專利名稱:具有雄激素作用的甾類前藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式(I)的甾類前藥，其制備方法，包含這些化合物的藥物組合物以及它們在制備具有雄激素作用的藥物中的應用。
技術背景雄激素在兩個性別的生物體中都扮演著重要的角色。它們通過核受體-雄激素受體發(fā)揮其作用。后者在許多器官和組織中具有作用。雄激素對于雄性生殖功能是必需的，但這僅是它們在生物體中作用的很小的一部分。所述作用包括許多代謝功能、顯示和保護骨骼系統和肌肉、肝和腎的功能、中樞神經系統(CNS)和皮膚的功能、以及其他的功能(1)。
雄激素調節(jié)其他激素的多種功能，特別是雌激素的功能。其例子是雌激素在子宮和陰道中的作用，其被雄激素拮抗或者以器官特異性的方式調節(jié)。雌激素/雄激素的相互作用在垂體水平上以及在肝臟中也是非常重要的。
雄激素(睪酮)的所述激素性質可以通過酶轉化作用而被增強、降低或者定量地改變(2)。
通過睪酮的芳構化，雌二醇能夠在目標器官中產生。后者在中樞神經系統中有可能非常強烈地與睪酮的作用重疊。在前列腺、皮膚和皮膚pictures中，發(fā)生睪酮向5α-二氫睪酮(5α-DHT)的轉化。該雄激素比睪酮本身具有顯著更強的效力。抑制睪酮向5α-DHT的轉化能夠非常大大降低其雄激素作用。5β-還原導致非雄激素代謝物。
雄激素(睪酮)已由胎兒睪丸形成。該分泌作用在雄性生殖道以及具有雄性特點的外性征的形成方面具有重要的作用。另外，在子宮內的發(fā)育期，中樞神經系統經歷雄性印刻的形成。而且在該過程中，通過胎兒睪丸分泌的雄激素而產生的出生前性分化也應起到重要的作用。如果沒有雄激素存在或者在雄激素受體發(fā)生錯誤或遺傳缺陷的情況下沒有發(fā)生作用，則進行首先被兩性使用的所有結構及功能的雌性分化(3)。
出生后，身體中的睪酮血液水平降低至非常低的值，然后在青春期又升高至高水平。在此階段，它們在睪丸中與促性腺激素協同作用于胚上皮上。在胎兒期于睪酮影響下形成的性器官對于它們的雄激素功能在隨后的生命中也是易依賴性的。然而，這也適用于寬范圍的在兩性中受雄激素控制的或者至少是雄激素敏感性的其他器官、組織和功能(4)。
皮膚、頭發(fā)以及皮膚的各種附器如皮脂腺和汗腺展示出這種可觀察到的表現。其雄激素受體由于遺傳缺陷而不能發(fā)揮作用的個體表現出典型的性別分化紊亂(所謂的“睪丸雌性化”綜合征)，并且基于該缺陷的程度，發(fā)育成幾乎沒有或者沒有腋毛和陰毛(5)。它們對涉及整個生物體的代謝過程的合成代謝作用以及其他作用是雄激素之所述密切的生殖功能之外的作用的另一個例子。雄性中更結實的肌肉以及雄性和雌性中脂肪組織的不同積累和分布是相應的雄激素作用的表現和實例。雄激素刺激IGF-1的分泌，其是肝臟中最重要的促生長因素。新的紅血細胞的形成還受激素紅細胞生成素介導作用的積極影響(6)。雄激素抑制雄性中乳腺的生長。
在雌性中，由青春期開始，雄激素也以生理相關量分泌。含有雄烯二酮和脫氫表雄酮的腎上腺分泌兩種甾體化合物，它們可在具有相應酶組成的器官中被轉化為睪酮和5α-二氫睪酮(7)。該轉化作用尤其是在皮膚中應起到主要的作用。卵巢分泌雄激素，主要是睪酮。其分泌顯著增加了半周期，以在黃體期中又減少。兩性中的性欲無疑受到雄激素的正面影響(8)。對于該情況，如已經被證實，腎上腺雄激素扮演著主要的角色。在用糖皮質激素治療女性中，整個腎上腺激素產生被抑制。用脫氫表雄酮的替代治療可以顯著改善的抑郁性心境疾病與此相關(9)。
在老年的時候，雄性中的睪酮水平平均而言顯著下降。在此方面，大的個體變化包括正常至過度的性腺發(fā)育不足，甚至是在最老的年紀。雄激素隨女性年齡而丟失是更為明顯的。由于成熟卵泡的消除，雄激素的重要來源也干涸。之后，卵巢基質中的雄激素分泌也枯竭。由于腎上腺功能停滯，在絕經開始后的數年中，腎上腺雄激素分泌也下降至非常低的值。
在兩性中，在較老的年紀時，而且甚至是在特定的情況下，也可發(fā)生過低的雄激素水平以及不良的健康、性欲和代謝功能的后果。在此方面，特別是影響通過肌肉和骨質丟失以及貧血表現的促生長功能(10)。但是，雄激素水平過低的后果還包括抑郁性心境疾病、性欲紊亂和低的本能。
在口服治療上述病癥時，睪酮雖然能夠為人的肝臟良好耐受，但是必須要以極高的劑量使用以達到治療相關的血液水平。甲基睪酮以及其他衍生物具有更佳的口服活性，但是具有肝臟相容性差的問題(11)。
DE 100 27 887.6 A1已公開了通過基團-SO2NR1R2而連接并累計在紅細胞上的甾族活性化合物。該化合物在紅細胞與血漿之間的濃度比為10-1000，優(yōu)選為30-1000，使得可以稱其為在紅細胞中的貯庫制劑。通過該化合物與紅細胞之間的強結合，雖然由肝臟中通過，但避免了代謝作用。不利的是，雖然用所述劑量具有降低的代謝，但是沒有提供治療相關的活性成分水平。
本發(fā)明的目的是制備具有雄激素作用的新的甾族化合物，它們可口服利用，而且與現有技術相比，即使在較低的劑量下還能夠確保治療相關的活性成分水平。

發(fā)明內容該目的是通過通式(I)的甾類前藥及其藥學可接受的鹽實現的，其中基團Z待釋放的甾體上， 其中n為0-4的數，
R1是基團-SO2NH2或-NHSO2NH2，其中R2、R3和X、X1代表氫原子、鹵原子、腈基、硝基、C1-5烷基、其中p＝1-3的CpF2p+1基團、基團OC(O)-R20、COOR20、OR20、C(O)NHR20或OC(O)NH-R21，其中R20、R21和R22為C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、C1-4亞烷基芳基、C1-4亞烷基-C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)亞烷基-C1-4烷基，以及R20另外可代表氫，或者R2是基團-SO2NH2或-NHSO2NH2，其中R2、R3和X、X1代表氫原子、鹵原子、腈基、硝基、C1-5烷基、其中p＝1-3的CpF2p+1基團、基團OC(O)-R20、COOR20、OR20、C(O)NHR20或OC(O)NH-R21，其中R20、R21和R22是C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、C1-4亞烷基芳基、C1-4亞烷基-C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)亞烷基-C1-4烷基，以及R20另外可代表氫，或者R3是基團-SO2NH2或-NHSO2NH2，其中R2、R3和X、X1代表氫原子、鹵原子、腈基、硝基、C1-5烷基、其中p＝1-3的CpF2p+1基團、基團OC(O)-R20、COOR20、OR20、C(O)NHR20或OC(O)NH-R21，其中R20、R21和R22是C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、C1-4亞烷基芳基、C1-4亞烷基-C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)亞烷基-C1-4烷基，以及R20另外可代表氫，以及STEROID代表根據以下式(AII-CII)的甾環(huán)系統
其中Y代表氧原子或碳原子、R4代表氫原子、鹵原子、甲基、三氟甲基、羥基、三(C1-6烷基)甲硅烷基氧基、C1-5烷氧基或C2-5雜環(huán)烷基氧基，R7代表氫原子、甲基或乙基，R10代表氫原子、甲基或乙基，R11代表鹵原子、氫原子、羥基、甲氧基、基團OC(O)-R20、甲基或乙基，R12代表氫原子、甲基或乙基，R13代表氫原子、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基或五氟乙基，R14代表氫原子、OH或通過雙鍵連接的氧原子，R15代表羥基、三(C1-6烷基)甲硅烷基氧基或C1-5烷氧基、OC(O)-R20或C2-5雜環(huán)烷基氧基。
如果基團Y代表碳原子，則在1，2-位可存在額外的雙鍵，或者如果基團R14是氫原子或OH，則在2，3-位可存在額外的雙鍵。在4，5-位也可存在額外的雙鍵。
在本發(fā)明的范圍內，″C1-5烷基″定義為具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可例如被鹵原子、羥基或腈基取代，例如可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基。
術語C1-5烷氧基定義為具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基。
術語三(C1-6烷基)甲硅烷基氧基定義為例如三甲基甲硅烷基氧基、三異丙基甲硅烷基氧基、己基二甲基甲硅烷基氧基或叔丁基二甲基甲硅烷基氧基。
根據本發(fā)明，上述“C3-8環(huán)烷基”代表單環(huán)或二環(huán)基團，其可例如被鹵原子、羥基或腈基取代，例如可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或羥基環(huán)己基。
在本發(fā)明的范圍內，術語“芳基”定義為取代的或未取代的具有6-15個碳原子的芳基，例如苯基，取代苯基，如鹵代苯基或硝基苯基，聯苯基或萘基。
在本發(fā)明的范圍內，術語“C1-4亞烷基芳基”定義為至少被芳基取代的二取代烷基。兩個基團總共具有7-15個碳原子，其中該基團可攜帶其他的取代基，如鹵原子。其例子是芐基或鹵代芐基。
在本發(fā)明的范圍內，術語“C1-4亞烷基-C3-8環(huán)烷基”定義為至少被C3-8環(huán)烷基取代的二取代烷基。兩個基團總共具有7-15個碳原子，其中該基團可攜帶其他的取代基，如鹵原子。其例子是環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基。
在本發(fā)明的范圍內，術語“C3-8環(huán)亞烷基-C1-4烷基”定義為至少被C1-4烷基取代的二取代C3-8環(huán)亞烷基。兩個基團總共具有7-15個碳原子，其中該基團可攜帶其他的取代基，如鹵原子。其例子是丙基環(huán)己基或丁基環(huán)己基。
