個實例是所謂的泡罩包裝。泡罩包裝是包裝行業(yè)中眾所周知的并 且被廣泛用于包裝藥物單位劑型（片劑、膠囊等）。泡罩包裝一般由覆蓋有優(yōu)選地透明的塑 料材料箱的相對較硬材料的片材組成。在包裝過程期間，在塑料箱中形成凹口。這些凹口 具有待包裝的片劑或膠囊的大小和形狀。接下來，將片劑或膠囊放入這些凹口中并在該塑 料箱的與形成凹口的方向相對的一面處抵靠該塑料箱密封該相對較硬材料的片材。由此將 片劑或膠囊密封在塑料箱與片材之間的凹口中。優(yōu)選片材的強度應使得可以通過對這些凹 口手動施加壓力從泡罩包裝中取出片劑或膠囊，由此在片材中凹口的位置處形成開口。接 著，可以經(jīng)由所述開口取出片劑或膠囊。
[0071] 可能希望在試劑盒上提供記憶輔助（memoryaid)，例如呈緊跟在片劑或膠囊后的 數(shù)量的形式，由此使數(shù)量與應攝取所指定的片劑或膠囊的方案的天數(shù)相對應。此類記憶輔 助的另一個實例是印刷在卡片上的日歷，例如遵循"第一周，周一、周二……等……第二周， 周一、周二……等"。記憶輔助的其它變化形式將是容易了解的。"日劑量"可以是打算在指 定日服用的單一藥片或膠囊或若干藥丸或膠囊。另外，本發(fā)明化合物的日劑量可以由一粒 藥片或膠囊組成，而第二化合物的日劑量可以由若干藥片或膠囊組成，并且反之亦然。記憶 輔助應反映這一點并且?guī)椭Ｕ钚詣┑氖┯谩?br>[0072] 在本發(fā)明的另一具體實施方案中，提供了被設計成以預定使用的次序一次分配一 種日劑量的分配器。優(yōu)選地，該分配器裝備有記憶輔助，由此進一步促進與方案的順應性。 此類記憶輔助的實例是機械計數(shù)器，該計數(shù)器指示已經(jīng)分配的日劑量的數(shù)量。此類記憶輔 助的另一個實例是與液晶讀出器或聲音提醒信號聯(lián)接的電池供電的微芯片存儲器，所述液 晶讀出器或聲音提醒信號例如讀出服用最后一次日劑量的日期和/或提醒患者何時應服 用下一劑量。
[0073] 必要時，本發(fā)明化合物和其它藥學活性化合物可以口服、經(jīng)直腸、腸胃外（例如靜 脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下）、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部（例如粉劑、油膏或滴液）或以頰 或鼻噴霧形式施用給患者。本領域技術(shù)人員用于施用藥學活性劑的所有方法都涵蓋在內(nèi)。
[0074] 適于腸胃外注射的組合物可以包含生理學上可接受的無菌水性或非水性溶液、分 散液、混懸液或乳液，以及復水成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。適合的水性和非水 性載劑、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、 其適合混合物、植物油（如橄欖油），及可注射有機酯，如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^使用包衣 (如卵磷脂），在分散液的情況通過保持所需粒度，以及通過使用表面活性劑來保持適當流 動性。
[0075] 這些組合物還可以含有助劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑?？梢酝ㄟ^添加 各種抗細菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來防止微生物 污染?？赡苓€需要包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。通過使用延遲吸收的試劑，例如單硬脂 酸鋁和明膠，可以延長可注射藥物組合物的吸收。
[0076] 口服固體劑型包括膠囊、片劑、粉劑及顆粒劑。在這些固體劑型中，將活性化合物 與至少一種惰性常規(guī)賦形劑（或載劑），如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或以下各物混合：(a)填充 劑或增量劑，如例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇及硅酸；(b)粘合劑，如例如羧甲基纖維素、 海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、鹿糖及阿拉伯膠；（c)保濕劑，如例如甘油；⑷崩解劑， 如例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些復合硅酸鹽及碳酸鈉；(a)溶解延遲 劑，如例如石蠟；（f)吸收促進劑，如例如季銨化合物；（g)潤濕劑，如例如鯨蠟醇和單硬脂 酸甘油酯；(h)吸附劑，如例如高嶺土和膨潤土；及（i)潤滑劑，如例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂 酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，或其混合物。在膠囊和片劑的情況下，這些劑型還可以 包含緩沖劑。還可以使用如乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等作為賦形劑，將類似類型 的固體組合物用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。
