用作醛固酮合酶抑制劑的二氫喹啉-2-酮衍生物的制作方法
【專利說明】用作醛固酮合酶抑制劑的二氫喹啉-2-酮衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及可用于在哺乳動物中治療或預(yù)防的有機(jī)化合物，并特別地涉及 用于治療或預(yù)防慢性腎病、充血性心力衰竭（congestive heart failure)、高血壓 (hypertension)、原發(fā)性醛固酮過多癥（primary aldosteronism)和庫欣綜合征（Cushing syndrom)的醛固酮合酶（CYP11B2或CYP11B1)抑制劑。
[0002] 本發(fā)明提供式（I)的新型化合物
[0003]
[0004] 其中
[0005] R1是H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基；
[0006] R2是H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基；
[0007] R3是H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基；
[0008] R4是H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基；
[0009] 或R3和R 4與它們所連接的碳原子一起形成雙鍵；
[0010] R5是H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基；
[0011] R6是H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基；
[0012] R7是H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基；
[0013] 或R6和R 7與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基；
[0014] R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜芳基，所述雜芳基被氧代取代基和一至 三個獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基和鹵代環(huán)烷基的取代基取代；
[0015] R1(]是H、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基；
[0016] R11是H、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基；
[0017] 或藥用鹽或酯。
[0018] 本文中發(fā)明人描述醛固酮合酶的抑制劑，其具有保護(hù)使不受由絕對或相對過量的 醛固酮導(dǎo)致的器官/組織損害的潛能。高血壓侵襲發(fā)達(dá)國家中約20%的成人人口。在60 歲以上的人群中，該百分比升高至高于60%。高血壓患者顯示升高的其他生理學(xué)上并發(fā) 癥的風(fēng)險，所述并發(fā)癥包括卒中、心肌梗死、心房纖維性顫動、心力衰竭、外周血管病和腎損 傷。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)是這樣一種途徑，其已關(guān)聯(lián)于高血壓，體積和鹽分平衡，并 且新近關(guān)聯(lián)于在心力衰竭或腎病的晚期階段直接貢獻(xiàn)于末梢器官損害。ACE抑制劑和血管 緊張素受體阻斷劑（ARB)被成功用于提高患者生命的持續(xù)時間和質(zhì)量。這些藥物沒有產(chǎn)生 最大的保護(hù)。在較大數(shù)量的患者中，ACE和ARB導(dǎo)致所謂的醛固酮突破，即這樣一種現(xiàn)象， 其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已經(jīng)顯示不適宜地升高的醛固酮水平 (涉及鹽分?jǐn)z入/水平）的有害結(jié)果可以通過用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗物的醛固酮阻斷而最 小化。預(yù)期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保護(hù)，因?yàn)槠溥€將減少醛固酮的非基因 組影響。
[0019]醛固酮對Na/K輸送的影響導(dǎo)致增加的鈉和水的重吸收和腎臟中鉀的分泌?？傮w 上這導(dǎo)致增加的血量和因而增加的血壓。在其在調(diào)節(jié)腎鈉重吸收中的作用以外，醛固酮可 以對腎臟，心臟和血管系統(tǒng)，特別是在"高鈉"情況下施加有害影響。已經(jīng)顯示：在這種情況 下，醛固酮導(dǎo)致增加的氧化應(yīng)激，其最終可能貢獻(xiàn)于器官損害。醛固酮注入到腎損害的大鼠 (通過高鹽分處理或通過單側(cè)腎切除術(shù)）中誘導(dǎo)對腎臟的廣泛損傷，包括腎小球擴(kuò)增，足細(xì) 胞損傷，間質(zhì)性炎，腎小球膜細(xì)胞增殖和纖維化，其由蛋白尿反映。更特別地，醛固酮顯示為 增加腎臟中粘附分子ICAM-1的表達(dá)。ICAM-1關(guān)鍵性涉及于腎小球炎中。類似地，醛固酮顯 示為增加炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素IL-lb和IL-6, MCP-1和骨橋蛋白的表達(dá)。在細(xì)胞水 平上，證明了在血管成纖維細(xì)胞中，醛固酮增加I型膠原mRNA的表達(dá)，所述I型膠原mRNA 是一種纖維化的介質(zhì)。醛固酮還刺激在大鼠腎小球膜細(xì)胞中的IV型膠原累積并誘導(dǎo)在平 滑肌細(xì)胞中的纖溶酶原激活物抑制劑-l(PAI-l)表達(dá)?？傊?，醛固酮已經(jīng)作為腎損害中涉 及的關(guān)鍵激素出現(xiàn)。醛固酮在介導(dǎo)心血管風(fēng)險中起到同樣重要的作用。
[0020] 存在以下的許多臨床前證據(jù)：在各種臨床前模型中MR-拮抗物（螺內(nèi)酯和依普利 酮）改善血壓，心臟和腎功能。
[0021]近來臨床前研究凸顯了 CYP11B2對心血管和腎發(fā)病率和死亡率的重要貢獻(xiàn)。在慢 性腎病的大鼠模型（高血管緊張素II暴露；高鹽和單腎切除術(shù)）中評價了 CYP11B2抑制劑 FAD286和MR拮抗物螺內(nèi)酯。血管緊張素II和高鹽分處理導(dǎo)致蛋白尿，氮血癥，腎血管肥 大，腎小球損傷，增加的PAI-1，和骨橋蛋白mRNA表達(dá)，以及腎小管間質(zhì)性纖維化。這兩種 藥物都預(yù)防這些腎影響并減弱心臟和主動脈內(nèi)側(cè)肥大。用FAD286處理4周后，血漿醛固酮 降低，而螺內(nèi)酯在處理的4和8周增加醛固酮。類似地，僅螺內(nèi)酯而非FAD286在主動脈和 心臟中升高血管緊張素II和鹽分刺激的PAI-lmRNA表達(dá)。在其他研究中，CYP11B2抑制劑 FAD286在具有試驗(yàn)性心力衰竭的大鼠中改善血壓和心血管功能和結(jié)構(gòu)。在相同的研究中， FAD286顯示為改善腎臟功能和形態(tài)。