根據本發(fā)明，術語“CpF2p+1基團”定義為全氟代烷基，如三氟甲基和五氟乙基。
在本發(fā)明的范圍內，術語“C2-5雜環(huán)烷基氧基”定義為具有氮原子或氧原子作為雜原子的C2-5雜環(huán)烷基氧基，其中該C1-5雜環(huán)烷基氧基的鍵接是在2、3或4位通過所述氧原子進行的。該基團的例子是全氫化吡喃氧基。
在本發(fā)明的范圍內，術語“鹵原子”定義為氟、氯、溴或碘原子，其中優(yōu)選氟、氯或溴原子。
數“n”優(yōu)選為0、1和2，且特別優(yōu)選為0。
基團優(yōu)選設置在17和4位，其中17位是特別優(yōu)選的。
R1優(yōu)選代表基團-SO2NH2或-NHSO2NH2，其中基團-SO2NH2是特別優(yōu)選的。上述基團由此相對于酯基存在于基團Z的間位，所述酯基通過該基團Z連接在甾體上。
R1優(yōu)選代表基團-SO2NH2，其中R2、R3、X1和X優(yōu)選分別為氫、氟或氯原子或羥基或甲氧基，或R2優(yōu)選代表基團-SO2NH2，其中R1、R3、X1和X優(yōu)選分別為氫、氟或氯原子或羥基或甲氧基，或R3優(yōu)選代表基團-SO2NH2，其中R1、R2、X1和X優(yōu)選分別為氫、氟或氯原子或羥基或甲氧基。
Y優(yōu)選為碳原子。
R4優(yōu)選為氫原子、氯原子或羥基。
R7優(yōu)選為氫原子或甲基。
R10優(yōu)選為氫原子或甲基。
R11優(yōu)選為氫原子、氟原子或甲基。
R12優(yōu)選為氫原子。
R13優(yōu)選為氫原子或甲基。
R14優(yōu)選為氧原子。
R15優(yōu)選為羥基或基團OC(O)-R20。
在4、11或17位上的基團Z，在4位上的R4，在7位上的R7，在11位上的R11，在17位上的R13，作為Z或R15的官能團，以及在17位上的R15，都可處于α-和β-位。
特別優(yōu)選的甾類前藥為以下者1)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯甲酸酯(12)，2)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?11)，3)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺?；郊姿狨?13)，4)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基2′，4′-二氯-5′-氨磺?；郊姿狨ィ?)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基2′-甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨ィ?)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基2′，3′-二甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?，7)3-氧代雌-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?7)，8)3-氧代雌-4-烯-17β-基4′-氨磺酰基苯甲酸酯(8)，9)3-氧代雌-4-烯-17β-基2′，4′-二氯-5′-氨磺?；郊姿狨?，
10)3-氧代雌-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺?；郊姿狨ィ?1)3-氧代雌-4-烯-17β-基2′-甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨ィ?2)3-氧代雌-4-烯-17β-基2′，3′-二甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?，13)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?，14)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?，15)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺酰基苯甲酸酯，16)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基2′，4′-二氯-5′-氨磺?；郊姿狨?，17)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基2′-甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨ィ?8)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基2′，3′-二甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨ィ?9)3-氧代雄-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?5)，20)3-氧代雄-4-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?1)，21)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′，4′-二氯-5′-氨磺酰基苯甲酸酯，22)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺?；郊姿狨?，23)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-甲氧基-5′-氨磺酰基苯甲酸酯，24)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′，3′-二甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?，25)3-氧代雄烷-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?9)，26)3-氧代雄烷-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?10)，27)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′，4′-二氯-5′-氨磺?；郊姿狨?2)，28)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺?；郊姿狨?3)，29)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?4)，30)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′，3′-二甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?，31)3-氧代-4-氯-17α-甲基雄-1，4-二烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?16)，32)3-氧代-4-氯-17α-甲基雄-1，4-二烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨ィ?3)雄-2-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨ィ?4)3-氧代雄-4-烯-17β-yl2′-氨磺酰基苯甲酸酯(6)，35)雄-2-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?，36)3-氧代-7α-甲基-11β-氟雌-4-烯-17β-yl3′-氨磺?；郊姿狨?17)，37)3-氧代雄-4-烯-17β-yl4’-氨磺?；交狨?14)，38)3-氧代-5α-雄-1-烯-17β-yl3’-氨磺?；郊姿狨?15)，39)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-羥基-5′-氨磺?；郊姿狨?18)，
40)3-氧代雄烷-17β-基2′羥基-5′-氨磺?；郊姿狨ィ?1)3-氧代-7α-甲基-11β-氟雌-4-烯-17β-基2′-羥基-5′-氨磺酰基苯甲酸酯，42)3-氧代雌-4-烯-17β-基2′-羥基-5′-氨磺?；郊姿狨ィ?3)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基2′-羥基-5′-氨磺?；郊姿狨ィ?4)3-氧代-4-氯雄-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?19)，45)3-氧代-4-氯雄-1，4-二烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?20)，46)3-氧代-4-羥基雌-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨ィ?7)3-氧代-4-羥基雄-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?，48)3-氧代-17β-[(全氫吡喃-2-基)氧基]雌-4-烯-4-基3′-氨磺?；郊姿狨?22)，49)3-氧代-17β-羥基雌-4-烯-4-基3′-氨磺?；郊姿狨?21)，50)3-氧代雄-4-烯-17β-基2’-氯-4’-氨磺?；郊姿狨?23)，51)3-氧代雄-4-烯-17β-基3’-羧基-5’-氨磺?；郊姿狨?24)，52)3-氧代雄-4-烯-17β-基3’-脲基-5’-氨磺?；郊姿狨?25).
