9Hz), 7.16 (ddd, 1H, /= 7.9, 1.9, 1.0Hz), 7.02 (t, 1H, /= 1.9Hz), 6.98 (bd, 1H, /= 7.9Hz), 5.02 (d, 1H, /= 7.9Hz), 3.84 (dd, 1H, /= 13.4, 10.2Hz), 3.58 (ddd, 1H, /= 13.5, 11.3, 3.0 Hz), 3.39 (spt, 1H, /= 6.8Hz), 3.17 (bd, 1H, /= 13.4Hz), 3.07 (bt, 1H, /= 8.6 Hz), 2.95 (d, 1H, /= 13.9 Hz), 2.51 (d, 1H, /= 13.9Hz), 2.13 (bt, 1H, /= 13.5Hz), 2.11 (spt, 1H, / = 6.8Hz), 2.04 (dd, 1H, /= 13.5,3.0Hz), 1.30 (2xd, 6H, /= 6.8Hz), 1.24 (s, 3H), 0.56 (d, 3H, /= 6.8Hz), 0.38 (d, 3H, /= 6.8Hz);精確質(zhì)量[C28H36C12N05S] + : 計(jì)算值=568. 1691，M/Z[M+l]測(cè)量值=568. 1686。代表化合物A無水結(jié)晶的XRPD圖示 于圖1中。
[0187] 制備化合物A無水結(jié)晶的替代途徑是制備DABC0鹽而非乙醇鹽，如方案3中所示。
[0188] 方案3-DABC0鹽工藝
制備化合物ADABCO鹽： 在20 °C下，經(jīng)十小時(shí)時(shí)間使用地下C22Hastelloy噴霧器將臭氧遞送到 (3S, 5R, 6S) _3_稀丙基_5_ (3-氯苯基）_6_ (4-氯苯基）-1- ((S) -1-(異丙基橫?；3_甲 基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮（4.0Kg，7. 27mol)于水（6L)和乙腈（54L)的混 合物中的攪動(dòng)溶液中。經(jīng)1小時(shí)時(shí)間添加亞氯酸鈉（80重量％，2.5Kg，29mol)于水（14 L)中的水溶液，維持混合物的溫度低于40°C。將反應(yīng)混合物攪動(dòng)12小時(shí)并且經(jīng)2小時(shí)時(shí) 間添加亞硫酸氫鈉（3.0Kg，29mol)于水（14L)中的溶液，維持反應(yīng)混合物的溫度低于 40°C。將混合物攪動(dòng)1小時(shí)并分離各相。向有機(jī)相中添加乙酸異丙酯（IPAC) (20L)和1M 磷酸鈉水溶液pH6 (8L)。將混合物攪動(dòng)30分鐘并分離各相。有機(jī)相用1M磷酸鈉水溶液 pH6 (20L)并用1M氯化鈉水溶液（20L)洗滌。減壓蒸餾混合物，產(chǎn)生75Kg餾出物質(zhì) 量，同時(shí)添加乙酸異丙酯（80L)。通過KarlFisher，溶液的含水量低于1%。過濾有機(jī)相。 溶液進(jìn)一步蒸餾到約16L體積。溶液加熱到55°C并且添加1，4-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛 烷（DABC0,424g，3.65mol)。添加呈于乙酸異丙酯和庚烷（1/1，800mL)中的漿液形式的 (3S, 5R, 6S) _3_稀丙基_5_ (3-氯苯基）_6_ (4-氯苯基）-1- ((S) -1-(異丙基橫?；3_甲 基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮1,4-二氮雜雙環(huán)[2. 2.2]辛烷（DABC0)鹽晶種（136 g，0. 18mol)?；旌衔镌?5°C下攪動(dòng)20分鐘并經(jīng)2小時(shí)時(shí)間冷卻到20°C。經(jīng)1小時(shí)時(shí)間添 加庚烷（16.8L)并在20°C下攪動(dòng)混合物12小時(shí)。過濾產(chǎn)物并且濾餅用乙酸異丙酯和庚烷 的混合物（2/3, 21L)洗滌一次并用乙酸異丙酯和庚烷的混合物（1/4, 21L)洗滌一次。在 氮?dú)庀赂稍锂a(chǎn)物，得到化合物ADABC0鹽（4. 64Kg)，產(chǎn)率87% (100%液相色譜面積百分比 仏〇八?)，78.9重量％化合物々。根據(jù)方案3，化合物4 0480)鹽是乙酸異丙酯（1?4〇的溶 劑化物?