學(xué)上可接受的鹽、上述的化合物藥學(xué)上可接受的載 體、賦形劑、稀釋劑。
[010引本發(fā)明另一方面還提供了上述藥物組合物用于制備預(yù)防、治療或延緩高血壓及其 并發(fā)癥藥物的應(yīng)用，所述并發(fā)癥包括；冠必病、必絞痛、必力衰竭（急性或慢性充血性必力 衰竭）、必肌梗塞及其后遺癥、充血性必臟病、必肌缺血、必肌炎、必肌纖維化、必肌肥大、動(dòng) 脈粥樣硬化、良性小動(dòng)脈腎硬化癥、惡性小動(dòng)脈腎硬化癥、血管生長異常和重塑、血管發(fā)生 相關(guān)的疾病（如新血管黃斑變性）、醒固麗過多癥、必律失常、腎病、糖尿病、腦卒中、血栓 癥、腎衰竭（如；糖尿病腎?。⒏哐?、肥胖癥、高血糖、視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化癥、高血壓眼底病 變中的一種或幾種。
[0109] 本發(fā)明涉及的一類化合物具有抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的生物活性，其本身及其藥 物組合物對高血壓W及其他必腦血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防與治療方面的作用。
【附圖說明】
[0110] 圖1為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的濃度與〇D450nm值得二次曲線擬合圖；
[0111] 圖2為S皿大鼠灌胃221S-la 6小時(shí)動(dòng)脈收縮壓變化情況；
[om] 圖3為甜R大鼠灌胃不同劑量的221S-la(l#，3#，5#)6小時(shí)內(nèi)動(dòng)脈收縮壓的變化 情況；
[011引圖4為S皿大鼠灌胃221S-la 7天后14天內(nèi)收縮壓變化情況；
[0114] 圖5為甜R大鼠灌胃不同劑量的221S-la(2#，4#，6#) 14天內(nèi)動(dòng)脈收縮壓的變化睛 況。
【具體實(shí)施方式】
[0115] 丹參（拉了學(xué)名；Salvia miltiorrhiza Bunge)作為傳統(tǒng)中藥的中藥組成部分， 一直被用作治療必腦血管類的疾病。近期，在治療高血壓方面，關(guān)于丹參的協(xié)同增效作用， 已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道。度iological&Pharmaceutical Bulletin, 2011，34 (10) ,1596-1601.; Phytotherapy Research,2010,24巧），769-774. ；American Journal of Physiology, 2007,292(5, Pt. 2)，肥 131-肥 137.;中國臨床康復(fù)，2006,10 (23) ,73-75 !Medicinal and Aromatic Plants-Industrial Prof iles, 2000,14 (Sage)，193-205.)其中丹參類藥物在 聯(lián)合普利類、沙坦類降壓藥，臨床效果明顯，特別是對高血壓伴隨糖尿病的患者作用顯著。
[0116] 丹參素是丹參水溶性提取物的主要成分，其鄰苯二酪、乳酸結(jié)構(gòu)，使其具有獨(dú)特的 抗氧化、保護(hù)必腦血管、促進(jìn)血管舒張、降低血壓等多種作用（化aracterization of the Radical Scavenging and Antioxidant Activities of Danshensu and Salvianolic Acid B. Food and Qiemical Toxicology, 2008,46 (I) ,73-81;丹參素對異丙腎上腺 素?fù)p傷大鼠內(nèi)皮血管活性的保護(hù)作用及機(jī)制研究.中草藥，2013,1:59-64)。現(xiàn)已發(fā) 現(xiàn)多酪類天然產(chǎn)物具有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制的作用。（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitory Effects by Plant Phenolic Compounds ：A Study of Structure Activity 民elationships. J. Agric. Food Chem. 2013,61，11832-11839. ；Inhibition of Angiotesin-Converting Enzyme by Quercetin Alters the Vascular Response to Brandykinin and Angiotensin I.Pharmacology，2002,65,182-186. ；Ferulic Acid Improves Cardiovascular and Kidney Structure and Function in Hypertensive Rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2013,61，240-249. ；Tannic Acid，an Inhibitor for Renal Angiotensin Type I Receptor and Hypertension in Spontaneously Hypertensive Rats. Endocr. Rev. 2012,33, SAT-248.)本發(fā)明參考前期研究成果（CN 1868998A，P-(3， 4-二居基苯基）-a -居基丙酸冰片醋、其合成方法和用途），將丹參素基團(tuán)及其他酪酸類基 團(tuán)引入傳統(tǒng)ACEI類藥物骨架分子中，并結(jié)合"君-使藥對"及前藥的設(shè)計(jì)思想，同時(shí)引入冰 片、薄荷醇等基團(tuán)，設(shè)計(jì)出一類新的潛在具有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑性能的藥物前導(dǎo)物。