對于形成根據本發(fā)明的通式(I)化合物的藥學可接受的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸可作為無機酸，而例如乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、草酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸和甲磺酸可作為有機酸。
根據本發(fā)明的化合物具有雄激素活性，其中所述治療相關的甾體通過相應的式(I)化合物的酯斷裂而被釋放。因此，有利地主要釋放出比具有酮基的化合物具有更高雄激素活性的具有羥基的雄激素。
通過實驗在以下動物上相對于已知化合物測定了根據本發(fā)明之化合物的口服雄激素活性和抗促性腺活性以及對肝功能的影響I未性成熟的閹割的雄性大鼠，II性成熟的閹割的大鼠，以及III性腺完整的、成年、性成熟的大鼠。
這些結果圖示性地顯示在圖1-11中。在此圖1顯示了附屬性腺(前列腺)的生長，Hershberger實驗/實驗1，
圖2顯示了血清/實驗I中的rLH含量，圖3顯示了血漿/實驗I中的HDL膽固醇含量，圖4顯示了附屬性腺(前列腺)的生長，Hershberger實驗/實驗II，圖5顯示了血清/實驗II中的rLH含量，圖6顯示了血漿/實驗II中的HDL膽固醇含量，圖7顯示了血清/實驗II中的MENT含量，圖8顯示了附屬性腺(前列腺)的生長，Hershberger實驗/實驗III，圖9顯示了血清/實驗III中的rLH含量，圖10顯示了血清/實驗III中的睪酮含量，以及圖11顯示了血清/實驗III中的HDL-膽固醇含量。
具體實施方案8天中在未性成熟的閹割的雄性大鼠上的實驗(I)令人驚奇且出乎意料之外地，在未性成熟的閹割的雄性大鼠上進行的實驗(I)中，根據本發(fā)明的化合物12或18對于附屬性腺的生長表現出強的劑量依賴性作用，而對于(7α-甲基-19-去甲睪酮)MENT，僅觀察到非常小的作用。出乎意料地，根據本發(fā)明的物質還表現出優(yōu)于MENT的抗促性腺活性。然而，對于HDL的降低，MENT甚至比根據本發(fā)明的物質具有更高的活性。
實驗描述方法稱量體重約為45g的雄性大鼠，將其閹割并在7天的時間中口服用MENT、以及用根據本發(fā)明的化合物12或18進行治療。在該實驗的第8天，殺死這些動物，并評估實驗物質的激素作用(附屬性腺的生長，血漿中促性腺激素的降低，肝作用的參數對HDL脂蛋白的作用)。
8天中在性成熟的閹割的雄性大鼠上的實驗(II)實驗(II)是在性成熟的閹割的雄性大鼠上進行的。在此同樣，用根據本發(fā)明的化合物如化合物12，可發(fā)現對附屬性腺的生長具有出乎意料地強的劑量依賴性作用，而對于MENT，僅觀察到非常小的作用。足以令人驚奇的是，根據本發(fā)明的化合物在此還表現出優(yōu)于MENT的抗促性腺活性。然而，對于HDL的降低，在該實驗(II)中，MENT甚至比根據本發(fā)明的物質具有更高的活性?？诜o藥根據本發(fā)明的化合物如化合物12后，要比給藥MENT本身后能夠在血漿中達到更高水平的MENT。
實驗描述方法體重約為300g的成年雄性大鼠被閹割，并在7天的時間中口服用MENT、以及用根據本發(fā)明的化合物12進行治療。在該實驗的第8天，殺死這些動物，并評估實驗物質的激素作用(附屬性腺的生長，血漿中促性腺激素的降低，肝作用的參數對HDL脂蛋白的作用，測定血漿中的MENT)。
6周中在性腺完整的、性成熟的成年大鼠上的實驗(III)6周中在性腺完整的、性成熟的成年大鼠上進行的第三個實驗(III)中，所有的實驗物質對于附屬性腺僅具有非常小的作用，但在該治療期間，出乎意料地發(fā)生內源性睪酮的大幅下降。在此情況下，根據本發(fā)明的化合物12以劑量依賴性的方式誘發(fā)精囊和前列腺的重量的增加，超出了完整對照組的水平。在MENT的情況下，即使是在極高的劑量下也未發(fā)生相應的作用。還確定了根據本發(fā)明的化合物12的優(yōu)異的抗促性腺作用。然而，對于HDL的降低，在該實驗(II)中，MENT甚至比根據本發(fā)明的物質具有更高的活性。根據本發(fā)明的化合物5的特征在于具有非常小的肝參數變化。
實驗描述方法在6周的時間內用MENT以及根據本發(fā)明的化合物12或5處理300g以上體重的成年雄性大鼠。在該實驗結束時，殺死這些動物，并評估實驗物質的激素作用(睪丸和附屬性腺的重量，該實驗觀察中血漿中促性腺激素和睪酮的降低，肝作用的參數對HDL脂蛋白的作用)。
如實驗(I-III)中所示，根據本發(fā)明的雄激素的氨磺?；郊姿狨ピ诳诜奂に睾涂勾傩韵俜矫婷黠@優(yōu)于相應的雄激素。反映對肝功能影響的作用明顯超過治療上所期望的雄激素作用。
紅細胞結合的研究在與紅細胞結合的方面對根據本發(fā)明的化合物5或12以及根據本發(fā)明的化合物1或11進行研究。
對于間位取代的化合物，可檢測到明顯更弱的與紅細胞的結合。然而，所述4’-氨磺?；郊姿狨ワ@示出更強的結合。
但是，在此情況下出乎意料的是，與對位取代的化合物11相比，雖然與紅細胞的結合強度低，但間位取代的化合物12在Hershberger實驗中表現出更高的活性。表1中的數據說明了所選擇的根據式(I)的化合物與紅細胞結合。
表1所選擇的化合物與紅細胞的結合以及特定的紅細胞/血漿比例
實驗原理和實驗描述根據本發(fā)明的化合物的SO2-NH2基團可通過與碳脫水酶(carboanhydrases)的結合導致在紅細胞中的濃集。測量實驗物質將雌二醇-3-氨基磺酸酯由紅細胞鍵中的置換。實驗準備使人血與由經14C標記的和未標記的雌二醇氨基磺酸酯組成的混合物混合。在選擇的工作點使紅細胞飽和。在血漿/紅細胞中的分布為40∶60。使第二血液樣品與由14C標記的雌二醇氨基磺酸酯和未標記的實驗物質組成的混合物混合。由血漿中14C標記的雌二醇氨基磺酸酯的比例計算出相對結合親和性高比例＝實驗物質強烈置換紅細胞中的14C-雌二醇氨基磺酸酯＝實驗物質與紅細胞的高結合親和性。測定紅細胞/血漿分布比例新獲得的、經肝素化的血液與限定量的實驗物質混合。測量由此得到的在血漿中的濃度。由所測定的整個物質在血漿中的濃度以及所使用的濃度計算出紅細胞/血漿分布比例。
然而足以令人驚奇地，在所有情況下都可證明與在紅細胞中存在的碳脫水酶(CAI)的鍵合(表2)。因此可以預期的是，根據本發(fā)明的物質也具有作為碳脫水酶抑制劑的治療相關作用。由于與碳脫水酶的親和性誘導的與紅細胞的鍵合對于作為雄激素的性質是重要的。該鍵合對于口服給藥的物質在肝臟首過中更低的浸出是必須的。與紅細胞碳脫水酶的高或低的親和性，由該貯庫快速或者延遲釋放，以及隨后的水解，都決定了本發(fā)明化合物的治療應用性。