；衔顰DABCO鹽是用于增大原料藥（化合物A)的純度的較佳執(zhí)行的純化控制 點(diǎn)。典型地，使用DABC0鹽的結(jié)晶可以將具有97%到99%液相色譜面積純度百分比的粗反 應(yīng)混合物的純度提高到100%液相色譜面積百分比純度（不存在高于0.05%液相色譜面積 百分比水平的雜質(zhì)）。為了比較，使用化合物A乙醇鹽作為對(duì)照點(diǎn)增大原料藥（化合物A) 的純度使97到99液相色譜面積百分比純度的粗反應(yīng)混合物提高到99. 5到99. 6液相色譜 面積百分比純度（并且在過濾的物質(zhì)中存在超過0. 05%液相色譜面積百分比的水平的多種 雜質(zhì)）。
[0189] 4NMR(400MHz,CDC13) :δppm〇· 49 (d，/ = 6. 8Hz, 6H)，0· 64 (d，/ = 6.4Hz, 6H), 1.23 (d, / = 6.0Hz, 12H), 1.41 (s, 6H),1.43 (d, / = 7.6Hz, 12H), 2.02 (s, 6H), 2.05-2.00 (m, 2H),2.30-2.15 (m, 4H),2.71 (d, /= 13.2, 2H), 2.84 (dd, /= 2.0, 13.6, 2H),2.90 (d, /= 13.6Hz, 2H),2.96 (s, 12H), 3.11 (pent, /=6.8Hz, 2H), 3.67-3.22 (m, 2H),3.55-3.48 (m, 2H),4.07 (dd,J =10.4, 13.2Hz, 2H), 4.99 (sept, / = 6.4Hz, 2H),5.13 (d, /= 11.2Hz, 2H), 7.10-6.98 (m, 8H),7.35-7.10 (m, 8H),13.2 (br, 2H) 〇13CNMR(101MHz,CDC13)δ ppm15. 3, 15. 7, 20. 3, 21. 0, 21. 4, 21. 8, 25. 6, 32. 6, 39. 6, 41. 5, 44. 5, 44. 6, 44. 8, 47. 0, 54. 8, 58. 4, 67. 6, 69. 2, 76. 7, 77. 0, 77. 4, 125. 7, 126. 9, 128. 2, 128.5，129.8，133.9，134.0，137.5，143.8，170.7，174.6，176. 3。熔點(diǎn) 103Γ。
[0190] 制備化合物A無水結(jié)晶 向（3S, 5R, 6S)-3-稀丙基-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯苯基）-1-((S)-1_(異丙基橫酰 基）_3_甲基丁燒_2_基）_3_甲基哌啶_2_酬1, 4_二氣雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛燒（DABC0)鹽 (8. 28Kg，5. 79mol)中添加乙酸異丙酯（41.4L)和水（41.4L)。向混合物中添加4M鹽 酸水溶液（3L，12. 1mol)并且攪動(dòng)兩相混合物30分鐘。分離各相并且有機(jī)相用1M磷酸 鈉水溶液pH6 (25L)洗滌兩次并用氯化鈉水溶液（7重量％，33L)洗滌一次。減壓蒸餾 混合物，產(chǎn)生56Kg餾出物質(zhì)量，同時(shí)添加乙酸異丙酯（42L)。通過KarlFisher測(cè)量溶液 中乙酸異丙酯含量和含水量都小于1%。過濾有機(jī)相。減壓蒸餾有機(jī)相，得到20kg餾出物 質(zhì)量，同時(shí)添加乙酸（45L)。將溶液加熱到60°C并經(jīng)30分鐘時(shí)間添加去離子水（29L)。 添加呈于乙酸和去離子水（3/2，1L)中的漿液形式的（3S，5R，6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯 基）-6- (4-氯苯基）-1- ((S) -1-(異丙基磺?；?3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮 晶種（320g，0. 56mol)?；旌衔镌?0°C下攪動(dòng)3小時(shí)，并經(jīng)6小時(shí)時(shí)間冷卻到20°C?；旌?物在20°C下攪動(dòng)12小時(shí)。經(jīng)1小時(shí)時(shí)間添加去離子水（7mL)并且將混合物再攪動(dòng)一小時(shí)。 過濾產(chǎn)物并且將濾餅用乙酸和去離子水的混合物（1/1，13L)洗滌一次并用去離子水（3X 65L)洗滌三次。在氮?dú)庀赂稍锂a(chǎn)物，得到（3S，5R，6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯 苯基）-1- ((S) -1-(異丙基磺酰基）-3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮（6. 3Kg)，產(chǎn) 率 92% (100%LCAP，100. 3 重量 ％，320ppm乙酸，〈100ppm水）。
