含0%到50%異丙醇的己烷梯度洗脫）純化，得到標(biāo)題化 合物。
[0166]批次 2: 將（35"，57ζ65)-3-稀丙基-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯苯基）-1-((5)-1-(異丙基橫酰 基）-3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮（90. 4g，162mmol)溶解于乙腈（308mL) 和乙酸乙酯（308mL)中并轉(zhuǎn)移到2L的3頸Morton燒瓶中。添加水（463mL)。燒瓶裝備 熱電偶和機(jī)械攪拌器。添加氯化釕（III)水合物（0.803g，3. 56mmol)并且將反應(yīng)容器浸 入冷水浴中。分批添加過碘酸鈉（第一份：34.0g)，并且監(jiān)測(cè)溫度以保持反應(yīng)混合物低于 25°C。定期向水浴中添加冰以幫助控制溫度。
[0167] 攪拌12分鐘之后，添加第二份（39. 7g)，28分鐘之后，添加第三份（36. 6g)并在 13分鐘之后，添加第四份（35.6g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，并且添加第五份（15g)，并 在25分鐘之后，添加第六份（16. 5g)。約15分鐘之后，將反應(yīng)混合物傾析到分液漏斗中并 且剩余固體用乙酸乙酯（2X1L)沖洗。收集有機(jī)物并用10%亞硫酸氫鈉（1L)洗滌。有 機(jī)層用鹽水（1L)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗物質(zhì)通過快速柱色譜法（1.5kg 硅膠柱，含0%到20%異丙醇的己烷梯度洗脫）純化，得到標(biāo)題化合物。
[0168]批次 3: 將（35"，57ζ65)-3-稀丙基-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯苯基）-1-((5)-1-(異丙基橫酰 基）甲基丁烷基）甲基呢陡酬（131. 8g，239mmol)溶解于乙臆（402mL) 和乙酸乙酯（402mL)中并轉(zhuǎn)移到2L的3頸Morton燒瓶中。添加水（603mL)。燒瓶裝 備熱電偶和機(jī)械攪拌器。添加氯化釕（III)水合物（1.079g，4. 79mmol)并且將反應(yīng)容器 浸入冷水浴中。分批添加過碘酸鈉（第一份：59g)，并且監(jiān)測(cè)溫度以保持反應(yīng)混合物低于 25°C。定期將冰添加到水浴中以幫助控制溫度。
[0169] 攪拌45分鐘之后，添加第二份（50g)，30分鐘之后添加第三份（22g)，20分鐘之 后，添加第四份（30g)，并且在20分鐘之后，添加第五份（50g)。攪拌兩小時(shí)之后，添加第 六份（20g)，20分鐘之后，添加第七份（10g)，并在20分鐘之后，添加第八份（10g)。15 分鐘之后，將反應(yīng)混合物傾析到分液漏斗中并且剩余固體用乙酸乙酯（2X1L)沖洗。收 集有機(jī)物并且用10%亞硫酸氫鈉（1L)洗滌。有機(jī)層用鹽水（1L)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥， 過濾并濃縮。為了去除顆粒狀物，將該物質(zhì)溶解于二氯甲烷中，過濾并濃縮。將粗物質(zhì)分成 兩份并且各自通過快速柱色譜法（1.5kg硅膠柱，含0%到20%異丙醇的己烷梯度洗脫）純 化，得到標(biāo)題化合物。
[0170]批次 4: 將（35"，57ζ65)-3-稀丙基-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯苯基）-1-((5)-1-(異丙基橫酰 基）-3-甲基丁烷基）-3-甲基呢陡酬（87. 3g，159mmol)溶解于乙臆（302mL) 和乙酸乙酯（302mL)中并轉(zhuǎn)移到2L的3頸Morton燒瓶中。添加水（453mL)。燒瓶裝 備熱電偶和機(jī)械攪拌器。添加氯化釕（III)水合物（0.786g，3. 49mmol)并將反應(yīng)容器浸 入冷水浴中。分批添加過碘酸鈉（第一份：34. 5g)，并且監(jiān)測(cè)溫度以保持反應(yīng)混合物低于 25°C。定期將冰添加到水浴中以幫助控制溫度。