出乎意料地發(fā)現，如果紅細胞/物質在血漿中的濃度比例低于10，這與根據DE100 27 887.6 A1所預期的不同，則根據本發(fā)明的化合物在更低的劑量下也可達到治療相關的水平。通過根據本發(fā)明的化合物，使得能夠給藥絕對相同量的物質即可實現更短期的更高的激素水平，或者均勻低且更持續(xù)的激素水平。其結果是，可改變活性強度以及作用的持續(xù)時間，并使得治療可以與單個生物體相匹配。
表2人碳脫水酶I的IC50抑制值
實驗原則和實驗描述碳脫水酶催化CO2水合作用。
實驗通過與碳脫水酶I混合的緩沖液導入恒定的CO2流。將pH降低至限定的范圍內所需要的時間是一個測量參數。該參數反映了該介質中H2CO3的形成。將實驗物質用移液管添加至實驗制劑中，由此測定IC50抑制值。
在所檢查的濃度區(qū)域中，實驗物質對于上述酶不產生抑制作用到完全抑制。
體內實驗(實驗I-III)的實驗結果以及與個體生物相匹配的活性強度的改變和治療作用持續(xù)時間的改變都使其可應用于以下許多方面男性和女性中的節(jié)育和激素替代療法(HRT)以及治療男性和女性中的激素誘發(fā)的疾病。
因此，本發(fā)明的主題還包括包含至少一種通式(I)的化合物或相應鹽、任選地與其他甾體活性成分一起以及藥學相容性的輔劑和載體的藥物組合物。用于該目的的優(yōu)選活性成分是GnRH類似物、孕激素、抗孕激素和糖皮質激素。
這些藥物組合物以及藥物可優(yōu)選口服給藥，也可用于直腸、陰道、皮下、經皮、靜脈內、經頰、透皮和肌肉內給藥。除常規(guī)使用的載體和/或稀釋劑外，它們可包含至少一種通式(I)的化合物或其鹽。
本發(fā)明的藥物是按照已知的方法，用常規(guī)使用的固體或液體載體或稀釋劑以及常規(guī)使用的相應于合適劑量的希望給藥類型的制藥輔劑來制備的。優(yōu)選的制劑為適合于口服給藥的劑型。此等劑型例如是片劑、薄膜片、包衣片、膠囊、丸劑、粉末、溶液或混懸劑或者貯庫劑型。
當然，非胃腸道制劑如注射劑也是可以考慮的。另外，所述制劑還可以是栓劑和用于陰道給藥的藥劑相應的片劑可例如通過混合活性成分和已知輔劑來制得，所述已知輔劑例如是惰性稀釋劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑，如玉米淀粉或藻酸，粘合劑，如淀粉或明膠，潤滑劑，如硬脂酸鎂或滑石，和/或用于實現長效作用的物質，如羧基聚亞甲基、羧基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。這些片劑也可由多個層組成。
用片劑包衣中常規(guī)使用的物質如聚乙烯吡咯烷酮或紫膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖對類似于片劑的方法制得的芯進行包衣，由此可制備包衣片。在此情況下，該包衣片的殼也可由數個層組成，其中也可使用在片劑中提到的輔劑。
含有根據本發(fā)明之通式(I)化合物的溶液或混懸劑可包含其他改善口味的物質如糖精、環(huán)拉酸鹽或糖，以及調味物質如香草或橙提取物。另外，它們可包含懸浮助劑如羧甲基纖維素鈉或防腐劑如對羥基苯甲酸酯。
包含通式(I)化合物的膠囊可例如通過以下方法制備使通式(I)的化合物與惰性載體如乳糖或山梨醇混合，然后包膠在明膠膠囊中。
合適的栓劑可例如通過與為此目的提供的載體混合來制備，該載體例如是中性油脂或聚乙二醇或它們的衍生物。
根據本發(fā)明的化合物是甾類前藥并具有雄激素活性。根據本發(fā)明的化合物特別適合于口服給藥。該治療相關的甾體是通過酯斷裂由根據本發(fā)明的化合物或其鹽中釋放的。
根據本發(fā)明的化合物的特征在于與良好的雄激素活性相關的弱的紅細胞結合。DE 100 27 887.6 A1公開了在此情況下用作紅細胞中的結合或濃集的標準的因素，并且在根據本發(fā)明的化合物中低于10。
根據本發(fā)明的化合物允許以口服治療的形式治療性地給藥雄激素活性化合物，而睪酮、5α-DHT或MENT由于不足的生物利用度不合適于該類型的療法。
根據本發(fā)明的化合物合適于男性中的替代療法，特別是與抗促性腺和抗不育策略結合的替代療法，其中所述策略與GnRH類似物、孕激素或其他導致內原性雄激素分泌抑制的療法有關。
根據本發(fā)明的化合物還合適于與糖皮質激素或其他導致腎上腺雄激素分泌抑制的療法結合的替代療法。
根據本發(fā)明的化合物還合適于女性中的替代療法，特別是在老年型卵巢和腎上腺雄激素分泌下降之后。
根據本發(fā)明的化合物可使肝相容性的問題最小化。對于常規(guī)口服給藥的雄激素，特別是對于C-17烷基化的雄激素，已知肝被很大程度地抑制。包含在根據本發(fā)明的化合物中的雄激素在它們釋放后不抑制肝臟。
本發(fā)明的化合物可增加所包含的雄激素的口服生物利用度，由此降低了對生物體產生作用的整個激素量。在首過中對肝臟的激素作用被降低。用該化合物，降低了口服雄激素療法對脂質代謝(HDL膽固醇的降低，致動脈粥樣化的風險的增加)以及其他肝分泌產物的已知不利作用。
雄激素在它們的激素作用譜方面是不同的，并因此在它們對各種治療要求的適用性方面也是不同的。根據本發(fā)明的化合物允許通過選擇所包含的雄激素來區(qū)別雄激素治療。
以下實施例用于更為詳細地說明本發(fā)明，而不是對其范圍的限制。
通用合成指南在制備基于通式(AII-CII)的雄激素時，可使用已知的甾體前體物質。例如，可以使用以下的甾體前體物質睪酮、二氫睪酮、19-去甲睪酮、7α-甲基-19-去甲睪酮、7α-甲基-11β-氟-19-去甲睪酮和3，3-二甲氧基-雌-5(10)-17-酮(DD 79-213049)、表雄酮、由表雄酮得到的5α-雄-2-烯-17-酮(US-A-3,098,851)、7α-甲基-11β-甲基-19-去甲睪酮、7α-甲基-11β-甲基睪酮、氧雄龍、oral-turinabol、17α-甲基睪酮等。
包含在本發(fā)明甾族前體之起始物中的官能團可任選地根據本領域技術人員已知的方法進行保護，或者可轉化為相應的官能團。起始物中的酮基由此可根據本領域技術人員已知的方法以縮酮或硫代縮酮的形式產生。17-酮基化合物可根據本領域技術人員已知的方法還原為羥基化合物。
