一種原位制備v型結(jié)晶結(jié)構(gòu)淀粉-布洛芬包合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種原位制備V型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的淀粉布洛芬包合物的方法，在醇堿法制備冷水可溶淀粉的過程中，加入布洛芬原料，原位制備淀粉與布洛芬V型結(jié)晶結(jié)構(gòu)包合物，該包合物可以通過α -淀粉酶酶解淀粉實現(xiàn)對布洛芬的控制釋放，并且減少布洛芬對胃腸道刺激的副作用，本發(fā)明屬于制藥技術(shù)研究領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]布洛芬(Ibuprofen)為非留體抗炎藥(NonsteroidalAntiinflammatory Drugs，NSAIDs)，具有多種藥效，如解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，用于解熱鎮(zhèn)痛、治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。但是，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，布洛芬的生物半衰期短，需要頻繁給藥，長期口服用藥可導(dǎo)致胃腸道的副作用。為了提高其生物利用度和減少對胃腸道的刺激，許多國內(nèi)外藥劑學(xué)工作者相繼研究了多種緩釋制劑用于臨床，主要包括不溶性骨架片劑、溶蝕性骨架片劑、多單元緩釋丸裝硬膠囊劑、緩釋微丸、緩釋微球、固體分散劑等劑型(陳彪，王建華，李櫻，等.布洛芬緩釋制劑的研究概況[J].藥學(xué)實踐雜志，2006，24 (2):65-69 ;徐璐，朱澄云，李三鳴.布洛芬固體分散體的制備[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32(1):22-26)。
[0003]近年來，通過將藥物制成各種包合物來改善其理化性質(zhì)，在藥劑學(xué)的研究中極為普遍(王齊放，趙喆，劉洪卓，等.直鏈淀粉與水楊酸包合物的制備及影響因素考察[J].沈陽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，27 ￠):419-422)。與淀粉相比，β -環(huán)糊精價格較高，作為包合物主體的應(yīng)用范圍不廣，在一定程度上限制了其工業(yè)化應(yīng)用。然而原淀粉乳化性較差，不利于包埋客體(朱艷巧，田耀旗，徐學(xué)明，等.超聲波協(xié)助處理制備淀粉-肉桂醛包合物研究[J].食品工業(yè)科技，2012，(2):232-235)。
[0004]乙醇堿法制備的冷水可溶淀粉屬于物理變性淀粉。在堿性溶液中，淀粉-0H的質(zhì)子被解離，淀粉分子帶負(fù)電，淀粉顆粒之間相互排斥促進(jìn)顆粒溶脹，隨著斥力增強(qiáng)，最終導(dǎo)致雙螺旋區(qū)的展開變成單螺旋，結(jié)晶結(jié)構(gòu)被打破，同時淀粉顆粒周圍由于乙醇的存在，抑制顆粒溶脹，保持顆粒的完整性。中和作用后，淀粉分子與乙醇形成了螺旋復(fù)合物(V型復(fù)合物)。乙醇被蒸發(fā)后，顆粒內(nèi)形成空穴，使淀粉處于一種亞穩(wěn)態(tài)，保證它具有極好的冷水溶解性。乙醇堿法是控制斥力和抑制力的平衡，使淀粉在保持顆粒形態(tài)的同時，達(dá)到最佳的溶脹狀態(tài)，實現(xiàn)在糊化狀態(tài)淀粉顆粒的完整性，性能更穩(wěn)定。(宮慧慧.顆粒狀冷水可溶性淀粉的醇解法制備及其特性研究[D].華南理工大學(xué)，2003);陳小歡，鄔應(yīng)龍，陳杭，等.酒精堿法制備顆粒狀冷水可溶糯玉米淀粉的研究[J].糧油食品科技.2006，14 ￠):24-26)。在制備顆粒狀冷水可溶性淀粉的同時，加入布洛芬可以進(jìn)一步誘導(dǎo)淀粉單螺旋結(jié)構(gòu)的形成，更利于制備淀粉-布洛芬包合物。因此，本發(fā)明提出采用原位制備淀粉-布洛芬包合物(布洛芬緩釋制劑)的方法。
[0005]原位化學(xué)合成法具有分散效果好、結(jié)合作用強(qiáng)等特點，省去了繁瑣的預(yù)處理工序，簡化了制備工藝。本發(fā)明在乙醇堿法制備顆粒狀冷水可溶性淀粉試驗中，將布洛芬溶于稀釋乙醇溶液中，淀粉在堿性環(huán)境中展開雙螺旋結(jié)構(gòu)，布洛芬進(jìn)入螺旋腔內(nèi)，中和干燥后最終直接得到冷水可溶淀粉包合布洛芬的緩釋制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明以馬鈴薯淀粉為原料，采用醇堿法和原位制備法結(jié)合制V型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的淀粉-布洛芬包合物，并對其體外釋藥行為進(jìn)行評價，旨在實現(xiàn)對布洛芬進(jìn)行控制釋放，提高其生物利用率和減少對胃腸道的刺激。
[0007]本發(fā)明的技術(shù)方案:一種原位制備V型結(jié)晶結(jié)構(gòu)淀粉布洛芬包合物的方法，主要包括下述步驟:
[0008](1)準(zhǔn)確稱取一定量的布洛芬加入到相應(yīng)稀釋的乙醇溶液，攪拌使其完全溶解，然后加入一定量的馬鈴薯淀粉調(diào)成一定濃度淀粉乳，放入恒溫攪拌器中保持一定溫度，保持不斷攪拌；
[0009](2)將一定量的3mol/L的NaOH以4mL/min的速度勻速滴加到淀粉乳中，滴加完畢，恒溫攪拌30?60min使其充分反應(yīng)；
[0010](3)反應(yīng)完畢后將淀粉乳抽濾，濾餅用20倍于淀粉質(zhì)量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的鹽酸乙醇溶液調(diào)pH至7.0，繼續(xù)抽濾，所得濾餅用95%乙醇洗滌3?5次，再用無水乙醇洗滌2?3次；
[0011](4)所得產(chǎn)物在80°C下干燥2h，將反應(yīng)后的淀粉研磨，過100目篩，即得產(chǎn)品。
[0012]本發(fā)明的有益效果:
[0013](1)制備了一種新型的布洛芬包合物，可以通過淀粉的溶解度控制布洛芬的釋放速率。這種布洛芬包合物可用于片劑、膠囊等固體制劑。
[0014](2)制備過程中除使用水與乙醇外，沒有使用其他任何溶劑。這種原位制備的包合物劑沒有有機(jī)溶劑殘留。
[0015](3)同時進(jìn)行冷水可溶淀粉和淀粉布洛芬包合物的制備，省去了繁瑣的淀粉預(yù)處理工序，簡化了制備工藝，產(chǎn)品得率高，成本低。
【附圖說明】
[0016]圖1布洛芬(Ibuprofen)的X-射線衍射圖譜。
[0017]圖2淀粉-布洛芬(顆粒狀冷水可溶性淀粉與布洛芬的比例4:1)包合物的X-射線衍射圖譜。a.淀粉溶解度24.4% ;b.淀粉溶解度40.5% ；c.淀粉溶解度60.6% ;d.淀粉溶解度88.0% ；e.淀粉溶解度100.0%。
[0018]圖3顆粒狀冷水可溶性淀粉及淀粉-布洛芬(顆粒狀冷水可溶性淀粉與布洛芬的比例4: 1)包合物的紅外光譜。A:a.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度40.5%) ;b.淀粉-布洛芬包合物(40.5% ) ；B:a.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度88.0% ) ；b.淀粉-布洛芬包合物(88.0% )
[0019]圖4布洛芬、顆粒狀冷水可溶淀粉及其物理混合物和包合物(顆粒狀冷水可溶性淀粉與布洛芬的比例4: 1)的差示掃描量熱分析圖(向下為吸熱峰)。A.布洛芬；B.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度40.5% ) ;C.物理混合物(淀粉溶解度40.5% ) ;D.包合物(淀粉溶解度40.5% ) ;Ε.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度88.0% ) ;F.物理混合物(淀粉溶解度88.0% ) ；D.包合物(淀粉溶解度88.0% )。
[0020]圖5布洛芬、顆粒狀冷水可溶淀粉及其包合物(顆粒狀冷水可溶性淀粉與布洛芬的比例4: 1)的熱重分析圖。A.布洛芬；B.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度40.5%) ;C.包合物(淀粉溶解度40.5% ) ；D.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度88.0% ) ;Ε.包合物(淀粉溶解度 88.0% )0
[0021]圖6淀粉-布洛芬(顆粒狀冷水可溶性淀粉與布洛芬的比例4: 1)包合物的在模擬胃液中的釋放曲線(包合物制備所用顆粒狀冷水可溶性淀粉的溶解度分別為24.4%,40.5%、60.6%、88.0%和 100.0% )。
[0022]圖7淀粉-布洛芬(顆粒狀冷水可溶性淀粉與布洛芬的比例4: 1)包合物的在模擬腸液中的釋放曲線(包合物制備所用顆粒狀冷水可溶性淀粉的溶解度分別為24.4%,40.5%,60.6%,88.0%和 100.0% )。
【具體實施方式】
[0023]實施例1
[0024]a.準(zhǔn)確稱取一定量的布洛芬(布洛芬與淀粉的比例為1: 4)加入到稀釋度為70%的乙醇溶液，攪拌使其完全溶解，然后加入一定量的馬鈴薯淀粉調(diào)成濃度為70g/L淀粉乳，放入恒溫攪拌器中保持在45°C，保持不斷攪拌；
[0025]b.將一定量的8mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度勻速滴加到淀粉乳中，滴加完畢，恒溫攪拌60min使其充分反應(yīng)；
[0026]c.反應(yīng)完畢后將淀粉乳抽濾，濾餅用20倍于淀粉質(zhì)量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的鹽酸乙醇溶液調(diào)pH至7.0，繼續(xù)抽濾，所得濾餅用95%乙醇洗滌3次，再用無水乙醇洗滌1次；
[0027]d.以上所得產(chǎn)物在80°C下干燥2h，將反應(yīng)后的淀粉研磨，過100目篩，即得產(chǎn)品。
[0028]原位制備布洛芬緩釋制劑的得率為84.1 %，布洛芬含藥量為24.4%。
[0029]實施例2
[0030]a.準(zhǔn)確稱取一定量的布洛芬(布洛芬與淀粉的比例為1: 4)加入到稀釋度為50%的乙醇溶液，攪拌使其完全溶解，然后加入一定量的馬鈴薯淀粉調(diào)成濃度為80g/L淀粉乳，放入恒溫攪拌器中保持在50°C，保持不斷攪拌；
[0031]b.將一定量的8mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度勻速滴加到淀粉乳中，滴加完畢，恒溫攪拌40min使其充分反應(yīng)；
[0032]c.反應(yīng)完畢后將淀粉乳抽濾，濾餅用20倍于淀粉質(zhì)量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的鹽酸乙醇溶液調(diào)pH至7.0，繼續(xù)抽濾，所得濾餅用95%乙醇洗滌3次，再用無水乙醇洗滌1次；
[0033]d.以上所得產(chǎn)物在80°C下干燥2h，將反應(yīng)后的淀粉研磨，過100目篩，即得產(chǎn)品。
[0034]原位制備布洛芬緩釋制劑的得率為89.4%，布洛芬含藥量為40.5%。
[0035]實施例3
[0036]a.準(zhǔn)確稱取一定量的布洛芬(布洛芬與淀粉的比例為1: 4)加入到稀釋度為50%的乙醇溶液，攪拌使其完全溶解，然后加入一定量的馬鈴薯淀粉調(diào)成濃度為70g/L淀粉乳，放入恒溫攪拌器中保持在55°C，保持不斷攪拌；
[0037]b.將12mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度勻速滴加到淀粉乳中，滴加完畢，恒溫攪拌30min使其充分反應(yīng)；
[0038]c.反應(yīng)完畢后將淀粉乳抽濾，濾餅用20倍于淀粉質(zhì)量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的鹽酸乙醇溶液調(diào)pH至7.0，繼續(xù)抽濾，所得濾餅用95%乙醇洗滌3次，再用無水乙醇洗滌1次；
[0039]d.以上所得產(chǎn)物在80°C下干燥2h，將反應(yīng)后的淀粉研磨，過100目篩，即得