液蒸出二氯甲烷回收套用，蒸餾剩余物為羥甲基膦酸二乙酯；
[0042] (2)將步驟（1)制得的羥甲基膦酸二乙酯降溫至-1°C，加入60mL二氯甲烷和37.3g 對甲苯磺酰氯后，滴加25.3g三乙胺，滴加完后繼續(xù)攪拌1.5h，升溫至26°C攪拌，TLC監(jiān)測反 應(對甲苯磺酰氯無剩余時，停止反應），反應完畢，加入20g水洗滌反應過程生成的季銨鹽， 分液，向下層二氯甲烷層中再加20g水洗滌一次，分液，保留二氯甲烷層，減壓蒸出二氯甲 烷，得粗產物56.3g，采用分子蒸餾提純后，得產品54. Ig，純度為99.0%，收率為77.2%。
[0043] 實施例4
[0044] 所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步驟：
[0045] (1)向250mL三口瓶中依次加入30.0 g亞磷酸二乙酯、30mLN，N-二甲基甲酰胺、1.0 g 碳酸鉀和8.Og多聚甲醛，升溫至82°C反應，GC檢測反應完全后(原料亞磷酸二乙酯剩余低于 0.2%)，過濾出碳酸鉀，母液蒸出N，N-二甲基甲酰胺回收套用，蒸餾剩余物為羥甲基膦酸二 乙醋；
[0046] (2)將步驟（1)制得的羥甲基膦酸二乙酯降溫至-1°C，加入60mL二氯甲烷和37.3g 對甲苯磺酰氯后，滴加25.3g三乙胺，滴加完后繼續(xù)攪拌1.5h，升溫至26°C攪拌，TLC監(jiān)測反 應(對甲苯磺酰氯無剩余時，停止反應），反應完畢，加入20g水洗滌反應過程生成的季銨鹽， 分液，向下層二氯甲烷層中再加20g水洗滌一次，分液，保留二氯甲烷層，減壓蒸出二氯甲 烷，得粗產物57.4g，采用分子蒸餾提純后，得產品55.3g，純度為99.1 %，收率為79.0%。
[0047] 實施例5
[0048]所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步驟：
[0049] (1)向250mL三口瓶中依次加入30 · Og亞磷酸二乙酯、30mL異丙醇、1 · Og碳酸鈉和 7.5g多聚甲醛，升溫至80°C反應，GC檢測反應完全后（原料亞磷酸二乙酯剩余低于0.2%)， 過濾出碳酸鈉，母液蒸出異丙醇回收套用，蒸餾剩余物為羥甲基膦酸二乙酯；
[0050] (2)將步驟（1)制得的羥甲基膦酸二乙酯降溫至1°C，加入60mL二氯甲烷和37.3g對 甲苯磺酰氯后，滴加27.5g三乙胺，滴加完后繼續(xù)攪拌2.5h，升溫至26°C攪拌，TLC監(jiān)測反應 (對甲苯磺酰氯無剩余時，停止反應），反應完畢，加入20g水洗滌反應過程生成的季銨鹽，分 液，向下層二氯甲烷層中再加20g水洗滌一次，分液，保留二氯甲烷層，減壓蒸出二氯甲烷， 得粗產物54.4g，采用分子蒸餾提純后，得產品51.9g，純度為99.1 %，收率為74.1 %。
[0051 ] 實施例6
[0052]所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步驟：
[0053] (1)向250mL三口瓶中依次加入30.(^亞磷酸二乙酯、3〇!1^甲苯丄(^三乙胺和7.58 多聚甲醛，升溫至88°C反應，GC檢測反應完全后（原料亞磷酸二乙酯剩余低于0.2%)，過濾 出三乙胺，母液蒸出甲苯回收套用，蒸餾剩余物為羥甲基膦酸二乙酯；
[0054] (2)將步驟（1)制得的羥甲基膦酸二乙酯降溫至1°C，加入60mL二氯甲烷和37.3g對 甲苯磺酰氯后，滴加27.5g三乙胺，滴加完后繼續(xù)攪拌2.5h，升溫至29°C攪拌，TLC監(jiān)測反應 (對甲苯磺酰氯無剩余時，停止反應），反應完畢，加入20g水洗滌反應過程生成的季銨鹽，分 液，向下層二氯甲烷層中再加20g水洗滌一次，分液，保留二氯甲烷層，減壓蒸出二氯甲烷， 得粗產物55.4g，采用分子蒸餾提純后，得產品52.8g，純度為99.1 %，收率為75.4 %。
【主權項】
1. 一種對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:包括如下步驟： (1) 羥甲基膦酸二乙酯的合成：向反應器中依次加入亞磷酸二乙酯、溶劑、催化劑、多聚 甲醛，升溫反應，反應完畢，過濾，蒸餾除去溶劑，余下物為羥甲基膦酸二乙酯； (2) 對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：將步驟（1)制得的羥甲基膦酸二乙酯降溫， 加入二氯甲烷和對甲苯磺酰氯后，滴加縛酸劑，滴完后繼續(xù)攪拌1.5~2.5h，再升溫反應，反 應完畢，經萃取、水洗、蒸餾，余下物質即為粗產物，提純得對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯產 品。2. 根據權利要求1所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步驟 (1)中，所述的溶劑為甲苯、異丙醇、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一種。3. 根據權利要求2所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步驟 (1)中，所述的亞磷酸二乙酯與多聚甲醛的質量比為138:34.5~37.5。4. 根據權利要求1所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步驟 (1)中，所述的催化劑為碳酸鉀、碳酸鈉或三乙胺中的一種。5. 根據權利要求1所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步驟 (1) 中，所述的升溫為升溫至80~89°C。6. 根據權利要求1所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步驟 (2) 中，所述的降溫為降溫至-1~1°C。7. 根據權利要求1所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步驟 (2)中，所述的縛酸劑為三乙胺。8. 根據權利要求1所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:所述 的亞磷酸二乙酯、對甲苯磺酰氯與縛酸劑的摩爾比為1. 〇: . 9:1.15~1.25。9. 根據權利要求1所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步驟 (2)中，所述的升溫為升溫至25~30°C。10. 根據權利要求1所述的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于：步 驟(2)中，所述的提純?yōu)椴捎梅肿诱麴s進行提純。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法。所述方法包括如下步驟：(1)羥甲基膦酸二乙酯的合成：向反應器中依次加入亞磷酸二乙酯、溶劑、催化劑、多聚甲醛，升溫反應，反應完畢，過濾，蒸餾除去溶劑，余下物為羥甲基膦酸二乙酯；(2)對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：將步驟(1)制得的羥甲基膦酸二乙酯降溫，加入二氯甲烷和對甲苯磺酰氯后，滴加縛酸劑，滴完后繼續(xù)攪拌1.5～2.5h，再升溫反應，反應完畢，經萃取、水洗、蒸餾，余下物質即為粗產物，提純得對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯產品。本發(fā)明能耗低，產品后處理簡單，收率高，能夠達到80％以上，純度高，達99％以上。
【IPC分類】C07F9/40
【公開號】CN105541910
【申請?zhí)枴緾N201510969360
【發(fā)明人】馬永祥, 趙攀峰, 錢長健, 李珊珊, 李佳
【申請人】山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2015年12月21日