[0077] 固體劑型，如片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒劑，可以用包衣和外殼制備，如腸溶 包衣和本領域中眾所周知的其它包衣。這些固體劑型還可以含有遮光劑，并且也可以具有 使其在腸道某一部分中以延緩的方式釋放一種或多種活性化合物的組合物。可以使用的包 埋組合物的實例是聚合物質(zhì)和蠟。適當時，活性化合物還可以是利用一種或多種以上提到 的賦形劑的微囊封形式。
[0078] 口服液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、混懸液、糖漿及酏劑。除活性化合 物外，液體劑型還可以含有本領域中常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑；增溶劑和乳化 劑，如例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、 二甲基甲酰胺、油（特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘油、 四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物等。
[0079] 除這些惰性稀釋劑外，組合物還可以包括助劑，如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味 劑、調(diào)味劑和芳香劑。除活性化合物外，混懸液還可以含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂 醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃芪 膠，或這些物質(zhì)的混合物等。
[0080] 供直腸施用的組合物優(yōu)選是栓劑，其可以通過將本發(fā)明的化合物與適合的非刺激 性賦形劑或載劑（如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟）混合來制備，所述非刺激性賦形劑或載劑 在環(huán)境溫度下為固體但在體溫下為液體，并因此在直腸或陰道腔內(nèi)熔融并釋放活性組分。
[0081] 供局部施用本發(fā)明化合物的劑型包括油膏、粉劑、噴霧劑及吸入劑。在無菌條件下 將一種或多種活性化合物與生理學上可接受的載劑以及可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或 推進劑混合。預期眼用制劑、眼用油膏、粉劑及溶液也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0082] 本發(fā)明的化合物可以按在每天約0. 1到約3, 000mg范圍內(nèi)的劑量水平施用給患 者。對于體重是約70kg的正常成年人，在每公斤體重約0.01到約100mg范圍內(nèi)的劑量 是典型地足夠的。可以使用的具體劑量和劑量范圍取決于多種因素，包括患者的要求、所治 療的病癥或疾病的嚴重程度及所施用的化合物的藥理學活性。用于特定患者的劑量范圍和 最佳劑量的確定在本領域普通技能范圍內(nèi)。
[0083]本發(fā)明的化合物可以按藥學上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥的形式施用。術(shù)語"鹽" 是指本發(fā)明化合物的無機鹽和有機鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化期間現(xiàn)場 制備，或者通過單獨使呈游離堿或酸形式的純化的化合物與適合有機或無機堿或酸反應并 分離由此形成的鹽來制備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙 酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸 鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳 糖酸鹽及月桂基磺酸鹽等。所述鹽可以包括基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，如鈉、鋰、鉀、 鈣、鎂等；以及無毒銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于，銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲 胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。參見例如，s.M.Berge等人，"PharmaceuticalSalts, 〃J PharmSci， 66: 1-19 (1977)。
[0084] 本發(fā)明化合物的藥學上可接受的酯的實例包括Q-C；烷基酯?？山邮艿孽ミ€包括 (：5_(：7環(huán)烷基酯，以及芳基烷基酯，如苯甲酯。（：「(：4燒基酯是常用的。本發(fā)明化合物的酯可 以根據(jù)本領域中眾所周知的方法制備。
