專利名稱:雜環(huán)化合物及其作為醛固酮合酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)，制備本發(fā)明化合物的方法，含有這些化合物的藥品、以及其作為活性藥物成分的應(yīng)用，特別是作為醛固酮合酶抑制劑的應(yīng)用。
本發(fā)明首先涉及通式(I)化合物 其中W為C，或者如果Z為鍵并且X為C，還為N；X為C，或者如果Z為鍵，還為N；Y為C，或者如果Z為C，還為N；Z為C或鍵；R a)為氫；或b)為C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1a)為C3-C8-環(huán)烷基-C0-C4-烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，其中雜環(huán)基至少部分飽和并且所述基團(tuán)未被取代或者被1-4個(gè)以下取代基取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基、C0-C8烷基羰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基-C0-C4-烷氧羰基、芳基、氰基、鹵素、不飽和雜環(huán)基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基；或b)如果W為N，還為C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基；R2a)為氫；或b)為C1-C8烷基、C0-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基-C0-C4-烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，其中雜環(huán)基至少部分飽和并且所述基團(tuán)未被取代或者被1-4個(gè)以下取代基取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基、C0-C8烷基羰基、C1-C8烷基磺?；⒎蓟?C0-C4-烷氧羰基、芳基、氰基、鹵素、不飽和雜環(huán)基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基；n為0-2；以及其鹽，優(yōu)選藥學(xué)上可使用的鹽。
其中，如果W、X、Y和Z為C，則R1不是C1-C8烷基取代的哌嗪基。
術(shù)語芳基表示通常包括5-14，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子的芳香烴基并且例如為苯基、茚基例如2-或4-茚基，或萘基例如1-或2-萘基。優(yōu)選具有6-10個(gè)碳原子的芳基，尤其優(yōu)選苯基或1-或2-萘基。所述基團(tuán)可未取代或被取代一次或多次例如一次或兩次，取代基可能在任意位置，例如在苯基的鄰、間或?qū)ξ换蛟?-或2-萘基的3或4位，并且還可能存在多個(gè)相同或不同取代基。
芳基-C0-C4-烷基為例如苯基、萘基或芐基。
術(shù)語雜環(huán)基表示飽和、部分飽和或不飽和4-8元，特別優(yōu)選5元單環(huán)體系，飽和、部分飽和或不飽和7-12元特別優(yōu)選9元雙環(huán)體系，還表示飽和、部分飽和或不飽和7-12元三環(huán)體系，在所有情況下在至少一個(gè)環(huán)中包括N、O或S原子，還可能在一個(gè)環(huán)中存在另外的N、O或S原子。所述基團(tuán)可未取代或被取代一次或多次例如一次或兩次，還可能存在多個(gè)相同或不同取代基。
不飽和單環(huán)雜環(huán)基-C0-C4-烷基例如為吡咯、噻吩、噻唑或唑。
飽和單環(huán)雜環(huán)基-C0-C4-烷基的例子為吡咯烷基或四氫呋喃基。
不飽和雙環(huán)雜環(huán)基-C0-C4-烷基例如為苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基或喹啉基。
部分飽和的雙環(huán)雜環(huán)基-C0-C4-烷基例如為4，5，6，7-四氫苯并呋喃基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基。
C3-C8-環(huán)烷基-C0-C4-烷基優(yōu)選3-、5-或6-元環(huán)烷基-C0-C4-烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
C1-C8烷基可為直鏈或支鏈和/或橋接，并且例如為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。
C2-C8烯基例如為乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基或戊烯基、己烯基或庚烯基。
C2-C8炔基例如為乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基、己炔基或庚炔基。
C1-C8烷氧基例如為C1-C5烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，還可能為己氧基或庚氧基。
C1-C8烷氧羰基優(yōu)選C1-C5烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基。
C0-C8烷基羰基例如為甲酰基、乙?；⒈；?、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。
鹵素例如為氟、氯、溴或碘。
下述化合物基團(tuán)不得被認(rèn)為是封閉的，相反，部分這些化合物可以通過上面給出的定義相互替代或以合理方式省略，例如通過更具體的定義替代通式。
優(yōu)選的式(I)化合物為通式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物， 其中取代基R、R1和R2的定義如式(I)化合物中所示。
R優(yōu)選氫或C1-C8烷基，特別優(yōu)選H或甲基。
R1優(yōu)選C3-C8-環(huán)烷基-C0-C4-烷基或雜環(huán)基，特別優(yōu)選任選單取代的環(huán)己基、吡咯烷基、4，5，6，7-四氫異苯并呋喃基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基。
R2優(yōu)選氫、鹵素、C1-C8烷基或C0-C8烷基羰基。
n優(yōu)選0或1。