A)甾族化合物與基團Z的偶聯方法1氨磺?；交人岱磻獙⑿奂に厝芙庠趬A如吡啶中。將相應量的氨磺酰基苯基羧酸添加至上述溶液中，然后添加酸如對甲苯磺酸，并最后添加碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺。反應混合物攪拌至反應完全。接著，添加水，并用酸如10％HCl進行酸化。過濾出沉淀物，用水和NaHCO3溶液洗滌，然后干燥。殘留物用有機溶劑如乙酸乙酯萃取，有機相洗滌并用干燥劑如MgSO4進行干燥。過濾后，蒸發(fā)濃縮并在硅膠上進行色譜純制。得到相應的雄激素氨磺?；郊姿狨ァ?br> 方法2與氨磺?；交弱Ｂ确磻獙⑿奂に厝芙庠趬A如吡啶中。相應量的氨磺?；交弱Ｂ忍砑又辽鲜鋈芤褐小７磻旌衔飻嚢柚练磻耆?。接著，添加水，并用酸如10％HCl進行酸化。用有機溶劑如乙酸乙酯萃取，有機相洗滌并用干燥劑如MgSO4進行干燥。過濾后，蒸發(fā)濃縮并在硅膠上進行色譜純制。得到相應的雄激素氨磺?；郊姿狨?。
方法3與氯磺酰基苯基羧酰氯反應將雄激素溶解在堿如吡啶、以及有機溶劑如氯仿中，然后冷卻。將相應量的氯磺酰基苯基-羧酰氯添加至上述溶液中。反應混合物在室溫下攪拌至反應完全。接著將反應混合物在攪拌下添加至濃氨水溶液中。該混合物蒸發(fā)濃縮，然后用酸如10％HCl進行酸化。抽濾出沉淀物，用水洗滌，干燥并在硅膠上進行色譜純制。得到相應的雄激素氨磺?；郊姿狨ァ?br> 方法4與2-磺基苯基羧醣-環(huán)酐反應將雄激素溶解在有機溶劑如氯仿中。添加2-磺基苯基羧酸-環(huán)酐后，在覆蓋氣體下于升高的溫度下攪拌。接著冷卻，并與濃氨溶液如氨甲醇溶液混合。蒸餾掉溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制。得到相應雄激素的2’-磺基苯基羧酸酯-銨鹽，其在覆蓋氣體下溶解于有機溶劑如CHCl3中。分批添加相應量的氯化試劑如PCl5或SOCl2。任選在更高的溫度下攪拌反應混合物，然后快速添加至濃NH3溶液中。該混合物蒸發(fā)濃縮，過濾出沉淀的物質，用水洗滌，干燥，然后在硅膠上進行色譜純制。得到相應雄激素的2’-氨磺?；交人狨?。
方法5反應形成磺酰胺(NH2SO2NH-)由相應的胺起始，通過磺酰胺、氨磺酰氯或氨基磺?；惽杷狨?，按照本領域技術人員已知的方法實施形成根據本發(fā)明的磺酰胺的反應用于它們的制備(P.O.Burke等人，J.Chem.Soc.Perk.Trans 2，1984，1851；M.Preiss等人Chem.Ber.，1978，1915C.-H.Lee等人，J.Org.Chem.，1990，6104)。
例如，在堿如NEt3存在下，使相應的氨基苯甲酸酯在有機溶液如甲苯中與氨磺酰氯在20-60℃的溫度下反應。反應混合物攪拌至反應完全。添加水，過濾出沉淀物，用水和NaHCO3溶液洗滌，然后干燥。所得的物質在硅膠上進行色譜純制。得到相應的雄激素氨磺?；被郊姿狨?。
B)基團Z的合成2-氯-4-氨磺酰基苯甲酸步驟1將10g的2-氯-甲苯-4-磺酸-Na-鹽xH2O添加至40ml的亞硫酰氯中。添加5ml的DMF后，回流6小時。將冷的反應混合物添加至200g的冰中。沉淀的物質用水洗滌并干燥。得到2-氯-甲苯-4-磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)2.32(s，3H，Me)，7.32-7.58(m(重疊)，3H，CH)步驟2將8g的2-氯-甲苯-4-磺酰氯溶解在25ml的CHCl3中，在緩慢攪拌下添加至100ml的濃NH3溶液中。室溫下攪拌10分鐘后，蒸發(fā)濃縮該溶液至原始體積的一半。抽濾所述物質，用水洗滌并干燥。得到2-氯-4-氨磺?；妆健?br> 1H-NMR(DMSO-d6)2.39(s，3H，Me)，7.44(s，2H，NH2)，7.55-7.83(m(重疊)，3H，CH)步驟3將1.67g的2-氯-4-氨磺?；妆揭?0ml水中。添加5g的KMnO4和0.5ml的飽和NaHCO3溶液后，回流2小時。添加2ml的MeOH后，過濾出所產生的二氧化錳，并蒸發(fā)濃縮溶液至原始體積的一半。用10％HCl酸化后，將溶液冷卻8小時直至結晶完全。接著進行抽濾，用水洗滌并干燥。得到2-氯-4-氨磺?；郊姿?。
1H-NMR(DMSO-d6)7.66(s，2H，NH2)，7.80-8.02(m(重疊)，3H，CH)，13.86(s，1H，COOH)5-氨磺?；g苯二酸步驟1使20g的5-磺基間苯二酸-Na-鹽在添加有5ml DMF的80ml亞硫酰氯中沸騰5小時。將冷的反應混合物添加至500g冰中，并抽濾出沉淀物質，用水洗滌并干燥。得到5-氯磺?；?間苯二酸二酰氯。
1H-NMR(CDCl3)8.98(s，2H，H-4，6)，9.11(s，1H，H-2)步驟2分批地將10g的5-氯磺酰基間苯二酸二酰氯在攪拌下添加至150ml的NH3溶液中。蒸發(fā)濃縮該溶液，過濾出沉淀的物質，用水洗滌并干燥。得到5-氨磺?；g苯二酸二酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)7.51，7.67，8.22(6H，NH2)，8.43(s，2H，H-4，6)，8.53(s，1H，H-2)
步驟3將1g的5-氨磺?；g苯二酸二酰胺懸浮在20ml的1，4-二噁烷中。添加5ml的10％HCl，然后將反應混合物加熱3小時至約90℃。接著將反應混合物蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制。得到5-氨磺?；g苯二酸單酰胺和5-氨磺?；g苯二酸。
4-氯磺?；郊柞Ｂ葘?5g的4-磺酰基苯甲酸-K-鹽溶解在100ml飽和氨溶液中。蒸發(fā)濃縮該溶液，然后在P2O5上干燥該鹽。將5g該鹽溶解在20ml的SOCl2中。將0.3ml的DMF添加至反應混合物中并回流2小時。使其冷卻，并向其中添加甲苯用于結晶，然后過濾。產物用甲苯洗滌并干燥。得到4-氯磺?；郊柞Ｂ?，并將其用于進一步的反應中。
合成實施例實施例13-氧代雄-4-烯-17β-基4’-氨磺酰基苯甲酸酯(1)方法1將1.0g睪酮溶解在10ml吡啶中。添加1.5g的p-氨磺酰基苯甲酸、200mg的p-甲苯磺酸和1.5g的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)后，在室溫下攪拌48小時。接著添加20ml水。用10％HCl略微酸化(pH＝5)。過濾出沉淀物，用飽和NaHCO3溶液以及水洗滌2次。干燥的殘留物用乙酸乙酯萃取。有機相用10％NaHCO3溶液以及飽和NaCl溶液洗滌，在MgSO4上干燥，過濾，蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上進行色譜純制。得到3-氧代雄-4-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?1)。