[0085] 本發(fā)明化合物的藥學上可接受的酰胺的實例包括衍生自氨、（；_(；烷基伯胺及 Q-C；二烷基仲胺的酰胺。在仲胺的情況下，胺還可以呈含有至少一個氮原子的5或6元雜 環(huán)烷基的形式。衍生自氨、烷基伯胺及Ci-Q二烷基仲胺的酰胺是常用的。本發(fā)明化 合物的酰胺可以根據(jù)本領域技術(shù)人員眾所周知的方法制備。
[0086] 術(shù)語"前藥"意指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以得到本發(fā)明化合物的化合物。轉(zhuǎn)化可以通過各 種機制發(fā)生，如在血液中水解。有關前藥的使用的論述提供于T.Higuchi和W.Stella， ''ProdrugsasNovelDeliverySystems, 〃theA.C.S.SymposiumSeries, 第 14 卷，及BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編，American PharmaceuticalAssociationandPergamonPress, 1987 中。
[0087] 為了說明，由于本發(fā)明化合物含有羧酸官能團，故前藥可以包含通過用一個基團 置換羧酸基的氫原子所形成的酯，所述基團如（Ci-Q烷基、（C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4 到9個碳原子的1-(烷酰氧基）乙基、具有5到10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基）乙 基、具有3到6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4到7個碳原子的1-(烷氧基羰氧基） 乙基、具有5到8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有3到9個碳原子的 N-(烷氧羰基）氨基甲基、具有4到10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基）氨基甲基、3-酞基、 4-巴?內(nèi)酯基、γ- 丁內(nèi)酯-4_基、二-N,N-(C「C2)烷基氨基（C2_C3)烷基（如β-二甲基 氨基乙基）、氨甲酰基烷基、Ν,Ν-二烷基氨甲?；榛斑哙?基_、吡咯烷基-或嗎啉基（C2 3)烷基。
[0088] 本發(fā)明的化合物可以含有不對稱或手性中心，并因此以不同立體異構(gòu)形式存在。 預期化合物的所有立體異構(gòu)形式，以及其混合物，包括外消旋混合物，形成本發(fā)明的一部 分。此外，本發(fā)明涵蓋所有幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。舉例來說，如果化合物含有雙鍵，那 么涵蓋順式和反式（分別稱為Z和E)以及混合物。
[0089] 立體異構(gòu)體的混合物，如非對映異構(gòu)體混合物，可以基于其物理化學性質(zhì)差異，通 過已知方法，如色譜法和/或分步結(jié)晶法分離成其個別立體化學組分。還可以通過使對映 異構(gòu)體混合物與適當光學活性化合物（例如醇）反應將其轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體混合物，分 離非對映異構(gòu)體并將個別非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化（例如水解）成相應的純對映異構(gòu)體來分離對 映異構(gòu)體。另外，一些化合物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體（例如取代的聯(lián)芳烴）。
[0090] 本發(fā)明化合物可以未溶劑化形式以及用藥學上可接受的溶劑（如水（水合物）、乙 醇等）溶劑化的形式存在。本發(fā)明涵蓋并且包含如本文所陳述的溶劑化形式和未溶劑化形 式兩者。
[0091] 本發(fā)明化合物還可能呈不同的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體都 涵蓋在內(nèi)。舉例來說，四唑部分的所有互變異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明中。舉例來說，化合物 的所有酮基-烯醇或亞胺-烯胺形式也包括在本發(fā)明中。
[0092] 本領域技術(shù)人員應認識到，本文所包含的化合物名稱和結(jié)構(gòu)可以是基于化合物的 特定互變異構(gòu)體。盡管可以使用僅一種特定互變異構(gòu)體的名稱或結(jié)構(gòu)，但預期本發(fā)明涵蓋 所有互變異構(gòu)體，除非另作規(guī)定。
[0093] 預期本發(fā)明還涵蓋了使用實驗室技術(shù)，如合成化學家眾所周知的技術(shù)在體外合成 的化合物；或使用體內(nèi)技術(shù)，如通過代謝、發(fā)酵、消化等合成的化合物。也預期本發(fā)明的化合 物可以使用體外技術(shù)與體內(nèi)技術(shù)的組合來合成。