C3-C8-環(huán)烷基-C0-C4-烷基或雜環(huán)基的優(yōu)選取代基為鹵素、氰基、三氟甲基、雜環(huán)基或C0-C8烷基羰基。C3-C8-環(huán)烷基-C0-C4-烷基或雜環(huán)基的特別優(yōu)選取代基為氟、溴、氯、氰基、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基、唑基或乙?；?br>具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子的式(I)化合物可以以光學(xué)純對(duì)映體、對(duì)映體混合物的形式存在或作為消旋體存在。具有第二不對(duì)稱碳原子的化合物可以以光學(xué)純非對(duì)映體、非對(duì)映體混合物、非對(duì)映消旋體、非對(duì)映消旋體混合物的形式或作為內(nèi)消旋化合物存在。本發(fā)明包括所有這些形式。對(duì)映體混合物、消旋體、非對(duì)映體混合物、非對(duì)映消旋體或非對(duì)映消旋體混合物可通過常規(guī)方法分離，例如消旋體拆分、柱色譜、薄層色譜、HPLC等等。
術(shù)語“藥學(xué)上可使用的鹽”包括與無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等等。具有成鹽基團(tuán)化合物的鹽特別為酸加成鹽、與堿形成的鹽，或者如果存在多個(gè)成鹽基團(tuán)，任選還為混合鹽或內(nèi)鹽。
式(I)化合物可通過類似于文獻(xiàn)中公開的制備方法制備。特定制備方案的細(xì)節(jié)參見實(shí)施例。
式(I)化合物還可以光學(xué)純形式制備。分離成對(duì)映體可能通過本身已知的方法，或者優(yōu)選在合成的早期通過與例如(+)或(-)扁桃酸的旋光活性酸形成鹽通過分級(jí)結(jié)晶分離，或者優(yōu)選在合成后期通過例如(+)或(-)氯化莰(camphanyl chloride)的手性輔助成分的衍生化作用，并通過色譜和/或結(jié)晶分離非對(duì)映產(chǎn)物并隨后分離連接到手性助劑的鍵。可通過傳統(tǒng)光譜方法分析純非對(duì)映鹽及其衍生物以確定所含混合物的絕對(duì)構(gòu)型，特別合適的方法為單晶X射線光譜。
鹽主要為式(I)的藥學(xué)上可用鹽或無毒鹽。這種鹽例如通過具有酸性基團(tuán)(例如羧基或磺基)的式(I)化合物形成，并且例如為其與合適的堿的鹽，例如得自元素周期表Ia、Ib、IIa、IIb族的金屬的無毒金屬鹽，例如堿金屬，特別是鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，以及與有機(jī)氨胺形成的鹽，例如任選羥基取代的單、二或三烷基胺，特別是單、二或三低級(jí)烷基胺，或者與季銨堿形成的鹽，例如甲基、乙基、二乙基或三乙胺、單、二或三(2-羥基-低級(jí)烷基)胺，例如乙醇、二乙醇或三乙醇胺、三(羥甲基)甲胺或2-羥基叔丁胺、N，N-二-低級(jí)烷基-N-(羥基-低級(jí)烷基)胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或例如氫氧化四丁銨的季銨氫氧化物。
具有例如氨基的堿性基團(tuán)的式(I)化合物可以與例如合適的無機(jī)酸形成酸加成鹽，無機(jī)酸例如氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸，替換一個(gè)或全部質(zhì)子的硫酸、替換一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或替換一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子的焦磷酸，或與有機(jī)羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸形成加成鹽，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、撲酸、煙酸、異煙酸，以及氨基酸，例如上述α-氨基酸，和甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡糖-6-磷酸鹽、N-環(huán)己氨基磺酸(以形成環(huán)己氨基磺酸鹽)或其它酸性有機(jī)化合物，例如抗壞血酸。具有酸性和堿性基團(tuán)的式(I)化合物還可形成內(nèi)鹽。
藥學(xué)上不合適的鹽還可用于分離和純化。
式(I)化合物還可包括其中一個(gè)或多個(gè)原子被其穩(wěn)定的非放射性同位素代替的化合物，例如氫原子被氘取代。
上述化合物的前體藥物衍生物為其在體內(nèi)使用時(shí)通過化學(xué)或生理過程釋放原始化合物的衍生物。例如，當(dāng)達(dá)到生理學(xué)pH時(shí)或通過酶致轉(zhuǎn)變，前體藥物可轉(zhuǎn)化為原始化合物。可能的前體藥物衍生物的例子為隨意可用的羧酸酯、硫醇、醇或酚的S-和O-?；苌铮渲絮；x如上。優(yōu)選使用藥學(xué)上可使用的酯衍生物，其在生理性介質(zhì)中通過溶劑分解轉(zhuǎn)化為原始羧酸，例如低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)烯基酯、芐基酯、單或二取代的低級(jí)烷基酯，例如低級(jí)ω-(氨基、單或二烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧羰基)-烷基酯，或例如低級(jí)α-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；新戊酰氧基甲酯以及常規(guī)這樣使用的類似酯。
由于游離化合物、前體藥物衍生物和鹽化合物之間的緊密關(guān)系，在可能和合適的情形，本發(fā)明定義化合物還包括其前體藥物衍生物及其鹽形式。
醛固酮是通過酶醛固酮合酶(CYP11B2)在腎上腺皮質(zhì)的球狀帶細(xì)胞中合成的甾體激素。醛固酮的產(chǎn)生和分泌通過促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、血管緊張素II、鉀和鈉離子控制。醛固酮的主要生理學(xué)功能是調(diào)節(jié)鹽平衡，這是因?yàn)槿┕掏刂柒c離子從腎濾液的再吸收和鉀離子到腎濾液的分泌。醛固酮分泌過多的狀態(tài)，還稱為醛固酮過多癥，可能導(dǎo)致高血壓、血鉀過少、堿中毒、肌無力、多尿癥、煩渴、水腫、血管炎、膠原形成增加、纖維化和內(nèi)皮功能障礙。