方法2將1.0g睪酮溶解在10ml吡啶中。添加1.0g的p-氨磺酰基苯甲酰氯后，在室溫下攪拌2小時。添加20ml水后，用10％HCl略微酸化(pH＝5)。接著用乙酸乙酯萃取。有機相用10％NaHCO3溶液分離并用飽和NaCl溶液洗滌，在MgSO4上干燥，過濾，蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上進行色譜純制。得到3-氧代雄-4-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?1)。
1H-NMR(DMSO-d6)0.95(s，3H，H-18)，1.17(s，3H，H-19)，4.80(m，1H，H-17α)，5.64(s，1H，H-4)，7.56(s，2H，NH2)，7.92-8.15(m，4H，Ar).
實施例23-氧代雄烷-17β-基2′，4′-二氯-5′-氨磺?；郊姿狨?2)類似于實施例1根據方法1，由2，4-二氯-5-氨磺?；郊姿岷筒G酮起始得到所述物質。
1H-NMR(DMSO-d6)0.90(s，3H，H-18)，1.16(s，3H，H-19)，4.82(m，1H，H-17α)，5.64(s，1H，H-4)，7.88(s，2H，NH2)，8.02(s，1H，H-Ar)，8.37(s，1H，H-Ar).
實施例33-氧代雄-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺酰基苯甲酸酯(3)類似于實施例1根據方法1由2-氯-5-氨磺?；郊姿岷筒G酮起始得到所述物質。
1H-NMR(DMSO-d6)0.90(s，3H，H-18)，1.16(s，3H，H-19)，4.77(m，1H，H-17α)，5.64(s，1H，H-4)，7.56(s，2H，NH2)，7.75-8.80(m，3H，H-Ar).
實施例43-氧代雄-4-烯-17β-基2′-甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?4)類似于實施例1根據方法1，由2-甲氧基-5-氨磺?；郊姿岷筒G酮起始得到所述物質。
1H-NMR(DMSO-d6)0.90(s，3H，H-18)，1.16(s，3H，H-19)，4.74(m，1H，H-17α)，5.64(s，1H，H-4)，7.33(m，1H，H-Ar)，7.35(s，2H，NH2)，7.92-8.07(m，2H，H-Ar).
實施例53-氧代雄-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?5)將1.0g睪酮溶解在2ml吡啶和2ml的CHCl3中。在-20℃下將1.0ml的3-氯磺?；郊柞Ｂ忍砑又练磻旌衔镏胁⑼瑫r攪拌。接著加熱至室溫并攪拌15分鐘。將該反應溶液添加至25ml的濃NH3溶液中并攪拌15分鐘。蒸餾除去有機流動溶劑。用10％鹽酸略微酸化(pH＝5)。沉淀物質進行抽濾，用10％NaHCO3溶液和水洗滌，干燥并在硅膠上進行色譜純制。得到3-氧代雄-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?5)。
1H-NMR(CDCl3)0.98(s，3H，H-18)，1.21(s，3H，H-19)，4.88(m，1H，H-17α)，5.28(s，2H，NH2)，5.74(s，1H，H-4)，7.33(m，1H，H-Ar)，7.60-8.60(m，4H，H-Ar).
實施例63-氧代雄-4-烯-17β-基2′-氨磺?；郊姿狨?6)步驟13-氧代雄-4-烯-17β-基2′-磺基苯甲酸酯-銨鹽將2.5g睪酮溶解在10ml氯仿中。添加3.5g的2-磺基苯甲酸-環(huán)酐后，在覆蓋氣體下于50℃攪拌12小時。冷卻至0℃，然后與濃氨甲醇溶液混合。蒸餾除去溶劑，而殘留物在硅膠上進行色譜純制。得到3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-磺基苯甲酸酯銨鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)0.81(s，3H，H-18)，1.15(s，3H，H-19)，4.67(m，1H，H-17α)，5.63(s，1H，H-4)，7.33(m，1H，H-Ar)，7.18-7.75(m，4H，H-Ar).
步驟23-氧代雄-4-烯-17β-基2′-氨磺?；郊姿狨?6)在覆蓋氣體下將3.95g的3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-磺基苯甲酸酯銨鹽溶解在160ml的CHCl3中。在1小時的時間內分批地添加6.0g的PCl5。反應混合物在室溫下攪拌12小時，然后添加至600ml的濃NH3溶液中。該混合物蒸發(fā)濃縮，過濾出沉淀物質，用水洗滌，干燥并在硅膠上進行色譜純制。得到3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-氨磺?；郊姿狨?6)。
1H-NMR(CDCl3)0.94(s，3H，H-18)，1.20(s，3H，H-19)，4.90(m，1H，H-17α)，5.73(s，1H，H-4)，5.80(s，2H，NH2)，7.58-8.15(m，4H，H-Ar).
實施例73-氧代雌-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?7)類似于實施例5，由諾龍、3-氯磺?；郊柞Ｂ群桶逼鹗嫉玫剿鑫镔|。
1H-NMR(DMSO-d6)0.98(s，3H，H-19)，4.82(m，1H，H-17α)，5.74(s，1H，H-4)，7.54(s，2H，NH2)，7.68-8.38(m，4H，H-Ar).
實施例83-氧代雌-4-烯-17β-基4′-氨磺酰基苯甲酸酯(8)類似于實施例1中方法1，由諾龍和p-氨磺?；郊姿崞鹗嫉玫剿鑫镔|。
1H-NMR(DMSO-d6)0.97(s，3H，H-19)，4.80(m，1H，H-17α)，5.74(s，1H，H-4)，7.57(s，2H，NH2)，7.92-8.15(m，4H，H-Ar).
實施例93-氧代雄烷-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?9)類似于實施例5，由17β-羥基-5α-雄烷-3-酮、3-氯磺酰基苯甲酰氯和氨起始得到所述物質。
1H-NMR(DMSO-d6)0.92(s，3H，H-18)，1.00(s，3H，H-19)，4.79(m，1H，H-17α)，7.54(s，2H，NH2)，7.68-8.38(m，4H，H-Ar).
實施例103-氧代雄烷-17β-基4′-氨磺酰基苯甲酸酯(10)類似于實施例1中的方法1，由17β-羥基-5α-雄烷-3-酮和p-氨磺酰基苯甲酸起始得到所述物質。
1H-NMR(DMSO-d6)0.92(s，3H，H-18)，0.99(s，3H，H-19)，4.78(m，1H，H-17α)，7.56(s，2H，NH2)，7.90-8.13(m，4H，H-Ar).
實施例113-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?11)類似于實施例1中的方法1，由17β-羥基-7α-甲基雌-4-烯-3-酮(MENT)和p-氨磺?；郊姿崞鹗嫉玫剿鑫镔|。
1H-NMR(DMSO-d6)0.75(d，3H，7α-Me)，0.98(s，3H，H-19)，4.82(m，1H，H-17α)，5.72(s，1H，H-4)，7.55(s，2H，NH2)，7.92-8.15(m，4H，H-Ar).
實施例123-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯甲酸酯(12)類似于實施例5，由17β-羥基-7α-甲基雌-4-烯-3-酮(MENT)、氯磺酰基苯甲酰氯和氨起始得到所述物質。
1H-NMR(DMSO-d6)0.75(d，3H，7α-Me)，0.98(s，3H，H-19)，4.83(m，1H，H-17α)，5.74(s，1H，H-4)，7.57(s，2H，NH2)，7.68-8.38(m，4H，H-Ar).
實施例133-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺?；郊姿狨?13)類似于實施例1中的方法1，由17β-羥基-7α-甲基雌-4-烯-3-酮(MENT)和2-氯-5-氨磺?；郊姿崞鹗嫉玫剿鑫镔|。
1H-NMR(DMSO-d6)0.74(d，3H，7α-CH3)，0.93(s，3H，H-19)，4.84(m，1H，H-17α)，5.72(s，1H，H-4)，7.60(s，2H，NH2)，7.75-8.18(m，4H，H-Ar).
實施例143-氧代雄-4-烯-17β-基4′-氨磺?；交狨?14)類似于實施例1根據方法1，由3-(p-氨磺酰基苯基)丙酸和睪酮起始得到所述物質。
1H-NMR(DMSO-d6)0.74(s，3H，CH3)，1.14(s，3H，CH3)，2.66(t，2H，CH2)，2.92(t，2H，CH2)，4.50(m，1H，H-17α)，5.62(s，1H，H-4)，7.28(s，2H，NH2)，7.37-7.72(m，4H，H-Ar).
實施例153-氧代-5α-雄-1-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?15)類似于實施例5，由17β-羥基-5α-雄-1-烯-3-酮、3-氯磺酰基苯甲酰氯和氨起始得到所述物質。
1H-NMR(DMSO-d6)0.94(s，3H，H-18)，0.99(s，3H，H-19)，4.82(m，1H，H-17α)，5.74(s，1H，H-2)，7.21(s，1H，H-1)，7.54(s，2H，NH2)，7.70-8.38(m，4H，H-Ar).
實施例163-氧代-4-氯-17α-甲基雄-1，4-二烯-17β-基3′-氨基磺酸苯甲酸酯(16)＝氨磺酰基苯甲酸酯(16)類似于實施例5，由4-氯-17α-甲基-17β-羥基雄-1，4-二烯-3-酮、3-氯磺?；郊柞Ｂ群桶逼鹗嫉玫剿鑫镔|。
1H-NMR(DMSO-d6)1.02(s，3H，H-18)，1.31(s，3H，H-19)，1.48(s，3H，CH3-17α)，6.30(d，1H，H-2)，7.31(d，1H，H-1)，7.53(s，2H，NH2)，7.70-8.38(m，4H，H-Ar).
實施例173-氧代-7α-甲基-11β-氟-雌-4-烯-17β-基3`-氨磺?；郊姿狨?18)類似于實施例5根據方法3，由17β-羥基-7α-甲基-11β-氟-雌-4-烯-3-酮、3-氯磺?；郊柞Ｂ群桶逼鹗嫉玫剿鑫镔|。
1H-NMR(DMSO-d6)0.77(d，3H，7α-Me)，1.07(s，3H，H-18)，4.85(m，1H，H-17α)，5.78(s，1H，H-4)，7.55(s，2H，NH2)，7.70-8.38(m，4H，H-Ar).
實施例183-氧代雄-4-烯-17β-基2′-羥基-5′-氨磺?；郊姿狨?18)類似于實施例1根據方法1，由2-羥基-5-氨磺?；郊姿岷筒G酮起始得到所述物質。
1H-NMR(DMSO-d6)0.94(s，3H，H-18)，1.17(s，3H，H-19)，4.81(m，1H，H-17α)，5.64(s，1H，H-4)，7.14(m，1H，H-Ar)，7.36(s，2H，NH2)，7.90-8.2(m，2H，H-Ar)，11.03(s，1H，OH).
實施例193-氧代-4-氯雄-4-烯-17β-基3′氨磺?；郊姿狨?19)類似于實施例5根據方法3，由3-氧代-4-氯-17β-羥基雄-4-烯和3-氯磺?；郊柞Ｂ绕鹗嫉玫剿鑫镔|。
1H-NMR(DMSO-d6)0.95(s，3H，H-18)，1.23(s，3H，H-19)，4.81(m，1H，H-17α)，7.55(s，2H，NH2)，7.75(m，1H，H-Ar)，8.05-8.28(m，2H，H-Ar)，8.38(s，1H，H-Ar)
實施例203-氧代-4-氯雄-1，4-二烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?20)類似于實施例5根據方法3，由3-氧代-4-氯-17β-羥基雄-1，4-二烯和3-氯磺?；郊柞Ｂ绕鹗嫉玫剿鑫镔|。
1H-NMR(DMSO-d6)4.81(m，1H，H-17α)，7.55(s，2H，NH2)，7.75(m，1H，H-Ar)，8.05-8.28(m，2H，H-Ar)，8.38(s，1H，H-Ar).
實施例213-氧代-17β-羥基雌-4-烯-基3′-氨磺?；郊姿狨?21)步驟14-Thexyl二甲基甲硅烷基氧基-17β-乙酰氧基雌-4-烯-3-酮使5.9g的4-羥基-17β-乙酰氧基雌-4-烯-3-酮在58ml的DMF中與12g的咪唑和15ml的thexyl二甲基甲硅烷基氯在35℃下反應2小時。將500ml水添加至該反應溶液中。接著用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)濃縮。產物在硅膠上進行色譜純制。得到4-Thexyl二甲基甲硅烷基氧基-17β-乙酰氧基雌-4-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.14(s，6H，SiMe)，0.65-0.88(m(upper)，15H，thexyl，H-18)，2.04(s，3H，OAc)，4.60(m，1H，H-17α).