[0022] 向患有原發(fā)性醛固酮過多癥的患者給藥口服活性的CYP11B2抑制劑，LCI699,導(dǎo) 致以下結(jié)論：其在患有原發(fā)性醛固酮過多癥的患者中有效地抑制CYP11B2,導(dǎo)致顯著更低 的循環(huán)醛固酮水平，并且其矯正低鉀血癥并溫和地降低血壓。對糖皮質(zhì)激素軸的影響與化 合物的不良選擇性和皮質(zhì)醇合成的潛在抑制一致。將這些數(shù)據(jù)一并考慮，支持CYP11B2抑 制劑可以降低不適宜地高的醛固酮水平的概念。獲得相對于CYP11B1的良好選擇性對于沒 有對HPA軸的不期望的副作用是重要的并將區(qū)別不同CYP11B2抑制劑。
[0023] 根據(jù)式（I)的本發(fā)明的化合物是CYPB11B2的有效抑制劑并且相對于CYP11B1，對 CYP11B2呈現(xiàn)提高的選擇性。
[0024] 本發(fā)明的目的是式⑴化合物和它們的上述鹽和酯以及它們作為治療活性物質(zhì) 的用途，用于制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物、它們的藥用鹽 或酯的藥物，所述化合物、鹽或酯用于治療或預(yù)防疾病的用途，特別是用于治療或預(yù)防慢性 腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮過多癥和庫欣綜合征的用途，以及所述化合 物、鹽或酯用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高 血壓，原發(fā)性醛固酮過多癥和庫欣綜合征。
[0025] 術(shù)語"烷基"表示1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴基。在特別的實(shí)施方 案中，烷基具有1至7個碳原子，并且在更特別的實(shí)施方案中具有1至4個碳原子。烷基的 實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異-丁基、仲-丁基。并且，特別的烷基包括甲 基、乙基、丙基和異丙基。更特別的烷基是甲基。
[0026] 術(shù)語"雙環(huán)體系"表示兩個環(huán)，其經(jīng)由公用的單鍵或雙鍵（稠環(huán)雙環(huán)體系），經(jīng)由一 系列三個以上共用原子（橋接雙環(huán)體系）或經(jīng)由共用單一原子（螺雙環(huán)體系）彼此稠合。 雙環(huán)體系可以是飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳族的。雙環(huán)體系可以包含選自N，0和 S的雜原子。
[0027] 術(shù)語"氰基"表示-C^N基團(tuán)。
[0028] 術(shù)語"環(huán)烷基"表示3至10個環(huán)碳原子的單價飽和單環(huán)或雙環(huán)烴基。在特別的實(shí) 施方案中，環(huán)烷基表示3至8個環(huán)碳原子的單價飽和單環(huán)烴基。雙環(huán)表示由兩個具有兩個 共有碳原子的飽和碳環(huán)組成。特別的環(huán)烷基是單環(huán)的。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁 烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。雙環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例是雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基或雙環(huán)[2. 2. 2] 辛烷基。特別的單環(huán)環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊基和環(huán)己基。更特別的單環(huán)環(huán)烷基是 環(huán)丙基。
[0029] 術(shù)語"鹵代烷基"表示烷基，其中烷基的氫原子中的至少一個已經(jīng)被相同或不同的 鹵素原子代替。術(shù)語"全鹵代烷基"表示烷基，其中烷基的所有氫原子都已經(jīng)被相同或不同 的鹵素原子代替。鹵代烷基的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙 基和五氟乙基。特別的鹵代烷基是三氟甲基。
[0030] 術(shù)語"鹵代環(huán)烷基"表示環(huán)烷基，其中環(huán)烷基的氫原子中的至少一個已經(jīng)被相同或 不同的鹵素原子代替，特別是氟原子代替。鹵代環(huán)烷基的實(shí)例包括氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基、 氟環(huán)丁基和二氟環(huán)丁基。
[0031] 術(shù)語"鹵素"和"鹵代"在本文中可互換地使用，并且表示氟、氯、溴、或碘。特別的 鹵素是氯和氟。
[0032] 術(shù)語"雜芳基"表示5至12個環(huán)原子的單價芳族雜環(huán)單環(huán)或雙環(huán)體系，包含1，2， 3或4個選自N，0和S的雜原子，剩余環(huán)原子是碳。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻 吩基、咪唑基、[睡唑基、噻唑基、三唑基、卩惡二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑 基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮雜罩基、二氮雜罩基、異囉唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯 并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并異囉唑基、苯 并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并囉二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹 啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。特別的雜芳基包括苯并噻唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。更 特別的雜芳基是吡啶基。