本發(fā)明所述化合物抑制了細(xì)胞色素P450酶醛固酮合酶(CYP11B2)，并因此可用于治療醛固酮所致的疾病。所述化合物可用于預(yù)防、延緩或治療以下疾病血鉀過少、高血壓、充血性心力衰竭、急性并特別是慢性腎衰竭、心血管再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合癥(X綜合癥)、肥胖癥、血管炎、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮過多癥、蛋白尿癥、腎病、糖尿病性并發(fā)癥例如糖尿病性腎病、心肌梗死、冠心病、膠原形成增加、纖維化、高血壓繼發(fā)的血管和冠狀組織改變、內(nèi)皮功能障礙和硬化繼發(fā)的水腫、腎病和充血性心力衰竭。
皮質(zhì)醇是一種幾乎僅僅在腎上腺皮質(zhì)的束狀帶細(xì)胞中通過細(xì)胞色素P450酶11-β-羥化酶(CYP11B1)合成的甾體激素。皮質(zhì)醇的產(chǎn)生通過ACTH控制。皮質(zhì)醇的主要生物學(xué)功能是調(diào)節(jié)用于腦和其它代謝活性組織的糖類的產(chǎn)生和利用率。皮質(zhì)醇產(chǎn)生和分泌增加是應(yīng)激的正常生理反應(yīng)，并導(dǎo)致脂肪、蛋白質(zhì)和糖類的基本活化以滿足軀體增加的能量需求。長期過量皮質(zhì)醇釋放表現(xiàn)柯興綜合癥(Cushing’sSyndrome)的癥狀?？屡d綜合癥一方面通過皮質(zhì)醇的高度合成(其可通過腎上腺皮質(zhì)瘤產(chǎn)生)產(chǎn)生，或者另一方面可由于ACTH過度刺激腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生。第一種形式稱為原發(fā)性皮質(zhì)醇過多癥，第二種形式稱為繼發(fā)性皮質(zhì)醇過多癥。過度和持久的皮質(zhì)醇分泌還可能伴隨應(yīng)激相應(yīng)，這可能導(dǎo)致抑郁癥、高血糖癥并抑制免疫系統(tǒng)。
本發(fā)明所述化合物抑制酶11-β-羥化酶(CYP11B1)，并由于抑制皮質(zhì)醇合成可用于預(yù)防、延緩或治療柯興綜合癥，和應(yīng)激狀態(tài)下過度和持久皮質(zhì)醇分泌的生理和精神影響。因此，這些化合物可用于治療或預(yù)防以下疾病例如異位促腎上腺皮質(zhì)(ACTH)激素綜合癥、腎上腺意外瘤、原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)樣腎上腺皮質(zhì)病(PPNAD)和皮下粘液瘤(Carney complex)(CNC)、神經(jīng)性厭食癥、慢性酗酒、香煙、尼古丁和可卡因的戒斷、外傷后的應(yīng)激失調(diào)、中風(fēng)后認(rèn)知機(jī)能障礙和皮質(zhì)醇介導(dǎo)的鹽皮質(zhì)素類過剩。
醛固酮合酶(Cyp11B2)和11-β-羥化酶(Cyp11B1)和芳香化酶(Cyp19)通過上述化合物的抑制可通過以下體外試驗(yàn)確定細(xì)胞系NCl-H295R由腎上腺皮質(zhì)癌初始分離并已經(jīng)通過促進(jìn)甾體激素分泌和類固醇生成所需的關(guān)鍵酶的存在在文獻(xiàn)中表征。這些包括Cyp11A(膽甾醇側(cè)鏈切斷)、Cyp11B1(類固醇11β-羥化酶)、Cyp11B2(醛固酮合成酶)、Cyp17(類固醇17α-羥化酶和/或17，20裂解酶)、Cyp19(芳香化酶)、Cyp21B2(類固醇21-羥化酶)和3β-HSD(羥甾醇脫氫酶)。這些細(xì)胞具有區(qū)域無差別的人胚胎腎上腺細(xì)胞的生理學(xué)特征，能夠產(chǎn)生在成人腎上腺皮質(zhì)的三個(gè)表現(xiàn)型區(qū)別區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的各甾體激素。
在37℃的溫度和95％空氣/5％CO2加濕氣氛中，將NCl-295R細(xì)胞(American Type Culture Collection，ATCC，Rockville，MD，USA)在75cm2細(xì)胞培養(yǎng)燒瓶中在Dulbecco′s Modified Eagle′Ham F-12介質(zhì)(DME/F12)中培養(yǎng)，所述介質(zhì)中添加有Ultroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，F(xiàn)rance)和胰島素、鐵傳遞蛋白、selenit(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ，USA)和抗生素。該細(xì)胞隨后轉(zhuǎn)移到24孔板上并且在DME/F12介質(zhì)的存在下接種，所述介質(zhì)中添加有0.1％牛血清蛋白以代替Ultroser SF血清。通過在添加有0.1％牛血清蛋白和測試化合物的DME/F12介質(zhì)中，存在或不存在細(xì)胞激發(fā)劑的情況下培育細(xì)胞72小時(shí)來開始試驗(yàn)。測試化合物以0.2納摩爾至20毫摩爾的濃度范圍加入。血管緊張素II(10或100納摩爾濃度)、鉀離子(16毫摩爾)、毛喉素(10微摩爾)或兩者組合作為細(xì)胞激發(fā)劑。細(xì)胞分泌到細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中的醛固酮、皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮和雌二酮/雄甾酮可以使用得自市場的免疫試驗(yàn)并根據(jù)制造商使用說明使用特定單克隆抗體定量評(píng)價(jià)。
選定類固醇的分泌程度作為酶活性分別在存在或不存在測試化合物的條件下酶抑制作用的量度?；衔飳?duì)劑量依賴型酶的抑制活性反映在IC50表征的抑制曲線上?；钚詼y試化合物的IC50值通過一次線性回歸分析產(chǎn)生以制定沒有數(shù)據(jù)影響的抑制曲線。通過使用最小二乘法擬合樣品原始數(shù)據(jù)的4-參數(shù)邏輯函數(shù)，產(chǎn)生了抑制曲線。函數(shù)如下所示Y＝(d-a)/((1+(x/c)-b))+a其中a＝最小值b＝斜率c＝IC50d＝最大值x＝抑制劑濃度本發(fā)明化合物在約10-3-約10-10的最小濃度在體外體系中顯示出抑制效果。
