一種非那西汀的制備與結晶方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及化工領域，特別設及一種非那西汀的制備與結晶方法。
【背景技術】
[0002] 非那西汀的結構式為：
非那西下由Morse于1878年最先合成，1887年在美國上市，是市場上第一個合成解熱 鎮(zhèn)痛藥，常用于治療頭痛、發(fā)熱、神經(jīng)痛等.非那西下主要用于和阿司匹林及咖啡因配伍，制 成復方制劑APC，用于解熱鎮(zhèn)痛，治療傷風感冒.非那西下的解熱鎮(zhèn)痛作用與"乙酷水楊酸" 相似，主要用作解熱鎮(zhèn)痛藥，作用緩慢而持久，對治療頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛和發(fā)熱等都有較 好療效，但抗風濕、消炎作用較弱。非那西下還是重要的有機合成原料及藥物中間體，在有 機合成及藥品生產(chǎn)和新藥開發(fā)上具有重要意義.隨著國內(nèi)市場阿莫西林市場的不斷擴大， 非那西汀的需求也將不斷增加。
[0003] 根據(jù)文獻報道，非那西汀合成工藝大致W下幾種： 1.美國專利US2010/291533和US2010/210647報道的合成路線如下：
該路線W對乙氧基苯胺和TEA在二氯甲燒中溶解，滴加乙酸酢，室溫反應1小時，加入I-N鹽酸，然后醋酸乙醋提取，食鹽水洗涂，無水硫酸儀干燥并結晶，得非那西汀。
[0004] 該路線生產(chǎn)周期雖短，但產(chǎn)生含鹽廢水難處理，且收率偏低。近期類似的報 道有Tett址edronLetter;vol. 46;nb. 11; (2005);pl901_1903、GreenQiemistry; vol. 15;nb. 12; (2013) ;p. 3289-3294 及W02009/82152、W02009/25477 且收率偏低。
[0005] 2.美國專利US2005/27120報道的合成路線如下：
該路線W對乙氧基苯胺和醋酸乙醋為起始原料，乙二醇為溶劑，在催化劑甲醇鋼催化 下102~106°C反應3小時，然后130°C反應7小時，反應結束后用水析晶，得黑色晶體非那西 汀。
[0006] 該路線反應溫度高，時間長，需易燃試劑甲醇鋼催化，且收率低。
[0007] 3.PharmaceuticalQiemistryJourmal;vol. 36;nb. 6; (2006) ;P. 324-326 所發(fā)表 的路線：
該路線I-乙氧基-4-硝基-苯與乙酸酢為起始原料，經(jīng)加氨、乙酷化、離子交換、結晶 得非那西汀。
[0008] 該路線需要加氨，離子交換樹脂，操作繁瑣，收率偏低。 陽009] 4.北華大學學報（自然科學版）Vol. 13No. 3;化ne2002所報道合成路線如下：
該路線W對乙氧基苯胺與鹽酸作用，再與乙酸酢反應產(chǎn)生非那西汀粗品，非那西汀粗 品義用水精制提純得精品。
[0010] 該線路乙酸酢過量多，副產(chǎn)物乙酸在水中難回收，能耗高，且收率偏低。
[0011] 5. JourmalOfMedical Chemistry; Vol. 27;nb. 3; (1984) ;p347-357與科技向?qū)?2012年第27期P43報道的路線如下：
該路線將對氨基苯酪懸浮與水中，加入乙酸酢回流反應，反應結束然后冷卻結晶、過 濾、水洗、干燥得對乙酷氨基苯酪，然后與漠乙燒反應合成非那西汀。
[0012] 該線路用到價格較貴、易燃有毒的試劑漠乙燒，對環(huán)境有污染，不利于人體健康。
[0013] 6. Qiemical and地armaceutical Bulletin;Vol. 44, nb. 6;(1996);P. 1258-1260 有如下報道：
該路線W對乙氧基苯胺與乙酷氯為起始原料，苯作為溶劑，在氣氣保護下5°C反應lOmin，結晶離屯、得非那西汀。
[0014] 該路線用到苯，毒性大，對環(huán)境有污染，不利于人體健康，同時乙酷氯與対氧基苯 胺反應劇烈，不易控制。
[0015] 7. Synthetic Communications;Vol. 38;nb. 17;(2008);p. 2929-2940
該路線W對乙氧基苯胺與乙酸、水合阱為起始原料，回流反應，反應結束，用碳酸氨鋼 水液中和，氯仿萃取，有機相水洗、干燥、濃縮、結晶得非那西汀。
[0016] 該路線用到高毒性的水合阱，操作繁瑣，對環(huán)境有污染，不利于人體健康。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 為了彌補W上不足，克服工藝繁瑣、產(chǎn)物品質(zhì)差、收率低、合成周期長、需要昂貴漠 化物及高危操作等缺陷，本發(fā)明提供了一種非那西汀的制備與結晶方法。
[0018] 本發(fā)明的技術方案為： 一種非那西汀的制備與結晶方法，包括步驟： 1) 將對乙氧基苯胺加入至純化水中，然后加入酸，酸與對乙氧基苯胺在水中充分反應， 得澄清溶液，即，對乙氧基苯胺鹽的水溶液； 2) 向步驟1)所得澄清溶液中滴加醋酸酢，同時加入緩沖鹽控制體系抑為4-5,醋酸酢 與對乙氧基苯胺鹽在60-120°C下反應1-10小時，反應完畢后加入水和有機溶劑的混合液， 攬拌結晶，得非那西汀晶體； 其中，對乙氧基苯胺與醋酸酢的摩爾比為1:0.25-2.5;所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異 丙醇、正丙醇、正下醇、四氨巧喃、丙酬、DMF、DMAC、二氧六環(huán)中的一種或任意多種的混合物； 反應完畢后加入的水與有機溶劑的體積比為1:1. 5-1:6。
[0019] 作為優(yōu)選方案，步驟1)中對乙氧基苯胺與酸的摩爾比為1:0. 5-5. 0。
[0020] 作為優(yōu)選方案，步驟1)中所用酸為硫酸、亞硫酸、憐酸、氨硫酸、碳酸、硝酸、氨氣 酸、氨漠酸、氨艦酸、草酸、醋酸中的一種或多種。
[0021] 作為優(yōu)選方案，步驟1)反應溫度為-10-60°C，反應時間為0. 5-2小時。
[0022] 作為優(yōu)選方案，步驟2)中所述緩沖鹽為醋酸鐘、醋酸領、醋酸錠、醋酸鋒、醋酸儘、 醋酸侶、醋酸巧的一種或多種。
[0023] 作為優(yōu)選方案，步驟2)中所述緩沖鹽為醋酸鐘、醋酸錠、醋酸巧的一種或多種。
[0024] 作為優(yōu)選方案，步驟2)反應溫度為90-105°C。
[0025] 作為優(yōu)選方案，步驟2)對乙氧基苯胺與醋酸酢的摩爾比為1:1. 05-1. 3。
[0026] 作為優(yōu)選方案，步驟1)中，對乙氧基苯胺與純化水的質(zhì)量比為1:8-1:12。
[0027] 作為優(yōu)選方案，步驟2)反應完畢，降溫至40-60°C后，加入水和有機溶劑的混合 液。
[0028] 本發(fā)明的有益效果為： 1、產(chǎn)品收率高，兩步反應總收率在92%W上。
[0029] 2、產(chǎn)品為結