[0117] 本發(fā)明參考了已公開的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如；卡巧普利、依郝 普利、賴諾普利、培巧普利、阿拉普利、地拉普利、哇郝普利、雷米普利、西拉普利、貝郝普利、 福辛普利、佐芬普利、群多普利、咪達(dá)普利、替莫普利、螺普利及莫希普利。
[0118] 本發(fā)明還參考了已公開的關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的專利文獻(xiàn)，如； Antihypertensive mercaptoacyIamino acid derivatives and their use， （1980， EP 9898 Al), Preparation of converting enzyme inhibitor 5,6-dihydro [1，4] thiazino[4,3-a]quinoline-U細(xì)），4(4aH)-dione，（1981，US 4273927 A), [4R]-3-(co-Ar oylpropionyl)-4-thiazolidinecarboxylic acids and esters， （1983,US 4374249 A)。
[0119] 也參考了，1993年，WO 9302679 Al，Method of treating premenstrual synirome by administration of an angiotensin-converting enzyme inhibitor，了了胃白勺 化合物：
[0120] 丫 H。 O人八
[0121] 也參考了，2007 年，US 20070032661 Al, Process for 化e preparation of intermediates of perindopril，其公開了下面的化合物：
[0122] H H H O Hq
[0123] 在本發(fā)明全文中，除非另外說明，W下名稱或術(shù)語的定義適用于本發(fā)明的所有內(nèi) 容：
[0124] 術(shù)語"烷基"意指為直鏈或支鏈脂肪姪基，包含1-15個(gè)碳原子，優(yōu)選的烷基含有 1-6個(gè)碳原子。包括，但不限于，甲基、己基、丙基、異丙基、
[0125] 術(shù)語"取代烷基"意指烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基團(tuán)可W相同，也 可W不相同，各取代基可獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、氯基、硝基、因素、烷氧基、氨基、烷基 取代的1-3級氨基或環(huán)烷基取代的1-3級氨基、居基、琉基、焼硫基、烷基麗基、駿基。
[0126] 術(shù)語"帰基"意指含有至少一個(gè)C = C雙鍵的脂肪姪基，可為直鏈或支鏈或環(huán)鏈， 包含2至15個(gè)碳原子。優(yōu)選的含有帰基的姪鏈具有2-8個(gè)碳原子。
[0127] 術(shù)語"取代帰基"意指該帰基基團(tuán)可W被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基團(tuán)可W 相同，也可W不相同，各取代基可獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、氛基、硝基、因素、烷氧基、氨 基、烷基取代的1-3級氨基或環(huán)烷基取代的1-3級氨基、居基、琉基、焼硫基、烷基麗基、駿 基。
[0128] 術(shù)語"快基"意指含有至少一個(gè)C S CH鍵的脂肪姪基，可為直鏈或支鏈或環(huán)鏈， 包含2至15個(gè)碳原子。優(yōu)選的含有快基的姪鏈具有2-8個(gè)碳原子。
[0129] 術(shù)語"取代快基"意指該帰基基團(tuán)可W被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基團(tuán)可W 相同，也可W不相同，各取代基可獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、氛基、硝基、因素、烷氧基、氨 基、烷基取代的1-3級氨基或環(huán)烷基取代的1-3級氨基、居基、琉基、焼硫基、烷基麗基、駿 基。
[0130] 術(shù)語"芳基"意指芳香族單環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)，包含6-14的碳原子，優(yōu)選6-12個(gè)碳原 子。