此處所述化合物的醛固酮降低效果可根據(jù)以下方案體內(nèi)測試體重為125-150克的成年雄性Sprague Dawley大鼠在通常光照和溫度條件下單獨(dú)放置。在試驗(yàn)第一天的16:00，動(dòng)物以1.0毫克/千克體重的劑量皮下注射庫存ACTH產(chǎn)品(SYNACTEN-Depot，Novartis，Basel，CH)。擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)研究表明，在至少18小時(shí)的期間內(nèi)，該ACTH劑量將血漿醛固酮和皮質(zhì)酮分別顯著增加了15倍和25倍。在第二天早上8:00，動(dòng)物分成5個(gè)實(shí)驗(yàn)組，分別口服給予水或通過強(qiáng)飼法口服給藥劑量為0.01-10毫克/千克的化合物。兩小時(shí)后，在EDTA處理的Eppendorf容器中采集血液。通過離心血液得到血漿樣品并在-20℃儲(chǔ)存。刺激醛固酮分泌的另一方法在于使體重為250-350克的成年雄性插管的Wistar大鼠低鹽飲食48小時(shí)，然后在實(shí)驗(yàn)開始之前16小時(shí)以10毫克/千克皮下或腹膜內(nèi)施加速尿。在開始實(shí)驗(yàn)之前2小時(shí)，可以重復(fù)施加速尿。擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)研究表明，在12-24小時(shí)內(nèi)，這種處理導(dǎo)致血漿醛固酮濃度增加5-20倍。導(dǎo)管長期埋入動(dòng)物的頸動(dòng)脈，并使用AccuSampler等間隔取樣0.2毫升血液(DiLab Europe，Lund，Sweden)。試驗(yàn)從以0.01-10毫克/千克的劑量范圍口服測試化合物開始。在給藥測試化合物之前1小時(shí)和給藥后2、4、6、8、12、16和24小時(shí)使用AccuSampler采集血液。血樣使用肝素抗凝聚并離心。
得自兩個(gè)方案的血漿樣品使用前述放射免疫測定測量類固醇含量。例如醛固酮的類固醇濃度的降低作為體內(nèi)生物利用率和此處所述化合物酶抑制活性的量度。
使用此處所述化合物抑制醛固酮合酶對(duì)心臟損傷的降低可通過以下方案評(píng)價(jià)。該方案與Rocha等人在文獻(xiàn)中所描述的方案(Endocrinology，Vol.141，pp 3871-3878，2000)基本相同。成年雄性Wistar大鼠單獨(dú)關(guān)在籠中，并且在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中給出0.9％鹽水作為隨意飲用的飲料。三天后，將大鼠分到三個(gè)給藥方案中的一個(gè)。組1(具有8個(gè)動(dòng)物的對(duì)照組)接受14天一氧化氮合酶抑制劑L-NAME(N-硝基-L-精氨酸甲酯，SIGMA，St.Louis，MO，USA)。在L-NAME處理的第11天，在各個(gè)動(dòng)物皮下埋入僅僅含有鹽水的微型滲透泵。第2組(具有8個(gè)動(dòng)物的L-NAME/Ang II組)接受14天L-NAME，在L-NAME處理的第11天，在各個(gè)動(dòng)物皮下植入含有Ang II的微型滲透泵。第3組(具有8個(gè)動(dòng)物的L-NAME/Ang II/測試化合物組)進(jìn)行與第2組類似的處理，只是以0.2-10毫克/千克大鼠體重的日劑量范圍接受測試化合物。測試化合物溶于蒸餾水并通過強(qiáng)飼法口服給藥；而第1組和第2組接受沒有測試化合物的賦形劑。在L-NAME處理第14天時(shí)結(jié)束試驗(yàn)。L-NAME在含有飲用水的0.9％鹽水中以60毫克/100毫升的濃度給藥，其產(chǎn)生了約60毫克/千克的日攝取量。Ang II通過Alzet微型滲透泵(model 2001，Alza Corp，Palo Alto，CA，USA)給藥。微型泵皮下植入到頸部。血管緊張素II(人，99％肽純度)購自Sigma ChemicalCorp.，St.Louis，MO，USA并且以225微克/千克/天的劑量在鹽水中給藥。用于填充所述泵的Ang II濃度的計(jì)算基礎(chǔ)為a)制造商所提供的平均泵速；b)在植入所述泵之前動(dòng)物的體重；和c)計(jì)劃的劑量。在第14天時(shí)將大鼠處死。取出其心臟并以“面包切片”的方式貫穿心室/心房將其切片，由以下大體心臟區(qū)域產(chǎn)生三種樣品上部、中部和下部。樣品在10％緩沖福爾馬林中固定。切割出石蠟片并用蘇木精/曙紅染色。讓一個(gè)對(duì)實(shí)驗(yàn)組情況一無所知的研究人員觀察這些載玻片。對(duì)于每只大鼠，對(duì)得自三個(gè)大體心臟取樣區(qū)域的各一片載玻片進(jìn)行分析。分別評(píng)價(jià)心臟部位(左右心室和隔膜)。整個(gè)切片進(jìn)行組織性評(píng)價(jià)心肌損傷的存在(不考慮嚴(yán)重程度)，其跡象為肌細(xì)胞壞死、炎性細(xì)胞、出血和廣泛組織瓦解。組織學(xué)數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)通過將第2組和第3組(即，使用或不使用測試化合物的條件下使用血管緊張素II)進(jìn)行比較進(jìn)行。樣品的評(píng)價(jià)可在半數(shù)進(jìn)行并可用記分表說明。
使用此處所述的化合物抑制醛固酮合酶降低血壓和減少心臟損傷和腎病使用以下方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。試驗(yàn)在4周齡老雄性雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行，其過度表達(dá)人血管緊張素原和人腎素，由此產(chǎn)生高血壓。年老的成對(duì)Sprague-Dawley(SD)大鼠用作非高血壓對(duì)照動(dòng)物。將動(dòng)物分成實(shí)驗(yàn)組并接受試驗(yàn)化合物或賦形劑(對(duì)照組)3-4星期。動(dòng)物喂食標(biāo)準(zhǔn)食物并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間隨意得到飲用水。使用植入遙測傳感器監(jiān)測心臟收縮和舒張壓以及心律，其中動(dòng)物自由和不受限制地活動(dòng)。每周將大鼠轉(zhuǎn)移到代謝籠中一次，保持24小時(shí)，以測量24小時(shí)尿白蛋白排泄。在安氟醚(isofluran)麻醉下在處理開始和結(jié)束時(shí)通過超聲波心動(dòng)描記法確定心臟尺寸(左心房質(zhì)量，末端舒張直徑和膜壁厚度、隔膜厚度和縮短部分)和舒張?zhí)畛?以短軸M-模式監(jiān)測并且使用裝有15MHz探針的商用超聲心電圖儀器表現(xiàn)組織多普勒)。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)處決動(dòng)物，摘除腎和心臟以稱重和進(jìn)行免疫組織學(xué)評(píng)價(jià)(纖維化、巨噬細(xì)胞/T-細(xì)胞滲透，等等)。
