作為nep(中性內(nèi)肽酶)抑制劑的取代的聯(lián)苯丁酰膦酸衍生物的制作方法
【專利說明】作為NEP(中性內(nèi)肽酶）抑制劑的取代的聯(lián)苯丁釀滕酸衍生 物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供了中性內(nèi)肽酶（EC3. 4. 24. 11) (NEP)抑制劑化合物，其用于抑制外周 NEP的用途以及使用其治療疾病的方法。
[0002] 背景
[0003]內(nèi)源性心房鈉尿肽（ANP)，也稱為心房鈉尿因子（ANF)，具有在哺乳動(dòng)物中利尿、 促尿鈉排泄和血管舒張功能。天然的ANF肽被代謝滅活，特別是通過已經(jīng)認(rèn)識(shí)到對(duì)應(yīng)于酶 中性內(nèi)肽酶EC3. 4. 24. 11的降解酶，還負(fù)責(zé)例如腦啡肽的代謝失活。
[0004]中性內(nèi)肽酶（又稱NEP，內(nèi)肽酶24. 11，EC3. 4. 24. 11;中性溶媒，腦啡肽酶； atriopeptidase;成纖維細(xì)胞金屬彈性蛋白酶，腎刷狀緣中性肽酶，膜金屬肽酶A，MME g.p.(homosapiens)，常見的急性淋巴細(xì)胞白血病抗原（CALLA)或⑶抗原（0)10))是在許 多器官和組織，包括腦、腎、肺、胃腸道、心臟和外周脈管中發(fā)現(xiàn)的含鋅金屬蛋白酶。NEP裂 解多種疏水殘基的氨基側(cè)鏈上的肽底物[參見PharmacolRev，第45卷，第87頁（1993)]。 用于這種酶的底物包括但不限于心房鈉尿肽、腦鈉尿肽（BNP)、蛋氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡 肽、緩激肽、神經(jīng)激肽A、內(nèi)皮素-1、血管緊張素、腎上腺髓質(zhì)素、胰高血糖素樣肽、胰高血糖 素、胰島素B鏈、0淀粉樣蛋白和P物質(zhì)。其中的一些肽具有潛在的舒血管和神經(jīng)激素功能， 利尿和促尿鈉排泄活性或調(diào)節(jié)行為作用。ANP是潛在的血管舒張和促尿鈉排泄劑[參見J Hypertens，第19卷，第1923頁（2001)]。對(duì)正常個(gè)體輸注ANP會(huì)產(chǎn)生可重復(fù)的、顯著的尿鈉 增多和利尿，包括鈉排泄分?jǐn)?shù)、尿流速率和腎小球?yàn)V過率的增加[參見JClinPharmacol， 第27卷，第927頁（1987)]。然而，ANP具有短的循環(huán)半衰期，并且腎皮質(zhì)膜內(nèi)的NEP已顯 示是負(fù)責(zé)降解該肽的主要酶[參見P印tides，第9卷，第173頁（1988)]。因此，中性內(nèi)肽 酶抑制劑應(yīng)會(huì)增加ANP的血漿水平，從而有望誘導(dǎo)促尿鈉排泄和利尿作用。
[0005] 此外，NEP酶在血壓穩(wěn)態(tài)和心血管健康中發(fā)揮重要作用。
[0006]中性溶媒和其它蛋白酶例如胰島素降解酶（IDE)、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶（ECE)和NEP-2是 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)中淀粉樣-0肽（AP)的重要降解酶（BartDeStrooper等人，2010， Physiol.Rev. 90:465-494;NobuhisaIwata等人，2001，Science，第 292 卷，1550-1552， JulieA.Carson等人，2002，JournalofNeurochemistry. 2002,81，1_8)。CNSA清除 率的降低已被建議與神經(jīng)變性例如阿爾茨海默氏病的發(fā)展相關(guān)（KwasiG.Mawuenyega等 人，2010,Science，第330卷，1774)。因此，進(jìn)入關(guān)鍵CNS區(qū)域的NEP抑制劑化合物可以抑 制CNSNEP并且增加CNSAP肽的水平。
[0007] 雖然藥理學(xué)上NEP對(duì)人類CNSA水平抑制的影響和認(rèn)知是未知的，并且沒有抑 制NEP將與認(rèn)知損傷相關(guān)的臨床適應(yīng)證，但是NEP抑制劑顯示出有益的外周抑制作用，具有 最小化的CNS抑制作用可能是有利的，并且有可能提供更高的安全水平。
[0008] 發(fā)明概沐
[0009] 本發(fā)明的目的是提供具有有益的外周抑制作用和最小化抑制CNS作用的新的NEP 抑制劑化合物。本發(fā)明的NEP抑制劑具有受限的CNS通過，因此，在外周治療劑量或暴露 范圍內(nèi)不會(huì)引起或很少地增加CNS內(nèi)的AP肽濃度。此外，本發(fā)明的NEP抑制劑化合物與TO2010/136493的化合物相比不會(huì)引起或很少地增加CNS內(nèi)的AP肽濃度。