[0191] 化合物A的合成示于方案A中。該合成中的重要中間體是化合物 (3S，5S，6R，8S)-8_稀丙基-6-(3-氣苯基）-5-(4-氣苯基）_3_異丙基_8_甲 基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫唑并[3, 2-a]吡啶-4-權(quán)萘-1-磺酸鹽（本文中又稱"氧代亞銨 鹽"或"_唑啉纖鹽"）。由于難以使（35,55,61?，85)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基）-5-(4-氯 苯基）-3-異丙基-8-甲基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫雇唑并[3, 2-a]吡啶-4-纖萘-1-磺酸鹽 的TfO或TsO鹽結(jié)晶，故未將其分離。結(jié)晶是有用的，因?yàn)榭墒褂闷淙〕龉に囍挟a(chǎn)生或原 料中所見的雜質(zhì)。因此，可以使用使結(jié)晶內(nèi)酰胺水解，隨后再形成氧代亞銨鹽。
[0192]方案A
本發(fā)明描述了一種制備氧代亞銨萘磺酸鹽，并且特別是結(jié)晶氧代亞銨萘磺酸鹽半甲苯 溶劑化物的工藝。使用所述氧代亞銨萘磺酸鹽半甲苯溶劑化物提供了制備化合物A的改進(jìn) 方法（參見以下方案B)。
[0193]方案B
通過在脫水條件下于甲苯中加熱（3S，5R，6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯苯 基）-1-((S)-1-羥基-3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮和1-萘磺酸來制備氧代亞 銨鹽半甲苯水合物。通過NMR、DSC及XRPD，結(jié)晶物質(zhì)的特征在于半甲苯溶劑化物。這一結(jié) 晶形式是貨架穩(wěn)定物質(zhì)，因此特別適合作為制備化合物A的試劑。制備氧代亞銨鹽的一種 方式是通過使用1-萘-磺酸鹽進(jìn)行離子交換，隨后從甲苯結(jié)晶。已發(fā)現(xiàn)，使用1-萘磺酸鹽 優(yōu)于其它反離子的優(yōu)勢(shì)包括快速結(jié)晶動(dòng)力學(xué)，可預(yù)期的晶體特性和大小、在甲苯中的低室 溫溶解度（〈10mg/ml)、高熔點(diǎn)（207 - 209°C)并且最重要的是，高雜質(zhì)吹掃能力。包括立 體異構(gòu)體在內(nèi)的所有工藝雜質(zhì)都通過單次結(jié)晶而常規(guī)地吹掃到低于0. 5%液相色譜面積百 分比（LCAP)。（參見以下方案C) 方案C
如以下方案D中所示形成氧代亞銨鹽可以通過在低溫條件（條件a)下使用Tf20或在 高溫（條件b)下使用Ts20進(jìn)行兩次脫水結(jié)晶來實(shí)現(xiàn)。
[0194]方案D
條件a的優(yōu)勢(shì)在于，反應(yīng)可以通過單一步驟進(jìn)行。然而，這些條件會(huì)具有副反應(yīng)（如產(chǎn) 生芪類副產(chǎn)物的不需要的消除反應(yīng)）和不需要的低溫處理。后一種（條件b)是逐步工藝， 并且在途徑中形成充分表征的氧代亞銨萘磺酸鹽的中間體。由于Ts20是一種較溫和的試 劑，故不需要的兩次結(jié)晶顯著減少并且可以獲得較高產(chǎn)率（產(chǎn)率>75%對(duì)比〈60%)。此外，該 工藝更適合在加熱條件下按比例放大。
[0195]方案E
在Ts20條件下纈氨醇加合物（方案E中標(biāo)為"酰胺"）向氧代亞銨萘磺酸鹽的逐步轉(zhuǎn) 化顯示于方案E中。
[0196] 以下是實(shí)現(xiàn)數(shù)公斤氧代亞銨鹽的遞送的工藝的說明。該工藝的第一個(gè)步驟是使 (3S，5R，6R) -3-烯丙基-5- (3-氯苯基）-6- (4-氯苯基）-3-甲基四氫-2H-吡喃-2-酮與 L-纈氨醇在高溫下反應(yīng)。起始內(nèi)酯的低光學(xué)純度（80%ee)和一般純度（85%)是可接受的。 形成的纈氨醇加合物是非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式，其被直接用于隨后的合成步驟中。
[0197] 在2, 6-二甲基吡啶存在下，纈氨醇加合物（方案E中的酰胺）與甲苯磺酸酐的反 應(yīng)基本上是在15到25°C下立刻進(jìn)行，由此得到呈穩(wěn)定中間體的羥基懸唑啉。在另外的甲苯 磺酸酐和2, 6-二甲基吡啶存在下，形成第二種可觀察到的反應(yīng)中間體甲苯磺?；镞蜻?最后，使反應(yīng)混合物在其回流溫度下長(zhǎng)期加熱（55°C，保持1天）之后，反應(yīng)進(jìn)行到完成，得 到氧代亞銨甲苯磺酸鹽。
[0198] 反應(yīng)混合物用硫酸猝滅并用1-萘磺酸鈉溶液洗滌多次以促進(jìn)反離子交換。在使 反應(yīng)溶劑從二氯甲烷轉(zhuǎn)變成甲苯的蒸餾步驟之后，結(jié)晶得到呈桿狀半甲苯溶劑化物的氧代 亞銨鹽。
[0199] 總的說來，結(jié)晶氧代亞銨鹽是可分離的穩(wěn)定中間體，其有利于使用結(jié)晶吹掃各種 雜質(zhì)，如非對(duì)映異構(gòu)體和芪。當(dāng)作為制備化合物A的材料時(shí)，氧代亞銨鹽半甲苯溶劑化物具 有需要的特征，包括高化合物可分離性和立體異構(gòu)純度、適于標(biāo)準(zhǔn)制造技術(shù)的總體特性及 儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
[0200]方案F
制備氧代亞銨鹽半甲苯溶劑化物： 根據(jù)方案F，使L-纈氨醇（2.6Kg，25. 2mol)在50°C下熔融并添加（3S，5R，6R)-3-烯 丙基-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯苯基）-3-甲基四氫-2H-吡喃-2-酮（3.6Kg，84. 0重量％， 80. 8%ee，7. 9mol)。將混合物加熱到110°C并在該溫度下攪動(dòng)5小時(shí)。將混合物冷卻到 20°C并添加二氯甲烷（17. 9L)。添加1N鹽酸水溶液（18. 5L)并將兩相混合物攪動(dòng)10分 鐘。分離各相并且有機(jī)相用氯化鈉水溶液（20重量％，7L)洗滌。有機(jī)相在大氣壓下蒸餾以 產(chǎn)生13. 7Kg餾出物質(zhì)量，同時(shí)添加二氯甲烷（3. 3L)。有機(jī)相經(jīng)10分鐘時(shí)間添加到對(duì)甲 苯磺酸酐（5.9Kg，18mol)于二氯甲烷（23. 0L)中的溶液中。經(jīng)1小時(shí)時(shí)間添加2, 6-二 甲基吡啶（3.56Kg，33. 2mol)，維持混合物的溫度低于25°C?；旌衔镌?0°C下攪動(dòng)40分 鐘。在大氣壓和40°C下蒸餾混合物以產(chǎn)生13. 0Kg餾出物質(zhì)量。經(jīng)15分鐘時(shí)間將混合物 添加到2N硫酸水溶液（19. 5Kg)中，維持溫度低于20°C。將混合物攪動(dòng)15分鐘并分離各 相。有機(jī)相用1-萘磺酸鈉水溶液（10重量％，19. 4Kg)洗滌兩次，并用碳酸氫鈉水溶液（5 重量％，19. 5Kg)洗滌一次。添加1-萘磺酸二水合物（64g，0.26mol)。
[0201] 減壓蒸餾有機(jī)相并維持50°C溫度以產(chǎn)生39. 9Kg餾出物質(zhì)量，同時(shí)添加甲苯 (27.0L)?；旌衔镉醚醮鷣嗕@鹽半甲苯溶劑化物（40g，0. 06mol)種晶并攪動(dòng)20分鐘（種 晶材料是經(jīng)由與先前進(jìn)行的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)中相同的工藝制備的）。將混合物冷卻到20°C并攪 動(dòng)20小時(shí)。過濾混合物。產(chǎn)物濾餅用甲苯（7.9L)洗滌并在氮?dú)庀赂稍?，得到氧代亞銨鹽 半甲苯溶劑化物（3.7Kg，63. 6重量％，99. 7%ee，99/1DR)，產(chǎn)率76%。
[0202]NMR(400MHz,DMS〇-d6)d8.03-8.00(m, 1H), 7.93-7.90(m,3H), 7.56-7.42 (m, 6. 5H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.13 (m, 6H), 5.85(m, 1H), 5.35(m, 3H), 5. 02 (m, 1H), 4. 93 (t, 1H, /= 9. 98 Hz), 4. 3 (m,1H), 4. 09 (m,1H), 2. 79 (m, 2H), 2.39 (t, 1H, /= 13.3Hz), 2.3 (s, 1.5H), 2.01 (dd, 1H, /= 13.69, 3.13Hz), 1.34 (s, 3H), 0.61 (d, 3H, /= 6.46Hz), 0.53 (d, 3H, /= 6.85Hz), 0.41 (m, 1H) 無水氧代亞銨鹽 將氧代亞銨鹽半甲苯溶劑化物（1g)溶解于氯仿（10mL)中并且減壓濃縮溶液。向所 得殘余物中添加氯仿（10mL)并且再次減壓濃縮溶液。最后，向所得殘余物中添加氯仿（10 mL)并且減壓濃縮溶液。
[0203] 4NMR(400MHz,CDC13)d9. 13 (d，1H，/=8.61Hz), 8. 35 (d，1H，/ = 7. 24 Hz), 7. 86(t, 2H, /=9.0 Hz), 7. 57 (m,1H), 7. 48 (m,2H), 7. 28 (m,5H), 7.09 (m,3H), 6.11 (d, 1H, /= 11.15 Hz), 5.81 (m, 1H), 5.54(m, 1H), 5.32(m, 2H), 4. 79(m,1H), 4. 64 (dd, 1H,/= 9. 00, 4. 89Hz), 3. 56(m,1H), 2. 89(t,1H, /= 13.69Hz), 2.65 (m, 2H), 1.97 (dd, 1H, /= 14.08, 3.33Hz), 1.54 (s, 3H), 0· 66 (s, 3H)，0· 36 (m, 1H)，0· 59 (s, 3H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 結(jié)晶2. 無水結(jié)晶3. 無水結(jié)晶其特征在于粉末X射線衍射圖包含在約11. 6度、12. 4度、18. 6度、19. O度、21. 6度及 23. 6度的衍射角2 Θ處的峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的無水結(jié)晶其具有基本上如圖1中所示的X射線衍射圖。5. -種藥物組合物，其包含：根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶及藥學(xué)上可接受的賦形劑。6. -種治療膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、腎癌、肝癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、 食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、 急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì) 胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、急性骨髓 性白血病、慢性骨髓性白血病、子宮內(nèi)膜癌、頭頸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤或橫紋肌肉瘤的 方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療可接受的量的包含根據(jù)權(quán)利要求1到4中任 一項(xiàng)所述的結(jié)晶的藥物組合物。7. 化合物8. 化合物9. 結(jié)晶其特征在于粉末X射線衍射圖包含在約8. 7度、18. 5度、22. 6度及26. 6度的衍射角 2 Θ處的峰。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)晶其具有基本上如圖3中所示的X射線衍射圖。12. 化合物13. -種用于制備所述方法包括： 使在脫水條件下反應(yīng)， 以形成14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述脫水條件是與甲苯一起共沸蒸餾。15. -種制備的方法，所述方法包括： 使反應(yīng)以形成16. -種制備的方法，所述方法包括：與甲苯反應(yīng)以形成17. -種制備的方法，所述方法包括： 使18. -種制備的方法，所述方法包括使再將其轉(zhuǎn)化成19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述氧化是使用臭氧實(shí)現(xiàn)的。20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述氧化是使用臭氧然后使用Pinnick氧化實(shí) 現(xiàn)的。21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中是使用甲醇和水實(shí)現(xiàn)的。22. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述氧化是使用臭氧然后使用Pinnick氧化實(shí) 現(xiàn)的，并且所述是使用甲醇和水實(shí)現(xiàn)的。23. -種制備的方法，所述方法包括使24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述是在喊存在下反應(yīng)的。25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述堿是叔丁醇鈉。26. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述氧化是使用RuClJP NaIO 4實(shí)現(xiàn)的。27. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的轉(zhuǎn)化 是使用甲醇和水實(shí)現(xiàn)的。28. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述是在喊存在下反應(yīng)的； 所述氧化是使用RuCljP NaIO 4實(shí)現(xiàn)的；并且 所述的轉(zhuǎn)化是使用甲 醇和水實(shí)現(xiàn)的。29. 化合物其特征在于粉末X射線衍射圖包含在約10. 5度、18. 2度、20. 3度、21度、21. 9度及24. 2 度的衍射角2 Θ處的峰。32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的結(jié)晶其具有基本上如圖6中所示的X射線衍射圖。33. 化合物其特征在于粉末X射線衍射圖包含在約11. 5度、14. 3度、15. 8度、17. 7度、19. 5度及 20. 7度的衍射角2 Θ處的峰。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的結(jié)晶其具有基本上如圖12中所示的X射線衍射圖。37. -種制備的方法，所述方法包括使與氧化劑和DABCO反應(yīng)以形成與酸反應(yīng)以形成38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述氧化劑是臭氧并且所述酸是鹽酸。
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于制備2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸的方法以及中間體和用于制備所述中間體的方法。還提供了所述化合物和所述中間體的結(jié)晶形式。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/45, C07D498/04, C07C309/04, C07D211/76
【公開號(hào)】CN105358530
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480033215
【發(fā)明人】M.比奧, S.凱爾, B.科奇蘭, Y.方, B.M.?？怂? B.S.盧卡斯, L.R.麥吉, F.沃納特索斯, S.維德曼, S.沃爾特曼
【申請(qǐng)人】美國(guó)安進(jìn)公司
【公開日】2016年2月24日
【申請(qǐng)日】2014年6月9日
【公告號(hào)】CA2914723A1, EP3008039A1, US9376386, US20140364455, WO2014200937A1