為了在治療的患者中達(dá)到希望的效果，本發(fā)明化合物可以口服給藥或腸內(nèi)給藥，例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、直腸、皮下，或者直接將活性物質(zhì)注入到組織或瘤的位置。術(shù)語患者包括溫血?jiǎng)游锖筒溉閯?dòng)物，例如人、靈長目動(dòng)物、牛、狗、貓、馬、羊、小鼠、大鼠和豬。該化合物可作為藥物給藥，或者加入到保證化合物長久釋放的給藥裝置中。給藥的物質(zhì)的量可在較寬范圍內(nèi)變化并且代表全部有效劑量。根據(jù)治療的患者或治療的疾病和給藥模式，每天有效物質(zhì)的劑量可為約0.005-50毫克/千克體重，優(yōu)選每天約0.05-5毫克/千克體重。
對(duì)于口服給藥，該化合物可以配制成固體或液體藥物形式，例如膠囊、丸劑、片劑、包衣片劑、顆粒劑、粉劑、溶液、懸浮液或乳劑。固體藥物形式可為填充活性成分和賦形劑的普通硬明膠膠囊，賦形劑例如潤滑劑和填料，例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。另一給藥形式為本發(fā)明活性物質(zhì)的片劑。使用例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉的常規(guī)片劑賦形劑，和選自阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠的粘合劑、例如馬鈴薯淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的崩解劑和例如硬脂酸或硬脂酸鎂的潤滑劑混合，可以進(jìn)行壓片。
適于軟明膠膠囊的賦形劑的例子為植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)和液態(tài)多元醇等等。
適于制備溶液和糖漿的賦形劑的例子為水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
對(duì)于直腸給藥，化合物可配制成固體或液體藥物形式，例如栓劑。適于栓劑的賦形劑的例子為天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態(tài)或液態(tài)多元醇等等。
對(duì)于腸胃外給藥，該化合物可以以活性成分可注射的量配制成液體或懸浮液。制劑中通常包括生理學(xué)可耐受的無菌溶劑，其可包括油包水乳液、有或沒有表面活性劑，以及其它藥學(xué)上可接受的賦形劑。可用于這種制劑的油類包括石蠟和植物、動(dòng)物或合成來源的甘油三酯例如花生油、豆油和礦物油。可注射溶液通常包括液體載體，例如優(yōu)選水、鹽水、葡萄糖或相關(guān)糖溶液、乙醇和二醇，例如丙二醇或聚乙二醇。
如果制劑能夠使得活性成分持久釋放，則物質(zhì)可作為透皮貼片體系、長效注射劑或植入片給藥?；钚晕镔|(zhì)可以壓縮成粒劑或窄圓柱體并可皮下給藥或作為長效注射劑或植入片肌內(nèi)注射。
藥品中還可另外包括防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、加香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。其中還可包括其它治療有效的物質(zhì)。
本發(fā)明此處所述化合物容許以下使用方法-作為產(chǎn)品或試劑盒形式的治療組合，其由包括此處所述化合物游離形式或藥學(xué)上可使用的鹽的形式的各個(gè)組分，和至少一種藥物形式(其活性成分具有降血壓、影響收縮力、抗糖尿病、減少肥胖或降脂作用)組成，這些組分能夠同時(shí)或連續(xù)使用。該產(chǎn)品和試劑盒可包括使用說明書。
-組合使用方法，例如治療有效量的游離或藥學(xué)上可用鹽形式的此處所述化合物和具有降血壓、影響收縮力、抗糖尿病、減少肥胖或降脂作用的第二活性成分同時(shí)或順序使用。
此處所述化合物及其藥學(xué)上可用鹽可以與以下組合使用(i)一種或多種降血壓活性成分，例如-腎素抑制劑例如阿利吉侖；-血管緊張素II受體阻斷劑，例如坎地沙坦、伊貝沙坦、奧美沙坦、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦等；
-ACE抑制劑，例如喹那普利、雷米普利、群多普利、賴諾普利、卡托普利、依那普利等；-鈣拮抗劑，例如尼非地平、尼卡地平、維拉帕米、伊拉地平、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、地爾硫卓、芬地林、氟桂利嗪、哌克昔林、加洛帕米等等；-利尿劑，例如雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、芐噻嗪、依他尼酸、速尿、茚達(dá)立酮、美托拉宗、氨苯喋啶、氯噻酮等等；-醛固酮受體阻斷劑，例如螺甾內(nèi)酯、依普利酮；-內(nèi)皮素受體阻斷劑，例如波生坦；-磷酸二酯酶抑制劑，例如氨利酮、西地那非；-直接血管擴(kuò)張劑，例如雙肼酞嗪、米諾地爾、吡那地爾、二氮嗪、硝普鹽、氟司喹南等等；-α和β受體阻斷劑，例如芬托拉明、苯氧苯扎明、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、卡維地洛、氨酰心安、美多心安、萘羥心安、心得安、噻嗎洛爾、卡替洛爾等等；-中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑；-交感神經(jīng)阻滯藥，例如甲基多巴、可樂定、胍那芐、利血平(ii)一種或多種具有影響收縮力活性的藥劑，例如-強(qiáng)心苷，例如地高辛；-β-受體激動(dòng)劑，例如多巴酚丁安-甲狀腺激素，例如甲狀腺素(iii)一種或多種具有抗糖尿病活性的藥物，例如-胰島素，例如門冬胰島素、人胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素以及其它快速、中效和長效胰島素衍生物和組合；-胰島素敏化劑，例如羅格列酮、匹格列酮；-磺酰脲類，例如格列美脲、氯磺丙脲、格列甲嗪、優(yōu)降糖等等；-縮二胍，例如二甲雙胍；-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、米格列醇；-美格列奈類藥物，例如瑞格列奈、那格列奈；(iv)一種或多種減少肥胖組分，例如-脂肪酶抑制劑，例如奧利司他；