[0033]由R8和R9與它們連接的氮原子一起形成的并且被氧代基團(tuán)取代的特別的雜芳基 是基團(tuán)A、B、C和D。
[0034]
[0035] 進(jìn)一步由Rs和R9與它們連接的氮原子一起形成的并且被氧代基團(tuán)取代的雜芳基 是基團(tuán)C。
[0036] 術(shù)語"氧代"表示=0基團(tuán)。
[0037] "藥用酯"表示通式（I)的化合物可以在官能團(tuán)處衍生化以提供衍生物，所述衍生 物能夠體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物。這種化合物的實(shí)例包括生理上可接受的和易代謝的酯衍生 物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊?；趸柞?。此外，類似于易代謝的酯的、能夠在體 內(nèi)產(chǎn)生通式（I)母體化合物的、通式（I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。
[0038] 術(shù)語"保護(hù)基"（PG)表示這樣的基團(tuán)：在合成化學(xué)中與之常規(guī)相關(guān)的含義中，選擇 性地封閉多官能化合物中的反應(yīng)性位點(diǎn)，使得化學(xué)反應(yīng)可以在另一未保護(hù)的反應(yīng)性位點(diǎn)選 擇性進(jìn)行。保護(hù)基可以在適當(dāng)?shù)臅r點(diǎn)除去。示例性的保護(hù)基為氨基-保護(hù)基，羧基_保護(hù)基 或羥基_保護(hù)基。特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基（Boc)，芐氧基羰基（Cbz)，芴基甲氧基羰 基（Fmoc)和芐基（Bn)。再特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基（Boc)和荷基甲氧基羰基（Fmoc)。 更特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基（Boc)。
[0039] 縮寫uM表示微摩爾濃度并等同于標(biāo)記yM。
[0040] 式（I)化合物可以含有幾個非對稱中心，并且可以作為以下形式存在：光學(xué)純對 映體，對映體的混合物，如例如外消旋物，光學(xué)純非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，非 對映異構(gòu)體外消旋物或非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物。
[0041] 按照Cahn-Ingold-PrelogConvention，不對稱碳原子可以為"R"或"S"構(gòu)型。
[0042] 此外，本發(fā)明實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式（I)的化合物及其藥用鹽或酯，特 別地，如本文所述的根據(jù)式（I)的化合物及其藥用鹽，更特別地，如本文所述的根據(jù)式（I) 的化合物。
[0043] 本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R1是烷基。
[0044] 本發(fā)明的一個進(jìn)一步實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R2是H。
[0045] 本發(fā)明的一個特別的實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R3是H。
[0046] 本發(fā)明的一個進(jìn)一步實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R4是H。
[0047] 本發(fā)明的另一個進(jìn)一步實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R5是H。
[0048] 本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R6是H。
[0049] 本發(fā)明還涉及本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R7是H。
[0050] 本發(fā)明的一個進(jìn)一步特別的實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R8 和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜芳基，所述雜芳基被氧代取代基和一至三個獨(dú)立地 選自H、鹵素、氰基、烷基和鹵代烷基的取代基取代。
[0051] 本發(fā)明的一個更特別的實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R8和R9 與它們所連接的氮原子一起形成取代的2H-吡啶基、取代的嘧啶基、取代的噻唑基或取代 的苯并噻唑基，其中取代的2H-吡啶基、取代的嘧啶基、取代的噻唑基和取代的苯并噻唑基 被氧代取代基和一至三個獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、烷基和鹵代烷基的取代基取代。
[0052] 此外，本發(fā)明的一個實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R8和R 9與 它們所連接的氮原子一起形成氧代-2H-吡啶基，所述氧代-2H-吡啶基被一至三個獨(dú)立地 選自H、鹵素、氰基、烷基和鹵代烷基的取代基取代。
[0053] 本發(fā)明還涉及本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R8和R9與它們所連接的氮原 子一起形成氧代-2H-吡啶基，所述氧代-2H-吡啶基被一至兩個獨(dú)立地選自H、鹵素和烷基 的取代基取代。
[0054] 本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R8和R 9與它們 所連接的氮原子一起形成氟-氧代-2H-吡啶基、氯-氧代-2H-吡啶基或甲基-氧代-2H-吡 啶基。
[0055] 本發(fā)明的一個特別的實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中是H或 烷基。
[0056] 本發(fā)明的一個特別的實(shí)施方案是本文所述的根據(jù)式（I)的化合