[0010] 本發(fā)明涉及如本文所述的化合物、藥物組合物及其使用方法。本發(fā)明化合物的實(shí) 例包括根據(jù)式I至IV中任一種的化合物，或者其可藥用鹽以及實(shí)施例化合物。
[0011] 因此，在實(shí)施方案1中，本發(fā)明提供了式（I)化合物：
[0012]
[0013] 其中：
[0014]R1是H;_Ci7烷基或C6i。芳基；其中烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取 代基取代：_〇_C(0)-O-C3 7環(huán)烷基、-〇-C(0)-C3 7環(huán)烷基、-〇-C(0)-C6i。芳基、-〇-C(0)-O-C6 10 芳基、-O-C(O)-O-C17烷基、-O-C(O)-C17烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)-雜環(huán)基、-C(O) NH2、-C(0)NH-C1 7烷基和-C(0)N(Ci7烷基）2;
[0015] R2是Cl、CH3Sf;
[0016] R3是H、F、Cl、CH3SOCH3，或
[0017] 其可藥用鹽。
[0018] 本發(fā)明化合物通過抑制中性內(nèi)肽酶，能增強(qiáng)生物活性肽的生物學(xué)作用。因此，特 別的是，該化合物可用于治療多種障礙，包括高血壓、肺性高血壓、肺動(dòng)脈高壓、單純收縮期 高血壓、頑固性高血壓、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心絞痛、腎 功能不全（糖尿病性或非糖尿病性）、腎衰竭（包括水腫和鹽潴留）、糖尿病性腎病、非糖尿 病性腎病、造影劑誘導(dǎo)的腎病、腎病綜合征、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病 的蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和終末期腎?。‥SRD)、內(nèi)皮功能障礙、舒 張期功能障礙、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng) (AF)、心臟纖維化、心房撲動(dòng)、有害的血管重塑、斑塊穩(wěn)定、心肌梗死（MI)、腎纖維化、多囊腎 ?。≒KD)、腎衰竭（包括水腫和鹽潴留）、周期性水腫、Menifere病、醛固酮增多癥（原發(fā)性 和繼發(fā)性）、高鈣尿癥和腹水。此外，由于它們能增強(qiáng)ANP作用，這些化合物可用于治療青光 眼。作為其抑制中性內(nèi)肽酶EC3. 4. 24. 11能力的進(jìn)一步結(jié)果，本發(fā)明化合物在其它治療領(lǐng) 域具有活性，包括例如治療月經(jīng)障礙、早產(chǎn)難產(chǎn)（pretermlabour)、先兆子癇、子宮內(nèi)膜異 位癥和生殖障礙（特別是男性和女性不育、多囊卵巢綜合征、植入失?。?。另外，本發(fā)明化 合物可以治療哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎癥、白血病、疼痛、癲癇、情感障礙例如抑郁和 精神病性病癥，例如癡呆和老年意識(shí)混亂、肥胖和胃腸障礙（特別是腹瀉和腸易激惹綜合 征）、創(chuàng)傷愈合（特別是糖尿病性和靜脈潰瘍和褥瘡）、膿毒性休克、胃酸分泌功能障礙、高 腎素血癥、囊性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝綜合征、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及 男性和女性的性功能障礙。
[0019] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療心血管障礙。
[0020] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在需要此類治療的個(gè)體中治療對(duì)中性內(nèi)肽酶抑 制有響應(yīng)的障礙或疾病的方法，該方法包括：給個(gè)體施用有效量的根據(jù)式I-IV任一種的化 合物或其可藥用鹽，使得個(gè)體中對(duì)中性內(nèi)肽酶抑制有響應(yīng)的障礙或疾病得到治療。
[0021] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含根據(jù)式I-IV任一種的化合 物或其可藥用鹽，以及一種或多種可藥用載體。