-食欲抑制劑，例如西布茶明、苯丁胺；(v)一種或多種降脂活性組分，例如-HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、氟伐地汀、帕伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀等等；-貝特類衍生物，例如非諾貝特、吉非貝齊等等；-膽汁酸結(jié)合活性組分，例如考來替泊、考來烯胺、考來維侖；-膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝；-煙酸，例如煙酸以及適于治療人類和動(dòng)物體內(nèi)與糖尿病或腎疾病比如急性或慢性腎衰竭相關(guān)的高血壓、心力衰竭或血管疾病的其它藥物。這些聯(lián)合可以單獨(dú)使用或在含有多個(gè)組分的制劑中使用。
當(dāng)前所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以與以下組合使用(i)診斷測試系統(tǒng)，其允許定量測定血漿醛固酮/腎素(PRC)(ii)診斷測試系統(tǒng)，其允許定量測定血漿醛固酮濃度(PAC)(iii)診斷測試系統(tǒng)，其允許定量測定血漿腎素活性(PRA)(iv)診斷測試系統(tǒng)，其允許定量測定血漿醛固酮/腎素濃度比(ARC)(v)診斷測試系統(tǒng)，其允許定量測定血漿醛固酮/腎素活性比(ARR)(vi)診斷測試系統(tǒng)，其允許定量測定血漿皮質(zhì)醇濃度(PCC)這種診斷測試系統(tǒng)和治療的組合可以單獨(dú)使用或者與單獨(dú)組分在制劑中使用。
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明。所有溫度用℃表示，壓力用毫巴表示。除非另有說明，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行?？s寫“Rf＝xx(A)”是指例如溶劑體系A(chǔ)中發(fā)現(xiàn)的Rf具有值xx。各個(gè)溶劑之間的比例總是以體積表示。最終產(chǎn)品和中間體的化學(xué)名稱使用AutoNom 2000(自動(dòng)命名法)程序產(chǎn)生。
HPLC在Hypesil BDS C-18(5微米)上遞減；柱4×125毫米在10分鐘+2分鐘(1毫升/分鐘)95％水*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*。
*含有0.1％三氟乙酸使用以下縮寫
Rf在薄層色譜中物質(zhì)從起點(diǎn)遷移的距離與溶劑從起點(diǎn)遷移的距離的比例Rt物質(zhì)在HPLC的保留時(shí)間(分鐘)m.p.熔點(diǎn)(溫度)實(shí)施例1 4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)環(huán)己腈0.56克N-叔丁基-4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)環(huán)己烷羧酰胺和1毫升亞硫酰氯在30毫升氯仿中的溶液在回流下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。殘余物在二氯甲烷中吸收并與飽和碳酸氫鈉水溶液混合。分離有機(jī)相，并將水相用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜(SiO2，60F)，以黃色油得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.45(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)；Rt＝4.66。
起始材料如下制備a)N-叔丁基-4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)環(huán)己烷羧酰胺0.56克4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)環(huán)己烷羧酸和7.5毫升亞硫酰氯的溶液在回流下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷中，冷卻到0℃，然后加入2毫升叔丁胺，隨后將反應(yīng)混合物另外攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并與飽和碳酸氫鈉水溶液混合。分離有機(jī)相，并將水相用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜(SiO2，60F)從殘余物中得到標(biāo)題化合物。
b)4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)環(huán)己烷羧酸
1.5克4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酸[93178-73-5]在5毫升乙酸中的溶液在0.05克Nishimura催化劑的存在下在室溫氫化(50巴)。反應(yīng)混合物通過過濾凈化，并蒸發(fā)濾液。從殘余物中得到粗標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2 1-[3-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡咯烷-1-基]乙酮在0℃，0.15毫升乙酰氯滴加到0.38克8-吡咯烷-3-基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶、0.16毫升吡啶和2毫升氯仿的溶液中，然后將混合物加熱到室溫。18小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取(3×)-合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。根據(jù)Rf通過快速色譜(SiO2，60F)從殘余物中確定標(biāo)題化合物。