[0171] 攪拌1小時(shí)之后，添加第二份（34. 4g)，30分鐘之后，添加第三份（34. 5g)，并在 30分鐘之后，添加第四份（34.5g)。最大溫度是27°C。攪拌3. 5小時(shí)之后，添加第五份（20 g)，l小時(shí)之后，添加第六份（5g)。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物傾析到分液漏斗中并且剩余 固體用乙酸乙酯（2X1L)沖洗。收集有機(jī)物并用10%亞硫酸氫鈉（1L)洗滌。有機(jī)層用 鹽水（0. 5L)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗物質(zhì)通過快速柱色譜法（BiotageSNAP 濾筒，1.5kg硅膠柱，含0%到50%異丙醇的己烷梯度洗脫）純化，得到標(biāo)題化合物。不純的 級(jí)分通過快速柱色譜法（1.5kg硅膠柱，含0%到20%異丙醇的己烷梯度洗脫）再純化，得 到標(biāo)題化合物。
[0172]批次 5: 來自批次1到4的不純級(jí)分通過多次重復(fù)的快速柱色譜法再純化（硅膠量在330g到 1. 5kg間變化，含0%到20%異丙醇的己烷梯度洗脫），得到標(biāo)題化合物。
[0173] 最終純化： 將來自批次1到5的物質(zhì)與18g來自另一合成的一部分物質(zhì)合并。將 2-((3疋5疋65)-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯苯基）-1-((5)-1-(異丙基磺?；?3-甲基丁 烷-2-基）-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基）乙酸（400g)溶解于乙醇中并在真空下濃縮，得 到白色結(jié)晶固體。添加60%乙醇的水溶液（1900mL)并且在大氣壓力下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上旋 轉(zhuǎn)的同時(shí)，將混合物加熱到80°C。物質(zhì)溶解之后，在機(jī)械攪拌燒瓶的同時(shí)，將溶液緩慢冷卻。 3小時(shí)之后，溫度冷卻到50°C并且該物質(zhì)用結(jié)晶2-((3疋5疋65)-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯 苯基）-1-(⑶-1-(異丙基磺?；?3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基） 乙酸種晶。固體完全溶解。30分鐘之后，對(duì)溶液再種晶（45°C)并且該物質(zhì)開始緩慢結(jié)晶。 一旦混合物冷卻到室溫，將其放入冷凍器中過夜。通過經(jīng)BUchner漏斗真空過濾來收集晶 體。濾餅用冰冷的60%乙醇水溶液洗滌并在真空下在BUchner漏斗上干燥，得到白色固體。 匪尺分析指示，存在7.8重量％的乙醇（1摩爾當(dāng)量）。將水（去離子并經(jīng)過濾收11^過 濾系統(tǒng)，EMDMillipore,Billerica,MA))添加到固體中并且混合物在室溫下機(jī)械攪拌過 夜。定期取出等分試樣以監(jiān)測(cè)固體的乙醇含量。三天之后，使物質(zhì)真空濾過BUchner漏斗， 用水（如上文所描述去離子并過濾）洗滌并且通過經(jīng)濾餅抽真空來干燥3小時(shí)。濾餅在漏 斗中空氣干燥兩天，接著將其以白色固體形式轉(zhuǎn)移到2L的燒瓶中并在真空下干燥過夜。 NMR分析指示，存在6. 2重量％的乙醇。
[0174]XRPD圖與化合物A乙醇鹽一致（圖6)。
[0175]NMR(500MHz,DMS0-4,δppm):12.43(brs, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.37 (br, 2H), 7.23 (t, / = 7.8Hz, 1H), 7.17 (d, / = 8. 1Hz, 1H), 7.02 (t, /= 1.9, I. 9Hz, 1H), 6.99 (br, 1H), 6.98 (dt, /=7.7, 1.4, 1.4Hz, 1H), 5.01 (d, / = II. 2Hz, 1H), 3.84 (dd, /= 14.0, 10.1Hz, 1H), 3.59 (ddd, /= 13.7, 11.3, 2.9Hz, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.18 (dd, /= 13.9, 1.3Hz, 1H), 3.06 (ddd, /= 10.6, 8.1, 1.6Hz, 1H), 2.95 (d, /= 13.7Hz, 1H), 2.50 (d, /= 13.8Hz, 1H), 2.12 (t, /= 13.5Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.03 (dd, /= 13.3, 3.0Hz, 1H), 1.29 (d, /= 6.8Hz, 3H), 1.29 (d, / = 6.8Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.55 (d, / = 6.6Hz, 3H), 0.37 (d, /= 6. 9Hz, 3H)；MS(ESI) = 568.2[M+H]+〇
[0176]用于制備 2- ((3R, 5R, 6S) (3-氣苯基）(4-氣苯基）((S) (異丙基橫 ?；?3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基）乙酸（化合物A)的合成程序 方案1-程序1
制備丙烷_2_亞橫酸： 將四氫呋喃（20L)添加到反應(yīng)容器中并將容器的溫度冷卻到-50°C。在反應(yīng)容器中， 在-50°C下冷凝二氧化硫（3.5kg，54.6mol)。將異丙基氯化鎂（2M的四氫呋喃溶液，21 L，42mol)添加到溶液中。反應(yīng)混合物在-10°C下攪動(dòng)30分鐘并且添加2.5N鹽酸水溶 液（18.5 1，46. 2mol)。使反應(yīng)混合物升溫到20°C并添加叔丁基甲基醚（10L)。分離各 相并且水相用叔丁基甲基醚（10L)萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用氯化鈉水溶液（12重 量％，20mL)洗滌并減壓濃縮，得到所需要的亞磺酸，產(chǎn)率82% (3. 7Kg)。
[0177] 制備（3S, 5R, 6S) _3_稀丙基 _5_ (3_氣苯基）_6_ (4_氣苯基）-I- ((S) -1-(異丙基 磺酰基）-3_甲基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮： 向丙烷-2-亞磺酸（912g，8. 4mol)于甲苯（7.5L)中的溶液中添加四氫咲喃（3. 6L)。添加叔丁醇鈉（2M的四氫呋喃溶液，3.6L，7. 2mol)，同時(shí)維持混合物的溫度低于 2〇°C。測(cè)量混合物的pH值是約6?；旌衔镌诖髿鈮合抡麴s以得到6.6Kg的餾出物質(zhì) 量。添加（3S, 5S, 6R, 8S) _8_稀丙基_6_ (3_氣苯基）_5_ (4_氣苯基）_3_異丙基_8_甲 基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫灘唑并[3, 2-a]吡啶-4-繩萘-1-磺酸鹽半甲苯溶劑化物（本文 中又稱"氧代亞銨鹽半甲苯溶劑化物"）（3. 62Kg，5. 2mol)和甲苯（7.8L)，維持混合物 的溫度低于30°C?；旌衔镌诖髿鈮合抡麴s以得到7. 2Kg的餾出物質(zhì)量，同時(shí)添加二甲基 乙酰胺（10.9L)?；旌衔镌诩s120°C下攪動(dòng)14小時(shí)并且冷卻到25°C。將叔丁基甲基醚 (9. 1L)和水（14.5L)添加到混合物中并且攪動(dòng)兩相混合物，直到不可見到固體。分離各 相。有機(jī)相用水（7. 3L)和飽和碳酸氫鈉水溶液（7. 1L)洗滌。過濾有機(jī)相并減壓蒸餾，以 產(chǎn)生15Kg的餾出物質(zhì)量，同時(shí)添加乙腈（21.3L)。添加水（2L)并且在25°C下，溶液用 (3S, 5R, 6S) _3_稀丙基_5_ (3-氯苯基）_6_ (4-氯苯基）-1- ((S) -1-(異丙基橫酰基）_3_甲 基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮（160g，0. 29mol)種晶（種晶材料是經(jīng)由與先前進(jìn)行 的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)中相同的工藝制備）?；旌衔镌?5°C下攪動(dòng)25分鐘并且經(jīng)約45分鐘冷卻到 20°C。經(jīng)1.5小時(shí)將乙腈（3.0L)和水（7.0L)的混合物添加到反應(yīng)混合物中。所得混合 物攪動(dòng)1小時(shí)并過濾。產(chǎn)物用乙腈（3. 6L)和水（2. 4L)的混合物洗滌。產(chǎn)物在氮?dú)庀赂?燥，得到（3S, 5R, 6S) _3_稀丙基_5_ (3-氯苯基）_6_ (4-氯苯基）-1- ((S) -1-(異丙基橫酰 基）-3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮（2. 9Kg)，產(chǎn)率86%。
[0178] 制備化合物A乙醇鹽： 向（3S, 5R, 6S)_3_稀丙基-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯苯基）-1-((S)_1_(異丙基橫酰 基）-3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮（2. 4Kg，4. 4mol)于乙酸乙酯（8. 4L)、乙 腈（8. 6L)及水（6. 5L)中的溶液中添加氯化釕水合物（20. 5g，0. 09mol)。經(jīng)1. 5小時(shí) 時(shí)間分四等份添加過碘酸鈉（5.0kg，23. 2mol)，混合物的溫度維持在20°C與28°C之間。 將混合物攪動(dòng)2. 5小時(shí)并使其濾過硅藻土層（3.33Kg)。所得硅藻土濾餅用乙酸異丙酯 (10.4L)和水（3L)洗滌。使濾液相分離。有機(jī)相用氯化鈉水溶液（25重量％，5.5L)洗 滌兩次，用氯化鈉水溶液和亞硫酸氫鈉溶液（25重量％氯化鈉和20重量％亞硫酸氫鈉，7. 8 L)洗滌兩次并用氯化鈉水溶液（25重量％，6. 5L)洗滌一次。減壓蒸餾有機(jī)相，同時(shí)添加乙 酸異丙酯（12. 4L)。過濾批次。添加炭（680g)并將混合物攪動(dòng)13小時(shí)。使混合物濾過 硅藻土層（1.5Kg)并且硅藻土濾餅用乙酸異丙酯（8L)洗滌。減壓蒸餾溶液，得到24. 5 Kg餾出物質(zhì)量，同時(shí)添加乙醇（16L)。添加庚烷（8. 5L)并且溶液用化合物A乙醇鹽種晶 (種晶材料是經(jīng)由與先前進(jìn)行的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)中相同的工藝制備）（95g)?；旌衔镌?0°C下 攪動(dòng)40分鐘并減壓蒸餾，得到10. 9Kg餾出物質(zhì)量，同時(shí)添加庚烷（8. 8L)。將混合物攪動(dòng) 12小時(shí)并過濾。產(chǎn)物用乙醇（0.4L)和庚烷（1.6L)的混合物洗滌。產(chǎn)物在氮?dú)庀赂稍铮?得到化合物A乙醇鹽（1. 99Kg)，產(chǎn)率70%。
[0179] 制備化合物A無水結(jié)晶： 將化合物A乙醇鹽（1.0Kg，1.62mol)溶解于甲醇（8.5L)中并過濾所得溶液。使溶 液升溫到35°C并且添加水（2. 5L)。溶液用化合物A無水結(jié)晶（50g，0. 074mol)種晶并經(jīng) 4小時(shí)時(shí)間冷卻到20°C(種晶材料是經(jīng)由與先前進(jìn)行的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)中相同的工藝制備）。 經(jīng)30分鐘時(shí)間添加水（2L)。將混合物攪動(dòng)30分鐘并過濾。在氮?dú)庀赂稍锂a(chǎn)物，得到化合 物A無水結(jié)晶（0· 86Kg)，產(chǎn)率93%。
[0180] NMR (400 MHz, DMS〇-d6)δ12.37 (s, 1Η), 7.36 (bs, 4H), 7.23 (t, 1H, /= 7.9 Hz), 7.16 (ddd, 1H, /= 7.9, 1.9, 1.0 Hz), 7.02 (t, 1H, /= 1.9 Hz), 6.98 (bd, 1H, /= 7.9 Hz), 5.02 (d, 1H, /= 7.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, /= 13.4, 10.2 Hz), 3.58 (ddd, 1H, /= 13.5, 11.3, 3.0 Hz), 3.39 (spt, 1H, /= 6.8 Hz), 3.17 (bd, 1H, /= 13.4 Hz), 3.07 (bt, 1H, /= 8.6 Hz), 2.95 (d, 1H, /= 13.9 Hz), 2.51 (d, 1H, /= 13.9 Hz), 2.13 (bt, 1H, /= 13.5 Hz), 2.11 (spt, 1H, / = 6.8 Hz), 2.04 (dd, 1H, /= 13.5,3.0 Hz), 1.30 (2x d, 6H, /= 6.8 Hz), 1.24 (s, 3H), 0.56 (d, 3H, /= 6.8 Hz), 0.38 (d, 3H, /= 6.8 Hz);精確質(zhì)量[C28H36C12N0 5S] + : 計(jì)算值=568. 1691, M/Z [M+l]測(cè)量值=568. 1686。
[0181] 應(yīng)注意，當(dāng)在本申請(qǐng)中所陳述的程序中使用晶種時(shí)，晶種可以通過遵循本文所陳 述的程序典型地以較小規(guī)模獲得，由此獲得用于較大規(guī)模合成的晶種。
[0182] 方案2-程序2
制備丙烷-2-亞磺酸鈣二水合物： 將四氫呋喃（20L)添加到反應(yīng)容器中并使容器的溫度冷卻到-50°C。在反應(yīng)容器中， 在-50°C下冷凝二氧化硫（3.5kg，54.6mol)。將異丙基氯化鎂（2M的四氫呋喃溶液， 21L，42mol)添加到溶液中。反應(yīng)混合物在-10°C下攪動(dòng)30分鐘并且添加2.5N鹽酸水 溶液（18.5 1，46. 2mol)。使反應(yīng)混合物升溫到20°C并添加叔丁基甲基醚（10L)。分離 各相并且水相用叔丁基甲基醚（10L)萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用氯化鈉水溶液（12 重量％，20mL)洗滌并減壓濃縮，得到所需要的丙烷-2-亞磺酸，產(chǎn)率82% (3.7Kg)。將丙 烷-2-亞磺酸溶解于乙醇（37L)中并且添加乙酸鈣單水合物（3. 0Kg，17. 1mol)于水（7. 2 L)中的溶液。所得混合物攪動(dòng)1小時(shí)并過濾。產(chǎn)物用乙醇（10. 8L)和水（1. 1L)的混合 物洗滌。產(chǎn)物在氮?dú)庀赂稍铮玫奖?2-亞磺酸鈣二水合物，產(chǎn)率86% (4. 26Kg)。4NMR (400MHz,DMS0-d6)δ3.37(s,4Η), 1.88(spt,2Η, / = 7.0Hz), 0.92 (d, 12H, / = 7· 0Hz)。
[0183]制備（3S, 5R, 6S) _3_稀丙基 _5_ (3_氣苯基）_6_ (4_氣苯基）-I-((S)-I-(異丙基 磺?；?3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮： 將丙烷-2-亞磺酸鈣二水合物（2943616) (2.7Kg，9. 36mol)和甲苯（22L)添加到 60L容器中。使反應(yīng)混合物升溫到110°C并且減壓蒸餾，產(chǎn)生50Kg餾出物質(zhì)量，同時(shí)添加 甲苯（43L)。將反應(yīng)混合物冷卻到40°C并且添加（3S，5S，6R，8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯 基）-5_ (4-氯苯基）-3-異丙基-8-甲基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫_唑并[3, 2-a]吡啶-4-纖 萘-1-磺酸鹽半甲苯溶劑化物（3.6Kg，5. 2mol)和甲苯（9.0L)。使反應(yīng)混合物升溫到 110°C并且在大氣壓下蒸餾以得到15. 8Kg餾出物質(zhì)量，同時(shí)添加二甲基乙酰胺（10.9L)。 混合物在約120°C下攪動(dòng)14小時(shí)并冷卻到40°C。將叔丁基甲基醚（9. 1L)和水（14. 5L) 添加到混合物中并攪動(dòng)兩相混合物，直到不可見到固體。分離各相。有機(jī)相用水（2X7.3 L)洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液（7. 1L)洗滌一次并且用氯化鈉水溶液（12重量％， 7.1L)洗滌一次。有機(jī)相冷卻到20°C，過濾并減壓蒸餾，得到15Kg餾出物質(zhì)量，同時(shí)添 加乙腈（21.3L)。添加水（2L)。在25°C下，溶液用（3S，5R，6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯 基）-6- (4-氯苯基）-1- ((S) -1-(異丙基磺?