[0131] 術(shù)語"取代芳基"意指該芳基基團(tuán)可W被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基團(tuán)可W 相同，也可W不相同，各取代基可獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、氛基、硝基、因素、烷氧基、氨 基、烷基取代的1-3級氨基或環(huán)烷基取代的1-3級氨基、居基、琉基、焼硫基、烷基麗基、駿 基。
[0132] 術(shù)語"雜芳基"意指芳香族單環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)上的碳原子被其他 元素取代，該其他元素包含但不限于氮、氧、硫，包含5-14的碳原子，優(yōu)選5-12個(gè)碳原子。優(yōu) 選的雜芳基包含但不限于；化巧基、嚼巧基、化嗦基、化嗦基、剛巧基、哇晰基、異哇晰基、口比 哇基、巧喃基、喔吩基、喔哇基、嗯哇基、化咯基、苯并巧喃基、苯并喔吩基、
[0133] 術(shù)語"取代雜芳基"意指該雜芳基基團(tuán)可W被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基團(tuán)可 W相同，也可W不相同，各取代基可獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、氛基、硝基、因素、烷氧基、 氨基、烷基取代的1-3級氨基或環(huán)烷基取代的1-3級氨基、居基、琉基、焼硫基、烷基麗基、駿 基。優(yōu)選的取代芳烷基包含但不限于：川寫嗦醇基。
[0134] 術(shù)語"芳烷基"意指芳基-烷基基團(tuán)。芳基、烷基如上文所述，優(yōu)選的芳烷基包含 但不限于；予基、苯己基。
[0135] 術(shù)語"取代芳烷基"意指該芳烷基基團(tuán)可W被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基團(tuán)可 W相同，也可W不相同，各取代基可獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、氛基、硝基、因素、烷氧基、 氨基、烷基取代的1-3級氨基或環(huán)烷基取代的1-3級氨基、居基、琉基、焼硫基、烷基麗基、駿 基。優(yōu)選的取代芳烷基包含但不限于：對甲基予基、細(xì)辛醇基。
[0136] 術(shù)語"環(huán)烷基"意指非芳香族單環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)，一般包含3至10個(gè)碳原子。優(yōu)選 的環(huán)烷基包含3-7個(gè)碳原子環(huán)結(jié)構(gòu)但不限于；環(huán)丙基、環(huán)了基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
[0137] 術(shù)語"取代環(huán)烷基"意指該環(huán)烷基基團(tuán)可W被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基團(tuán)可 W相同，也可W不相同，各取代基可獨(dú)立選自烷基、芳基、氛基、硝基、因素、烷氧基、氨基、焼 基取代的1-3級氨基或環(huán)烷基取代的1-3級氨基、居基、琉基、焼硫基、烷基麗基、駿基。優(yōu)選 的取代環(huán)烷基包含3-7個(gè)碳原子環(huán)結(jié)構(gòu)但不限于；右旋冰片基、左旋薄荷醇基、降冰片基。 [013引術(shù)語"因素"意指氣、氯、漠、賄。優(yōu)選的因素包含氣、氯、漠。
[0139] 術(shù)語"雜環(huán)基"意指非芳香族的飽和單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，環(huán)系原子一般在10個(gè)原子 W內(nèi)，優(yōu)選4-10個(gè)還原子，其中除碳原子外還含有一個(gè)或多個(gè)非碳原子，如氮、氧、硫原子， 他們可W單獨(dú)或組合存在。其中，在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧-氧、氧-硫或硫-硫基團(tuán)。 優(yōu)選的雜環(huán)基包含但不限于；脈嗦基、嗎晰基、硫嗎晰基、脈巧基、化咯基等。
[0140] 術(shù)語取代"雜環(huán)基"意指該雜環(huán)基基團(tuán)可W被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基團(tuán)可 W相同，也可W不相同，各取代基可獨(dú)立選自烷基、芳基、氯基、硝基、因素、烷氧基、氨基、焼 基取代的1-3級氨基或環(huán)烷基取代的1-3級氨基、居基、琉基、焼硫基、烷基麗基、駿基。優(yōu) 選的取代雜環(huán)基包含但不限于；N-甲基脈嗦基、3-氣脈巧基、2,6-二甲基嗎晰基、2-甲基化 咯基等。
[0141] 術(shù)語"雜芳烷基"意指雜芳基烷基基團(tuán)，雜芳基與烷基如上所述。優(yōu)選的雜芳基焼 基包含但不限于；2-化巧甲基，3-化巧甲基，4-化巧甲基。
[0142] 術(shù)語"醜基"意指烷基-C做-、取代烷基-C做-、環(huán)烷基-C做-、取代環(huán)焼 基-c(o)-、雜環(huán)基-C(O)-D各基團(tuán)如上文所述，優(yōu)選的醜基包含但不限于；己醜基、丙醜基、 環(huán)了醜基。
[0143