起始材料如下制備a)8-吡咯烷-3-基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶在0℃，將0.14毫升濃硫酸滴加到0.19克氫化鋁鋰和10毫升四氫呋喃的懸浮液中。攪拌30分鐘后滴加0.41克3-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮和10毫升四氫呋喃的溶液，并將混合物加熱到室溫。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并依次用1毫升四氫呋喃/水(1∶1)和3毫升5％氫氧化鈉猝滅。濾出沉淀并用四氫呋喃洗滌(2×)-合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。從殘余物中得到標(biāo)題化合物。
b)3-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮在室溫下，0.41克3-(6，7-二氫-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-亞基(-ylidene))吡咯烷-2-酮和10毫升甲醇的溶液在0.1克Pd(OH)2/C20％的存在下氫化。反應(yīng)混合物通過過濾凈化，并蒸發(fā)濾液。根據(jù)Rf通過快速色譜(SiO2，60F)從殘余物中得到標(biāo)題化合物。
c)3-(6，7-二氫-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-亞基)吡咯烷-2-酮在0℃，0.23毫升三氯氧磷滴加到0.50克3-(8-羥基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮和7.5毫升吡啶的溶液中，然后將反應(yīng)混合物加熱到室溫。1小時(shí)后，加入1.02毫升1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯。3小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取(3×)-合并的有機(jī)相用1N NaOH和水依次洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。根據(jù)Rf通過快速色譜(SiO2，60F)從殘余物中得到標(biāo)題化合物。
d)3-(8-羥基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮在-78℃，1.25毫升正丁基鋰(己烷中1.6M)滴加到0.29毫升二異丙胺和2毫升四氫呋喃的溶液中。30分鐘后，滴加冷卻到-78℃的0.31克1-三甲基硅烷基吡咯烷-2-酮和5毫升四氫呋喃的溶液。將混合物另外攪拌30分鐘，然后滴加0.27克6，7-二氫-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]和5毫升四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后在0℃攪拌2小時(shí)。混合物用飽和氯化銨溶液/水(1∶1)猝滅，蒸發(fā)四氫呋喃并將殘余物用二氯甲烷萃取(3×)。合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。根據(jù)Rf通過快速色譜(SiO2，60F)從殘余物中得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3 5-(4，5，6，7-四氫苯并噻唑-5-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉0.27克5-(6，7-二氫-4H-苯并噻唑-5-亞基)-5，6，7，8-四氫-喹唑啉、15毫升乙醇和4毫升濃鹽酸在0.5克Pd/C10％的存在下在室溫氫化4小時(shí)。反應(yīng)混合物通過過濾凈化，并蒸發(fā)濾液。根據(jù)Rf通過快速色譜(SiO2，60F)從殘余物中得到標(biāo)題化合物。
起始材料如下制備a)5-(6，7-二氫-4H-苯并噻唑-5-亞基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉在0℃，將1.06克苯磺酰氯加入到0.66克5-(5-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-5-基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑-5-羧酸和20毫升吡啶的溶液中。在0℃20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入冰水-濾出所得固體、干燥、溶于1毫升2，4，6-三甲基吡啶，然后加熱到140℃。90分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，與熱水混合，攪拌10分鐘，然后潷出水。再重復(fù)該“水處理過程”兩次或以上。然后干燥固體并通過快速色譜(SiO2，60F)純化。根據(jù)Rf得到標(biāo)題化合物。
b)5-(5-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-5-基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑-5-羧酸在-40℃，將2.5毫升正丁基鋰(己烷中1.6M)加入到0.58毫升二異丙胺和4毫升四氫呋喃的溶液中。將混合物加熱到-15℃然后再次冷卻到-40℃。然后，滴加冷卻到-40℃的0.36克4，5，6，7-四氫苯并噻唑-5-羧酸和5毫升四氫呋喃的溶液。將反應(yīng)混合物加熱到50℃，攪拌2小時(shí)，冷卻到-40℃，然后滴加0.30克7，8-二氫-6H-喹唑啉-5-酮[21599-28-0]和5毫升四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物在-40℃另外攪拌2小時(shí)并在室溫下攪拌16小時(shí)，倒在冰上并用乙醚洗滌(2×)。合并的有機(jī)相用水萃取。合并的水相用1N鹽酸酸化并用二氯甲烷萃取(2×)-合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。根據(jù)Rf通過快速色譜(SiO2，60F)從殘余物中得到標(biāo)題化合物。
c)4，5，6，7-四氫苯并噻唑-5-羧酸在室溫下，將6毫升2N氫氧化鈉加入到0.42克4，5，6，7-四氫苯并噻唑-5-羧酸乙酯[95203-30-8]和24毫升甲醇的溶液中。6小時(shí)后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘余物用4 N鹽酸酸化，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取(2×)-合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。從殘余物中得到粗標(biāo)題化合物。