[0022] 在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含根據(jù)式I-IV任一種的化合物或其可藥用 鹽的組合產(chǎn)品，以及一種或多種治療活性劑的藥物組合產(chǎn)品。
[0023] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在需要該治療的個(gè)體中抑制中性內(nèi)肽酶的方 法，該方法包括：給個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)式I-IV任一種的化合物或其可藥用鹽，使 得中性內(nèi)肽酶被抑制。
[0024] 附圖簡沭:
[0025] 圖1.顯示了實(shí)施例1的X-射線粉末衍射圖譜。
[0026] 圖2.顯示了實(shí)施例1的差示掃描量熱法（DSC)和熱重分析（TGA)。
[0027] 發(fā)明詳沭:
[0028]宙義：
[0029] 為了解釋本說明書的目的，將應(yīng)用下列的定義，除非另有規(guī)定，并且在適當(dāng)?shù)臅r(shí) 候，以單數(shù)使用的術(shù)語也包括復(fù)數(shù)，反之亦然。
[0030] 本文所用的術(shù)語"烷基"是指完全飽和的支鏈或無支鏈的（或直鏈或線性）烴部 分，其包含1至7個(gè)碳原子。優(yōu)選地，烷基包含1至4個(gè)碳原子。烷基的代表性實(shí)例包括 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己 基、3-甲基己基、2, 2-二甲基戊基、2, 3-二甲基戊基、正庚基。術(shù)語"(：17烷基"是指具有1 至7個(gè)碳原子的烴。類似地，術(shù)語4烷基"是指具有1至4個(gè)碳原子的烴。
[0031] 術(shù)語"芳基"是指在環(huán)部分具有6-10個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族烴基。術(shù)語"芳 基"還指以下基團(tuán)，其中芳族環(huán)被稠合到環(huán)烷基環(huán)，其中連接基團(tuán)在芳族環(huán)上或在稠合的環(huán) 烷基環(huán)上。芳基的代表性實(shí)例是苯基、萘基、六氫吲哚基、茚滿基或四氫萘基。術(shù)語"C61。芳 基"是指在環(huán)部分具有6至10個(gè)碳原子的芳族烴基團(tuán)。術(shù)語芳基是指取代和未取代的芳 基。取代基的實(shí)例是鹵素、C1 7烷基、鹵代-Ci7烷基、Ci7烷氧基。
[0032] 本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有3-12個(gè)碳原子、優(yōu)選3-8或3-7個(gè)碳原子的 飽和或不飽和但非芳族的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基。對(duì)于二環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基系統(tǒng)，所有的環(huán) 都是非芳族的。示例性的單環(huán)烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基，環(huán)己基和環(huán)己 烯。示例性的二環(huán)烴基包括冰片基、十氫萘基、二環(huán)[2.I. 1]己基、二環(huán)[2. 2. 1]庚基、二環(huán) [2. 2. 1]庚烯基、二環(huán)[2. 2. 2]辛基。示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基。術(shù)語"C3 7環(huán)烷基" 是指具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基。
[0033] 本文所用的術(shù)語"烷氧基"是指烷基-0_，其中烷基如上文所定義。烷氧基的代表 性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基 氧基、環(huán)丙基氧基-、環(huán)己基氧基-等。優(yōu)選地，烷氧基具有約1-6、更優(yōu)選約1-4個(gè)碳。術(shù) 語 7烷氧基"是指具有1至7個(gè)碳原子的烷氧基。
[0034] 術(shù)語"雜芳基"包括單環(huán)或二環(huán)雜芳基，含有選自碳原子和1至5個(gè)雜原子的5-10 個(gè)環(huán)成員，并且每個(gè)雜原子獨(dú)立地選自〇、N或S，其中S和N可以被氧化成多種氧化態(tài)。對(duì) 于二環(huán)雜芳基系統(tǒng)，該系統(tǒng)是全芳族的（即所有的環(huán)都是芳族的）。術(shù)語雜芳基是指取代和 未取代的雜芳基。取代基的實(shí)例是鹵素、C1 7烷基、鹵代-Ci7烷基、Ci7烷氧基。
[0035] 本文所用的術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"是指任選取代的飽和或不飽和的非芳族（部 分不飽和的）環(huán)，其是4-、5_、6_或7-元單環(huán)，并且含有至少一個(gè)選自0、S和N的雜原子， 其中N和S還可以任選被氧化為多種氧化態(tài)。對(duì)于二環(huán)和三環(huán)雜環(huán)基環(huán)系，非芳族環(huán)系被 定義為非完全或部分不飽和的環(huán)系。因此，二環(huán)和三環(huán)雜環(huán)基環(huán)系可以包括雜環(huán)基環(huán)系，其 中稠環(huán)中的一個(gè)是芳族的，但其它的是非芳族的。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基部分代表飽和 的單環(huán)，含有5-7個(gè)環(huán)原子并且任選含有另外的選自0、S或N的雜原子。該雜環(huán)基團(tuán)可以 在雜原子或碳原子上連接。該雜環(huán)基可以包括稠環(huán)或橋環(huán)以及螺環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括二氫 呋喃基、二氧戊環(huán)基、二5?烷基、二硫雜環(huán)己基、哌嗪基、吡咯烷、二氫吡喃基、氧雜硫雜環(huán) 戊烷基、二硫戊環(huán)、氧雜硫雜環(huán)己基、硫代嗎啉代、環(huán)氧乙烷基、氮丙啶基、氧雜環(huán)丁烷基、氧 雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉 代、哌嗪基、氮雜輩基、氧雜$基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、氧雜硫雜環(huán)己基、硫雜環(huán)庚烷基、氮 雜環(huán)庚烷基、二氧雜環(huán)庚烷基和二氮雜環(huán)庚烷基。術(shù)語雜環(huán)基是指取代和未取代的雜環(huán)基。 雜環(huán)基上取代基的實(shí)例是鹵素、C1 7烷基、鹵代-Ci7烷基，Ci7烷氧基或氧代。
[0036] 術(shù)語"雜原子"包括除碳或氫以外的任何元素的原子。優(yōu)選的雜原子是氮、氧、硫 和磷。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜原子是氮、氧或硫。
[0037] 本發(fā)_化合物:
[0038] 本文描述了本發(fā)明的多種實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，每個(gè)實(shí)施方案中所述的特征可 以與其它描述的特征組合，以提供進(jìn)一步的實(shí)施方案。
[0039]在實(shí)施方案2中，某些式I化合物具有（R)立體化學(xué)，并且用式II化合物表示：
[0040]
[0041] 其中：
[0042] R1是H;_Ci7烷基或C6i。芳基；其中烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取 代基取代：_〇 _C(0)-O-C3 7環(huán)烷基、-〇-C(0)-C3 7環(huán)烷基、-〇-C(0)-C6i。芳基、-〇-C(0)-O-C6 10 芳基、-O-C(O)-O-C17烷基、-O-C(O)-C17烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)-雜環(huán)基、-C(O) NH2、-C(0)NH-C1 7烷基和-C(0)N(Ci7烷基）2;
[0043] R2是Cl、CH3Sf;
[0044] R3是H、F、Cl、CH3或OCH3,或
[0045] 其可藥用鹽.
[0046] 在實(shí)施方案3中，本發(fā)明涉及根據(jù)實(shí)施方案1或2的化合物，其中R2是Cl并且R3 是F;或其可藥用鹽。
[0047] 在實(shí)施方案4中，本發(fā)明涉及實(shí)施方案1、2或3的化合物，具有式III:
[0048]
[0049] 或其可藥用鹽。
[0050] 在實(shí)施方案5中，本發(fā)明涉及根據(jù)實(shí)施方案1至4任一個(gè)的化合物，具有式IV:
[0051]
[0052] 或其可藥用鹽?
[0053] 在實(shí)施方案6中，本發(fā)明涉及式III或IV化合物的前藥，即根據(jù)實(shí)施方案1、2 或3的式I或II化合物，其中R1是-Ci7烷基或C6i。芳基；其中烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú) 立地選自下列的取代基取代：_〇_C(0)-O-C3 7環(huán)烷基、-〇_C(0)-C3 7環(huán)烷基、-〇_C(0)-C61Q 芳基、-O-C(O)-O-C6i。芳基、-O-C(O)-O-Ci7烷基、-O-C(O)-Ci7烷基、雜芳基、雜環(huán) 基、-C(O)-雜環(huán)基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1 7烷基和-CWNh7烷基）2;或其可藥用鹽。
[0054] 在實(shí)施方案7中，本發(fā)明涉及式III或IV化合物的前藥，即根據(jù)實(shí)施方案1、2或 3的式I或II化合物，其中R1是Ci4烷基或選自下式：
[0056] 其中Ra、IT、R$PRe獨(dú)立地選自H或C1 4烷基，并且Rb是C1 4烷基；或其可藥用鹽。
[0057] 在實(shí)施方案8中，本發(fā)明涉及式III或IV化合物的前藥，即根據(jù)實(shí)施方案1、2或 3的式I或II化合物，其中R1是Me、Et或選自下式：
[0058]
[0059]其中IT是H或C i4烷基，并且Rb是C i4烷基；或其可藥用鹽。
[0060] 在實(shí)施方案9中，本發(fā)明涉及式III或IV化合物的前藥，即根據(jù)實(shí)施方案1、2或 3的式I或II化合物，其中R1是Me、Et或選自
下式：
[0062] 或其可藥用鹽。
[0063] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的個(gè)體化合物是列于下面實(shí)施例部分的那些或 其可藥用鹽。
[0064] 在實(shí)施方案10中，本發(fā)明是實(shí)施例1的結(jié)晶形式A。
[0065] 在實(shí)施方案11中，本發(fā)明是實(shí)施例1的結(jié)晶游離酸形式A，其特征在于X-射 線粉末衍射圖包含4個(gè)或更多個(gè)2 0值（CuKaA= 1. 5418A)，選自16. 5±0. 2°、 17.5±0.2 °、17.8±0.2 °、18.7±0.2 °、20.2±0.2 °、20.7±0.2 °、21.7±0.2 °、 21.9±0.2。、24.1±0.2。、24.6±0.2。、25.0±0.2。、25.5±0.2。和 27.4±0.2。，在約 22°C的溫度測(cè)定，并且X-射線的波長A為1. 5418
[0066] 在實(shí)施方案12中，本發(fā)明是實(shí)施例1的結(jié)晶游離酸形式A，其特征在于X-射 線粉末衍射圖包含4個(gè)或更多個(gè)2 0值（CuKaA= 1. 5418蓋），選自16. 5±0. 2°、 17.5±0.2 °、17.8±0.2 °、18.7±0.2 °、20.2±0.2 °、20.7±0.2 °、21.7±0.2 °、 21.9±0.2。、24.1±0.2。、24.6±0.2。、25.0±0.2。、25.5±0.2。和 27.4±0.2。，在約 22°C的溫度測(cè)定，并且X-射線的波長A為1. 5418Jmi
[0067] 在實(shí)施方案13,本發(fā)明是實(shí)施例1的結(jié)晶游離酸形式A，其X-射線粉末衍射圖與 圖1所示的X-射線粉末衍射圖基本上相同。
[0068] 術(shù)語"基本上相同"參照X-射線衍射峰位置，表示典型的峰位置和強(qiáng)度的變異性 都考慮在內(nèi)。例如，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的是，峰位置（2 0)會(huì)顯示一些裝置間變異 性，典型地高達(dá)0.2°。偶爾，變異性可能高于0.2°，這取決于裝置校準(zhǔn)的差異。此外，本 領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，相對(duì)峰強(qiáng)度將顯示裝置間變異性以及由于結(jié)晶度、優(yōu)選的取向、 制備的樣品表面和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素的變異性，并且應(yīng)該僅作為定性測(cè)量。
[0069] 在實(shí)施方案14,本發(fā)明是實(shí)施例1的結(jié)晶游離酸形式A，其差示掃描量熱（DSC)熱 分析圖與圖2所示的基本上相同。
[0070] 在實(shí)施方案15中，本發(fā)明是實(shí)施例1的結(jié)晶游離酸形式A，其熱重分析（TGA)圖與 圖2所示的基本上相同。
[0071] 應(yīng)當(dāng)指出的是，本發(fā)明化合物的某些結(jié)構(gòu)包含不對(duì)稱的碳原子。因此，應(yīng)當(dāng)理解的 是，由這種不對(duì)稱產(chǎn)生的異構(gòu)體（例如所有對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體）都包括在本發(fā)明 的范圍之內(nèi)，除非另有說明。這些異構(gòu)體可以通過經(jīng)典分離技術(shù)和通過立體化學(xué)控制的合 成來獲得基本上純的形式。此外，在本申請(qǐng)中討論的結(jié)構(gòu)和其它化合物和部分也包括其所 有的互變異構(gòu)體。
[0072] 本文所用的術(shù)語"異構(gòu)體"指具有相同分子式但是在原子的排列和構(gòu)型上有差異 的不同化合物。另外，本文所用的術(shù)語"旋光異構(gòu)體"或"立體異構(gòu)體"指本發(fā)明給定化合 物可能存在的多種立體異構(gòu)構(gòu)型的任一種，并且包括幾何異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解的是，取代基可 以連接在碳原子的手性中心。因此，本發(fā)明包括化合物的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消 旋體。"對(duì)映異構(gòu)體"是彼此為非相互重疊的鏡像的立體異構(gòu)體對(duì)。對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的1:1混 合物是"外消旋"混合物。適當(dāng)時(shí)，該術(shù)語用于指定外消旋混合物。"非對(duì)映異構(gòu)體"和"非 對(duì)映體"可以互換使用并且是具有至少兩個(gè)不對(duì)稱原子但不互為鏡像的立體異構(gòu)體。根據(jù) Cahn-Ingold-PrelogR-S系統(tǒng)指定絕對(duì)立體化學(xué)。當(dāng)化合物是純對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，可以通過 R或S來指定每個(gè)手性碳的立體化學(xué)。絕對(duì)構(gòu)型未知的被拆分的化合物可以被標(biāo)明為（+) 或（_)，這取決于它們?cè)阝cD線的波長處使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方向（右旋或左旋）。一些本 文描述的化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心或軸，從而可能產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu) 體和其它就絕對(duì)立體化學(xué)而言可被定義為（R)-或（S)-的立體異構(gòu)形式。本發(fā)明旨在包 括所有可能的異構(gòu)體，包括外消旋混合物、旋光純形式和中間體混合物。旋光活性（R)-和 (S)-異構(gòu)體可以使用手性合成子或手性試劑制備，或使用傳統(tǒng)技術(shù)拆分。如果該化合物含 有雙鍵，則取代基可以為E或Z構(gòu)型。如果化合物含有雙取代的環(huán)烷基，則該環(huán)烷基取代基 可以具有順式或反式構(gòu)型。還意欲包括所有互變異構(gòu)形式。
[0073] 本發(fā)明化合物的任何不對(duì)稱原子（例如碳等）可以以外消旋的或?qū)τ钞悩?gòu)體富 集的形式、例如以（R)_、（S)-或（R，S)-構(gòu)型存在。在一些實(shí)施方案中，在（R)-或（S)-構(gòu) 型中不對(duì)稱原子各自具有至少50%對(duì)映異構(gòu)過量、至少60%對(duì)映異構(gòu)過量、至少70%對(duì) 映異構(gòu)過量、至少80 %對(duì)映異構(gòu)過量、至少90 %對(duì)映異構(gòu)過量、至少95 %對(duì)映異構(gòu)過量 或至少99%對(duì)映異構(gòu)過量。如果可能的話，在具有不飽和鍵的原子處的取代基可以以順 式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
[0074]因此，如本文所用的本發(fā)明的化合物可以是可能的異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體之一或其混合物的形式，例如作為基本上純的幾何（順式或反式）異構(gòu)體、 非對(duì)映異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體（對(duì)映體）、外消旋體或其混合物。
[0075] 可以根據(jù)組分的物理化學(xué)差異、例如通過色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶將任意的所得異 構(gòu)體混合物分離為純的或基本上純的幾何或旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體。
[0076] 可以通過已知方法將任意的所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體拆分為旋光對(duì)映體， 例如通過分離用具有旋光活性的酸或堿得到的其非對(duì)映異構(gòu)的鹽并且釋放具有旋光活性 的酸性或堿性化合物來進(jìn)行。特別是堿性部分可以由此用于將本發(fā)明的化合物拆分為其旋 光對(duì)映體，例如通過將用具有旋光活性的酸所形成的鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶而進(jìn)行拆分，所述的 具有旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲?；剖?、二乙?；剖?、二-對(duì)甲苯酰 基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。還可以通過手性色譜法、例如使用手性吸附劑 進(jìn)行的高壓液相色譜法（HPLC)來拆分外消旋產(chǎn)物。
[0077] 本文所用的術(shù)語"可藥用鹽"指保