一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲氧芐啶為廣譜抗菌藥，抗菌譜與磺胺藥類似，有抑制二氫葉酸還原酶的作用，但 細(xì)菌較易產(chǎn)生耐藥性，很少單獨(dú)使用?；前匪巹t抑制二氫葉酸合成酶。兩者合用，可使細(xì)菌 的葉酸代謝受到雙重阻斷，因而抗菌作用大幅度提高(可增效數(shù)倍至數(shù)十倍），故有磺胺增 效劑之稱，并可減少抗藥菌株的出現(xiàn)。對(duì)羥基苯甲醛作為甲氧芐啶藥物中間體，其合成方法 優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法，包括 如下步驟：
[0004] (i)在容積為800-1000mL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛（2)，水 150-200ml，緩慢加入濃磷酸50mL，控制溶液溫度上升至80-95 °C，生成磷酸鹽，得懸浮液， 冷卻溶液至15-20°C，緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌 速度為100-300rpm，以碘化鉀試紙測(cè)試終點(diǎn)；
[0005] (ii)控制溶液溫度在30°C，靜置20min，加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有 大量氣體逸出之后，加熱溶液至90--95Γ，保持lOmin，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用溶 劑洗滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到氯化鈉溶液中重結(jié)晶， 過濾，干燥，得對(duì)羥基苯甲醛；
[0006] 步驟（i)所述的濃磷酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50% -70%，所述的緩慢加入濃磷酸的速度 為10-12ml每小時(shí)；
[0007] 步驟（ii)所述的濾餅用溶劑洗滌，所用的溶劑為乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的任意一 種;步驟(ii)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1〇%-15%。
[0008] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0009]
[0010] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0011]下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0012 ] -種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法
[0013]實(shí)例 1:
[0014] (i)在容積為800mL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛(2)，水150ml，緩慢 加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %濃磷酸50mL，控制溶液溫度上升至80 °C，生成磷酸鹽，得懸浮液，冷卻 溶液至15°C，緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌速度為 lOOrpm，以碘化鉀試紙測(cè)試終點(diǎn)；
[0015] (ii)控制溶液溫度在30°C，靜置20min，加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有 大量氣體逸出之后，加熱溶液至90°C，保持lOmin，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用乙醚溶 劑洗滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%氯化鈉 溶液中重結(jié)晶，過濾，干燥，得對(duì)羥基苯甲醛16.18g，收率78 %。
[0016] 實(shí)例2:
[0017] ⑴在容積為900mL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛⑵，7Kl80ml，緩慢 加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %濃磷酸50mL，控制溶液溫度上升至90 °C，生成磷酸鹽，得懸浮液，冷卻 溶液至17 °C，緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mo 1溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌速度為 200rpm，以碘化鉀試紙測(cè)試終點(diǎn)；
[0018] (ii)控制溶液溫度在30°C，靜置20min，加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有 大量氣體逸出之后，加熱溶液至92°C，保持lOmin，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用丙酮溶 劑洗滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12%氯化鈉 溶液中重結(jié)晶，過濾，干燥，得對(duì)羥基苯甲醛17.21 g，收率83 %。
[0019]實(shí)例3:
[0020] (i)在容積為lOOOmL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛(2)，水200ml，緩 慢加入濃磷酸50mL，控制溶液溫度上升至95°C，生成磷酸鹽，得懸浮液，冷卻溶液至20°C，緩 慢滴加亞硫酸氫鈉〇.25mol溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌速度為300rpm，以碘化鉀 試紙測(cè)試終點(diǎn)；
[0021] (ii)控制溶液溫度在30°C，靜置20min，加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有 大量氣體逸出之后，加熱溶液至95°C，保持10min，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用乙酸乙 酯溶劑洗滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%氯 化鈉溶液中重結(jié)晶，過濾，干燥，得對(duì)羥基苯甲醛17.84g，收率86 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i) 在容積為800-lOOOmL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛（2)，水150- 200ml，緩慢加入濃磷酸50mL，控制溶液溫度上升至80-95°C，生成磷酸鹽，得懸浮液，冷卻 溶液至15-20°C，緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌速度 為100-300rpm，以碘化鉀試紙測(cè)試終點(diǎn)； (ii) 控制溶液溫度在30°C，靜置20min，加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有大量 氣體逸出之后，加熱溶液至90--95Γ，保持lOmin，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用溶劑洗 滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到氯化鈉溶液中重結(jié)晶，過濾， 干燥，得對(duì)羥基苯甲醛;步驟（i)所述的濃磷酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%-70%，所述的緩慢加入 濃磷酸的速度為10-12ml每小時(shí)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的濾餅用溶劑洗滌，所用的溶劑為乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1〇%-15%。
【專利摘要】一種甲氧芐啶藥物中間體對(duì)羥基苯甲醛的合成方法,包括如下步驟：(i)在容積為800—1000mL的反應(yīng)容器中加入0.17mol的對(duì)氨基苯甲醛(2)，水150—200ml,緩慢加入濃磷酸50mL,控制溶液溫度上升至80--95℃，生成磷酸鹽，得懸浮液，冷卻溶液至15--20℃，緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌速度為100—300rpm,以碘化鉀試紙測(cè)試終點(diǎn)；(ii)控制溶液溫度在30℃，靜置20min,加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有大量氣體逸出之后，加熱溶液至90--95℃，保持10min，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用溶劑洗滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到氯化鈉溶液中重結(jié)晶，過濾，干燥，得對(duì)羥基苯甲醛。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C47/565, C07C45/64
【公開號(hào)】CN105622372
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510982275
【發(fā)明人】彭響亮
【申請(qǐng)人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請(qǐng)日】2015年12月23日