；?3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮 (160g，0. 29mol)種晶?；旌衔镌?5°C下攪動(dòng)25分鐘并經(jīng)約45分鐘冷卻到20°C(種 晶材料是經(jīng)由與先前進(jìn)行的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)中相同的工藝制備）。經(jīng)1. 5小時(shí)將乙腈（3. 0L) 和水（7.0L)的混合物添加到反應(yīng)混合物中。所得混合物攪動(dòng)1小時(shí)并過濾。產(chǎn)物用乙 腈（3.6L)和水（2.4L)的混合物洗滌。產(chǎn)物在氮?dú)庀赂稍铮玫剑?S，5R，6S)-3-烯丙 基-5- (3-氯苯基）-6- (4-氯苯基）-1- ((S) -1-(異丙基磺?；?3-甲基丁烷-2-基）-3-甲 基哌啶-2-酮（2. 8Kg)，產(chǎn)率83%。
[0184] 制備化合物A乙醇鹽： 在 20°C下，使（3S, 5R, 6S) 稀丙基(3-氣苯基）(4-氣苯基）((S) (異 丙基磺?；?3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基哌啶-2-酮（1. 6Kg，2. 9mol)于水（2. 4L) 和乙腈（21.6L)的混合物中的溶液以60mL/min流動(dòng)速率流過連續(xù)攪拌槽式反應(yīng)器臭氧 容器（1L容器）（或者，在反應(yīng)容器中使用臭氧噴霧器進(jìn)行臭氧分解）。經(jīng)6小時(shí)時(shí)間將 反應(yīng)混合物添加到亞氯酸鈉（80重量％，1.0Kg，11. 6mol)于水（5.6L)中的溶液中（或 者，將亞氯酸鈉水溶液添加到反應(yīng)混合物中）。將反應(yīng)混合物攪動(dòng)16小時(shí)并經(jīng)2小時(shí)時(shí)間 添加亞硫酸氫鈉（1. 2Kg，11. 6mol)于水（5. 6L)中的溶液。將混合物攪動(dòng)1小時(shí)并分離 各相。向有機(jī)相中添加乙酸異丙酯（8L)和水（8L)?；旌衔飻噭?dòng)30分鐘并分離各相。有 機(jī)相用氯化鈉水溶液（6重量％，8L)洗滌一次，用1M磷酸鈉水溶液（pH6,8L)洗滌三次， 并用氯化鈉水溶液（6重量％，8L)洗滌一次。過濾有機(jī)相。減壓蒸餾混合物，產(chǎn)生35Kg 餾出物質(zhì)量，同時(shí)添加乙酸異丙酯（32L)。減壓蒸餾混合物，產(chǎn)生36Kg餾出物質(zhì)量，同時(shí) 添加乙醇（32L)。添加庚烷（9.6L)并減壓蒸餾混合物，產(chǎn)生5Kg餾出物質(zhì)量?；旌衔镉?化合物A乙醇鹽（80g，0. 13mol)種晶（種晶材料是經(jīng)由與先前進(jìn)行的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)中相同 的工藝制備的）。經(jīng)1小時(shí)時(shí)間添加庚烷（6. 4L)，將混合物攪動(dòng)12小時(shí)，冷卻到15°C，并 過濾。產(chǎn)物用乙醇（90mL)和庚烷（4.8L)的混合物洗滌。產(chǎn)物在氮?dú)庀赂稍?，得到化?物A乙醇鹽（1. 33Kg)，產(chǎn)率81%。
[0185] 制備化合物A無水結(jié)晶： 將化合物A乙醇鹽（1.0Kg，1.62mol)溶解于甲醇（8.5L)中并過濾所得溶液。使溶 液升溫到35°C并且添加水（2.5L)。溶液用化合物A無水結(jié)晶（50g，0.074mol)種晶并 經(jīng)4小時(shí)時(shí)間冷卻到20°C(種晶材料是經(jīng)由與先前進(jìn)行的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)中相同的工藝制備 的）。經(jīng)30分鐘時(shí)間添加水（2L)。將混合物攪動(dòng)30分鐘并過濾。產(chǎn)物在氮?dú)庀赂稍?，?到化合物A無水結(jié)晶（0. 86Kg)，產(chǎn)率93%。
[0186] NMR (400MHz,DMS〇-d6) δ12.37 (s, 1Η), 7.36 (bs, 4H), 7.23 (t, 1H, /= 7.