[0094] 本發(fā)明還包括同位素標記的化合物，這些化合物與本文所闡述的那些相同，但事 實上一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界通常所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù) 的原子置換。可以并入本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同 位素，如211、 3!1、13(：、14(：、151160、 170、180、3中、，、355、呷及36(：1。在一個方面，本發(fā)明涉及一個或 多個氫原子經(jīng)氘（?)原子置換的化合物。
[0095] 含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。某些同位素標記的本發(fā)明化合物，例如并入了放射性同位素，如 3H和14C的那些化合物， 可用于藥物和/或底物組織分布分析中。氚化（即，3H)和碳_14(即，14C)同位素由于其易 于制備和檢測而是特別優(yōu)選的。另外，經(jīng)較重同位素（如氘，即2H)取代會因較強代謝穩(wěn)定 性（例如體內(nèi)半衰期增加或劑量要求降低）而提供某些治療益處，并因此在一些情況下可 能是優(yōu)選的。同位素標記的本發(fā)明化合物一般可以通過用易于得到的同位素標記的試劑取 代非同位素標記的試劑來制備。
[0096] 本發(fā)明化合物可以呈各種固體狀態(tài)，包括結(jié)晶狀態(tài)和非晶形狀態(tài)。如本文所陳述， 涵蓋本發(fā)明化合物的不同結(jié)晶狀態(tài)（又稱多晶形物）和非晶形狀態(tài)作為本發(fā)明的一部分。
[0097] 在合成本發(fā)明化合物時，可能需要使用某些離去基團。術(shù)語"離去基團"（"LG"） 一般是指可用親核試劑代替的基團。這些離去基團是本領域中已知的。離去基團的實例包 括但不限于，鹵化物（例如13^?、(：1)、磺酸酯（例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯）、硫化物（例 如SCH3)、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑等。親核試劑的實例包括但不限于，胺、硫 醇、醇、格氏試劑（Grignardreagent)、陰離子物質(zhì)（例如醇鹽、酰胺、負碳離子）等。
[0098] 本文中陳述的所有專利、公布的專利申請及其它出版物都通過引用并入本文。
[0099] 本申請中呈現(xiàn)的具體實驗實施例說明本發(fā)明的具體實施方案。這些實施例意指是 代表性的并且不打算以任何方式限制權(quán)利要求書的范圍。
[0100] i-NMR譜圖典型地是在裝備有Bruker5mmPABBI探針并具有4由梯度，并且以 500.13MHz的1Η頻率操作的BrukerAvanceIII500 光譜儀系統(tǒng)（Bruker,Billerica, ΜΑ)上獲得；或在裝備有Bruker5mmΡΑΒΒ0探針并具有梯度，并且以400. 23MHz的 蟲頻率操作的BrukerAvanceII或AvanceIII400光譜儀上獲得。樣品典型地溶解于 500μLDMS0-4或⑶3〇D中用于NMR分析。提到的1Η化學位移是相對于DMS0-4 (δ2. 50) 和⑶30D(δ3. 30)的殘余溶劑信號。
[0101] 對有效峰列表并典型地包括：質(zhì)子數(shù)、多重性（S，單峰；d，雙峰；dd，兩個雙峰； t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬單峰）及耦合常數(shù)（以赫茲為單位）。電子 電離（EI)質(zhì)譜典型地記錄在AgilentTechnologies6140QuadrupoleLC/MS質(zhì)譜儀 (AgilentTechnologies,Englewood,C0)上。質(zhì)譜結(jié)果是以質(zhì)荷比報告，有時后加每 一離子的相對豐度（在括號中注明）。以下實施例中的原料典型地可購自商業(yè)來源，如 Sigma_Aldrich(St·Louis,M0)，或經(jīng)由文獻程序得到。
[0102] X射線粉末衍射數(shù)據(jù)（XRPD)使用配備有實時多條帶（RTMS)檢測器的PANalytical X'PertPRO衍射計（PANalytical,Almelo,TheNetherlands)獲得。所使用的福射是 CuKα(1. 54A)，并且電壓和電流分別設置為45kV和40mA。數(shù)據(jù)是在室溫下，以5到45 度2Θ以及0.0334度的步長收集。樣品是在低背景樣品架上制備并放在以2秒轉(zhuǎn)數(shù)旋轉(zhuǎn) 的樣品臺上。
[0103]或者，使用配備有RTMS檢測器的PANalyticalX'PertPRO衍射計（PANalytical, Almelo,TheNetherlands)獲得XRH)數(shù)據(jù)。所使用的輻射是CuKα(1.54A)，并且電壓和 電流分別設置為45kV和40mA。數(shù)據(jù)是在室溫下，以5到40度2Θ以及〇. 0334度的步長 收集。樣品是在低背景樣品架上制備并放在以2秒轉(zhuǎn)數(shù)旋轉(zhuǎn)的樣品臺上。
[0104]或者，使用配備有RTMS檢測器的PANalyticalX'PertPRO衍射計（PANalytical， Almelo，TheNetherlands)獲得XRH)數(shù)據(jù)。所使用的輻射是CuKa(1.54A)，并且電壓和 電流分別設置為45kV和40mA。數(shù)據(jù)是在室溫下，以5到40度2Θ以及〇. 0167度的步長 收集。樣品是在低背景樣品架上制備并放在以2秒轉(zhuǎn)數(shù)旋轉(zhuǎn)的樣品臺上。
[0105]或者，使用配備有RTMS檢測器的PANalyticalX'PertPro衍射計（PANalytical, Almelo，TheNetherlands)獲得XRH)數(shù)據(jù)。所使用的輻射是CuKa(1.54A)，并且電壓和 電流分別設置為45kV和40mA。數(shù)據(jù)是在室溫下，以3到40度2Θ以及〇. 008度的步長 收集。樣品是在低背景樣品架上制備并放在以2秒轉(zhuǎn)數(shù)旋轉(zhuǎn)的樣品臺上。
[0106] 或者，使用配備有機動xyz樣品臺和GADDS區(qū)域檢測器的BrukerD8DiscoverX 射線衍射系統(tǒng)（Bruker，Billerica，ΜΑ)獲得XRH)數(shù)據(jù)。所使用的輻射是CuKa(1.54A)， 并且電壓和電流分別設置為45kV和40mA。將固體樣品定位在平坦玻璃板上并且對于每 個樣品，以振蕩模式從5到48度2Θ掃描1 _2面積，持續(xù)3分鐘。
[0107] 差示掃描量熱（DSC)數(shù)據(jù)是使用標準DSC模式（DSCQ200，TAInstruments,New Castle,DE)收集。采用10°C/min加熱速率，經(jīng)歷40°C到300°C溫度范圍。在氮氣下執(zhí)行 分析并且將樣品裝載到標準的密封鋁盤中。使用銦作為校準標準品。
[0108]或者，使用溫度調(diào)節(jié)的DSC模式（DSCQ200,TAInstruments,NewCastle,DE) 收集DSC數(shù)據(jù)。在20°C下平衡樣品五分鐘之后，采用3°C/min的加熱速度，+/- 0. 75°C/ min調(diào)節(jié)，經(jīng)歷20°C到200°C溫度范圍。在氮氣下執(zhí)行分析并且將樣品裝載到標準的未卷邊 鋁盤中。使用銦作為校準標準品。
[0109] 以下縮寫可以用于本文中。
[oho] 用于制備某些中間體和原料的程序 用于制備以下物質(zhì)的方法
[0111] 步驟A. 2_ (3_氣苯基）-1-(4_氣苯基）乙酬
經(jīng)1小時將雙（三甲基硅烷基）氨基鈉（1M的四氫呋喃溶液，117mL)緩慢添加到 2-(3-氯苯基）乙酸（10g，58. 6mmol)于四氫呋喃（58mL)中的-78°C溶液中。在_78°C 下攪拌40分鐘后，經(jīng)10分鐘時間添加4-氯苯甲酸甲酯（10g，58. 6mmol)于四氫咲喃（35 mL)中的溶液。在-78 °C下攪拌反應物3小時，接著使其升溫至25 °C。在25°C下保持兩小 時之后，用飽和氯化銨水溶液猝滅反應物，并且減壓去除大部分四氫呋喃。殘余物用乙酸乙 酯（2X100mL)萃取。合并的有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮 濾液。產(chǎn)物由乙醚/戊烷再結(jié)晶，得到呈白色固體的標題化合物。
[0112] 替代程序 在〇°C下，經(jīng)30分鐘時間向氯苯（170L，1684mol)、3_氯苯基乙酸（50Kg，293mol) 及二甲基甲酰胺（0.7L，9mol)的混合物中添加亞硫酰氯（39. 1Kg，329mol)。使混合物 升溫到15°C并攪動6小時。將混合物冷卻到0°C并經(jīng)1. 5小時時間添加氯化鋁（43Kg，322 mol)。使混合物升溫到20°C并攪動15小時。將水（200L)和乙醇（200L)添加到混合物 中并將兩相混合物攪動2小時。分離各相并將有機相用乙二胺四乙酸四鈉鹽水溶液（3重 量％，200L)洗滌兩次，并且用水（200L)洗滌一次。經(jīng)15分鐘時間將庚烷（1600L)添加 到有機相中。將懸浮液攪動30分鐘，冷卻到一 5°C，并過濾。過濾的物質(zhì)在40°C下干燥20 小時。分離出2-(3-氯苯基）-1-(4-氯苯基）乙酮，產(chǎn)率83. 6% (67. 4Kg)。
[0113] NMR(500MHz,DMSO-4,δppm) : 8. 05 (m, 2H), 7. 62 (m, 2H), 7. 33 (m, 3H), 7.21(brd, /= 7.3Hz, 1H), 4.45 (s, 2H)。MS(ESI) = 265.1[M+H]+。
[0114] 步驟B:4-(3-氯苯其訇架其田其氧代戊酸甲酯
將甲基丙烯酸甲酯（12.65mL，119mmol)添加到2-(3-氯苯基）-1-(4-氯苯基）乙 酮（30g，113mmol)于四氫呋喃（283mL)中的溶液中。接著添加叔丁醇鉀（1.27g，11. 3 mmol)并在室溫下攪拌反應物2天。在真空下去除溶劑并用300mL乙酸乙酯代替。有機 相用鹽水（50mL)、水（3X50mL)及鹽水（50mL)洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在 真空下濃縮，得到呈約1:1非對映異構(gòu)體混合物的4-(3-氯苯基）-5-(4-氯苯基）-2-甲 基-5-氧代戊酸甲酯。
[0115]4NMR(400MHz,CDC13，δppm):7. 87 (m, 2H)，7. 3