根據(jù)實(shí)施例3中所述類似的方式制備了以下化合物實(shí)施例
45-(4，5，6，7-四氫苯并噻唑-6-基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉由4，5，6，7-四氫苯并噻唑-6-羧酸乙酯[77528-74-6]開始。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物 其中W為C，或者如果Z為鍵并且X為C，還為N；X為C，或者如果Z為鍵，還為N；Y為C，或者如果Z為C，還為N；Z為C或鍵；R a)為氫；或b)為C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1a)為C3-C8-環(huán)烷基-C0-C4-烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，其中雜環(huán)基至少部分飽和并且所述未被取代或者被1-4個(gè)以下取代基取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基、C0-C8烷基羰基、C1-C8烷基磺?；⒎蓟?C0-C4-烷氧羰基、芳基、氰基、鹵素、不飽和雜環(huán)基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基；或b)如果W為N，還為C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基；R2a)為氫；或b)為C1-C8烷基、C0-C8-烷基羰基、C3-C8-環(huán)烷基-C0-C4-烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，其中雜環(huán)基至少部分飽和并且所述基團(tuán)未被取代或者被1-4個(gè)以下取代基取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基、C0-C8烷基羰基、C1-C8烷基磺?；⒎蓟?C0-C4-烷氧羰基、芳基、氰基、鹵素、不飽和雜環(huán)基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基；n為0-2；以及其鹽、前藥或其中一個(gè)或多個(gè)原子被其穩(wěn)定的非放射性同位素替代的化合物，特別是藥學(xué)上可用的鹽，其中，如果W、X、Y和Z為C，則R1不是C1-C8烷基取代的哌嗪基。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的化合物，其特征在于其相應(yīng)于通式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)， 其中取代基R、R1和R2的定義如根據(jù)權(quán)利要求
1的通式(I)化合物所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的化合物，其中R為氫或C1-C8烷基，特別優(yōu)選氫或甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為C3-C8-環(huán)烷基-C0-C4-烷基或雜環(huán)基，特別優(yōu)選任選單取代的環(huán)己基、吡咯烷基、4，5，6，7-四氫異苯并呋喃基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為氫、鹵素、C1-C8烷基或C0-C8-烷基羰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的化合物，其中n為0或1。
7.根據(jù)權(quán)利要求
2的化合物，其中R為氫或C1-C8烷基；R1為C3-C8-環(huán)烷基-C0-C4-烷基或雜環(huán)基，在每種情況下任選被鹵素、氰基、三氟甲基、雜環(huán)基或C0-C8-烷基羰基取代；并且R2為氫、鹵素、C1-C8烷基或C0-C8-烷基羰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1-7中任意一項(xiàng)的通式(I)化合物用于制備藥物的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1-7中任意一項(xiàng)的通式(I)化合物用于制備人類藥物的用途，用于預(yù)防、延緩或治療高醛固酮癥引起或部分由高醛固酮癥引起的病理狀態(tài)。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1-7中任意一項(xiàng)的通式(I)化合物用于制備人類藥物的用途，用于預(yù)防、延緩或治療過量皮質(zhì)醇釋放引起或部分由過量皮質(zhì)醇釋放引起的病理狀態(tài)。
11.用于預(yù)防、延緩或治療高醛固酮癥引起或部分由高醛固酮癥引起的病理狀態(tài)的方法，其包括使用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求
1-7中任意一項(xiàng)的通式(I)化合物。
12.用于預(yù)防、延緩或治療過量皮質(zhì)醇釋放引起或部分由過量皮質(zhì)醇釋放引起的病理狀態(tài)的方法，其包括使用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求
1-7中任意一項(xiàng)的通式(I)化合物。
13.含有根據(jù)權(quán)利要求
1-7中任意一項(xiàng)的通式(I)化合物和常規(guī)賦形劑的藥物。
14.產(chǎn)品或試劑盒形式的藥物組合，其由以下單個(gè)組分組成a)根據(jù)權(quán)利要求
1-7中任意一項(xiàng)的通式(I)化合物，和b)活性組分具有降血壓、影響收縮力、新陳代謝或降脂作用的至少一種藥物形式。
專利摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新雜環(huán)化合物，其中R、R
文檔編號(hào)C07D417/04GK1997643SQ200580017299
公開日2007年7月11日 申請日期2005年5月27日
發(fā)明者P·赫羅爾德, R·馬, V·欽克, C·舒馬赫爾, M·奎姆巴赫 申請人:斯皮德爾實(shí)驗(yàn)股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan