預(yù)防、治療或延緩W下必腦血管疾病特別是與高血壓相關(guān)及其并發(fā)癥。
[0178] 所述病癥和疾病包括；高血壓、冠必病、必絞痛、必力衰竭（急性或慢性充血性必 力衰竭）、必肌梗塞及其后遺癥、充血性必臟病、必肌缺血、必肌炎、必肌纖維化、必肌肥大、 動脈粥樣硬化、良性小動脈腎硬化癥、惡性小動脈腎硬化癥、血管生長異常和重塑、血管發(fā) 生相關(guān)的疾?。ㄈ缧卵茳S斑變性）、醒固麗過多癥、必律失常、腎病、糖尿病、腦卒中、血栓 癥、腎衰竭（如；糖尿病腎?。?、高血脂、肥胖癥、高血糖、視網(wǎng)膜動脈硬化癥、高血壓眼底病 變中的一種或幾種。
[0179] 6.本發(fā)明中所涉及的細辛醇制備方法包括：
[0180] (1)化合物V與化合物VI在脂肪醇的存在下經(jīng)催化劑催化反應(yīng)得到化合物VII ;
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185] 步驟（1)是將化合物VI與脂肪醇先在二甲苯、甲苯或苯中回流反應(yīng)3-12小時，進 一步可選4-10個小時，冷卻至室溫后，加入2,4,5-H甲氧基苯甲醒（化合物V)與催化劑， 再回流反應(yīng)5-24小時，進一步可選8-14小時，得到化合物VII ;步驟（1)中所使用的脂肪 醇為甲醇、己醇、丙醇、異丙醇、了醇、異了醇、正戊醇和異戊醇中的一種或其中任意組合，進 一步可選甲醇和己醇；中的一種或其中任意組合脂肪醇與化合物VI的摩爾比率在1 : 1~ 1 : 10,進一步可選脂肪醇與化合物VI的摩爾比率為1 : 1~1 : 4;所用的催化劑為化 巧、2,4,6-H甲基化巧、2,6-二甲基化巧、2,6-二叔了基-4-甲基化巧、4-二甲氨基化巧、 脈巧和四氨化咯中的一種或其中任意組合；催化劑與2,4,5-H甲氧基苯甲醒的摩爾比率 在 0. 1 : 1 ~2 : 1。
[0186] 步驟（2)所用還原劑為測氨化鋼、二氨雙（2-甲氧己氧基）鉛酸鋼、氨化鉛裡或二 異了基氨化鉛；還原劑與化合物VII的比率為1 : 1~10 : 1;所用溶劑為四氨巧喃、1，4 二氧六環(huán)、二甲基己二離、甲苯、苯、二甲苯、己離、甲基叔了基離、二氯甲焼、二氯己焼、H氯 甲焼、四氯甲焼和正己焼中的一種或其中任意組合；反應(yīng)溫度在-78C~25C ;反應(yīng)時間在 0. 5~24小時之間。
[0187] 縮寫：
[0188] 邸CI 1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳醜二亞胺鹽酸鹽
[0189] DCC二環(huán)己基碳二亞胺
[0190] Alloc帰丙氧甲醜基
[0191] Fmoc巧甲氧撰基
[0192] 化予基H苯甲基
[0193] Tr H苯甲基
[0194] T3P? 1-丙基磯酸酢
[0195] HOBt 1-居基苯并H氮哇
[0196] THF四氨巧喃
[0197] 化OAc己酸己醋
[019引 MeOH甲醇
[0199] 化OH己醇
[0200] TFA H氣己酸 [020" DCM二氯甲焼 [020引 DIPEA二異丙基己胺 [020引 DMF N，N-二甲基己醜胺
[0204] DMSO二甲基亞諷
[0205] DMAP 4-N，N-二甲基化巧
[0206] HATU 2-(7-偶氮苯并H氮哇）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣磯酸醋
[0207] PyBOP IH-苯并H哇-1-基氧H化咯烷基六氣磯酸鹽
[020引 Boc叔了氧撰基
[0209] Cbz予氧撰基
[0210] NMR核磁共振
[0211] MS 質(zhì)譜
[0212] W下提供制備和實例加 W說明本發(fā)明的具體實施例。除非特別說明，否則送些具 體實施例并不打算W任何方式限制本發(fā)明的范圍，其實施例中使用的各種原料、方法完全 在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。
[0213] 實施例1 :
[0214]
[0215] 步驟一：
[0216]
[0217] 1000毫升H口燒瓶，帶溫度計，分別加入k脯氨酸（115. lg，l. Omol)、1,4-二氧六 環(huán)（300mL)、2mol/L氨氧化鋼水溶液（400mL)，冷卻至(TC，攬拌10分鐘，再滴加二碳酸二叔 了醋（283. Sg, 1. 3mol) (60分鐘內(nèi)滴完），緩慢升溫，室溫下攬拌6小時或過夜。反應(yīng)液用 4mol/L稀鹽酸調(diào)節(jié)抑=4,用己酸己醋/水體系萃取、洗涂3次，合并有機相，無水硫酸鋼 干燥，得221S-la-l白色固體18