步驟24-Thexyl二甲基甲硅烷基氧基-17β-羥基雌-4-烯-3-酮將2g的4-thexyl二甲基甲硅烷基氧基-17β-乙酰氧基雌-4-烯-3-酮溶解在50mlMeOH中。添加2g的K2CO3和2ml水后，在30℃下攪拌2小時。將100ml水添加至該反應溶液中，并在非常大的程度上蒸餾除去所述MeOH。接著用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥并蒸發(fā)濃縮。產物在硅膠上進行色譜純制。得到4-Thexyl二甲基甲硅烷基氧基-17β-羥基雌-4-烯-3-酮。
步驟34-Thexyl二甲基甲硅烷基氧基-17β-[全氫吡喃-2-基]氧基]雌-4-烯-3-酮使1g的4-thexyl二甲基甲硅烷基氧基-17β-羥基雌-4-烯-3-酮在16ml的CH2Cl2中與1.8ml的二氫吡喃和80mg的吡啶甲苯磺酸鹽反應2小時。將10ml飽和Na2CO3溶液添加至該反應溶液中。接著用CH2Cl2萃取，在MgSO4上干燥并蒸發(fā)濃縮。產物在硅膠上進行色譜純制。得到4-Thexyl二甲基甲硅烷基氧基-17β-[全氫吡喃-2-基]氧基]雌-4-烯-3-酮。
步驟44-羥基-17β-[全氫吡喃-2-基]氧基]雌-4-烯-3-酮在室溫下使1g的4-thexyl二甲基甲硅烷基氧基-17β-[全氫吡喃-2-基]氧基]雌-4-烯-3-酮在20ml的THF中與300mg的TBAF反應1小時。將10ml水添加至該反應溶液中。接著用乙酸乙酯萃取，在MgSO4上干燥并蒸發(fā)濃縮。產物在硅膠上進行色譜純制。得到4-羥基-17β-[全氫吡喃-2-基]氧基]酯-4-烯-3-酮。
步驟53-氧代-17β-[全氫吡喃-2-基]氧基]雌-4-烯-4-基3′-氨磺酰基苯甲酸酯(22)類似于實施例5根據方法3，由4-羥基-17β-[全氫吡喃-2-基]氧基]雌-4-烯-3-酮和3氯磺酰基苯甲酰氯起始得到所述物質。
步驟63-氧代-17β-羥基雌-4-烯-4-基3′-氨磺酰基苯甲酸酯(21)將500mg的3-氧代-17β-[全氫吡喃-2-基]氧基]雌-4-烯-4-基3′-氨磺?；郊姿狨ト芙庠?5ml丙酮中，然后在室溫下與3ml的10％HCl反應1小時。將10ml飽和Na2CO3溶液添加至該反應溶液中。接著蒸餾除去丙酮，并用乙酸乙酯萃取，在MgSO4干燥蒸發(fā)濃縮。產物在硅膠上進行色譜純制。得到3-氧代-17β-羥基雌-4-烯-4-基3′-氨磺?；郊姿狨?21)。
1H-NMR(DMSO-D6)0.71(s.3H，H-18)，3.46(m，1H，H-17α)，4.50(d，1H，4-OH)，7.57(s，2H，NH2)，7.75-8.44(m，4H，H-Ar).
實施例223-氧代雄-4-烯-17β-基2’-氯-4’-氨磺酰基苯甲酸酯(23)將1.0g睪酮溶解在20ml吡啶中。添加1.5g的2-氯-4-氨磺?；郊姿?、250mg的p-甲苯磺酸和1.5g的DCC后，在室溫下攪拌48小時。接著添加100ml水和30ml的CHCl3。用10％HCl略微酸化(pH＝5)。沉淀物進行過濾，并用CHCl3重新洗滌。有機相用10％NaHCO3溶液分層，并用飽和NaCl溶液洗滌，在MgSO4上干燥，過濾，蒸發(fā)濃縮并在硅膠上進行色譜純制。得到3-氧代雄-4-烯-17β-基2’-氯-4’-氨磺?；郊姿狨?。
1H-NMR(DMSO-d6)0.89(s，3H，H-18)，1.16(s，3H，H-19)，4.80(t，1H，H-17)，5.64(s，1H，HC＝)，7.64(s，2H，NH2)
實施例233-氧代雄-4-烯-17β-基3’-羧基-5′-氨磺酰基苯甲酸酯(24)將1.0g睪酮溶解在3.5ml吡啶中。添加1.1g的5-氨磺?；g苯二酸和880mg的EDC后，在室溫下攪拌48小時。添加10ml水。用10％HCl酸化。過濾出沉淀物，用水洗滌并干燥。在硅膠上進行色譜純制。得到3-氧代雄-4-烯-17β-基3’-羧基-4′-氨磺?；郊姿狨ァ?br> 1H-NMR(DMSO-d6)0.96(s，3H，H-18)，1.17(s，3H，H-19)，4.84(t，1H，H-17)，5.64(s，1H，HC＝)，7.62(s，2H，NH2)，7.72，8.45(2H，NH2)實施例243-氧代雄-4-烯-17β-基3’-脲基-5′-氨磺?；郊姿狨?25)將1.0g睪酮溶解在3.5ml吡啶中。添加1.1g的5-氨磺?；g苯二酸單酰胺和880mg的EDC后，在室溫下攪拌48小時。添加10ml水。用10％HCl進行酸化。沉淀物過濾，用水洗滌，并干燥。在硅膠上進行色譜純制。得到3-氧代雄-4-烯-17β-基3’-脲基-4′-氨磺?；郊姿狨ァ?br> 1H-NMR(DMSO-d6)0.95(s，3H，H-18)，1.17(s，3H，H-19)，4.83(t，1H，H-17)，5.64(s，1H，HC＝)，7.55(s，2H，NH2)，8.35-8.64(3s，3H，CH)文獻(1)Moordian，A.D.，Morley，J.E.和Korenman，S.G.(1987)Biological Actions ofAndrogens.Endocr.Rev.8，1-27.
(2)Rommerts，F.F.G.(1990)TestosteroneAn Overview of Biosynthesis，Transport，Metabolism and Nongenomic Actions.InNieschlag，E.和Behre，H.M.(編輯)TestosteroneAction，Deficiency，Substitution.第2版(1998)，Springer，Berlin Heidelberg，第1章，1-31；Wilson，J.D.，Griffin，J.E.，Russell，D.W.(1993)Steroid 5α-Reductase 2 Deficiency.Endocr.Rev.14，577-93.
(3)Jost，A.(1946)Recherches sur la differenciation sexuelle de l′embryon de lapinIII.Role des gonades foetales dans la differenciation sexuelle somatique.[兔胎兒性別分化的研究III.胎兒性腺在身體性別分化中的作用]Arch Anat micr Morph exp；36，271-315；Neumann，F.，Berswordt-Wallrabe，R.，Elger，W.，Steinbeck，H.，Hahn，J.D.，等人(1970)Aspects of Androgen-Dependent Events as Studied by Antiandrogens.Recent Prog.Horm.Res.26，337-410；Neumann，F.，Elger，W.，Kramer，M.(1966)Development of a Vagina inMale Rats by Inhibiting Androgen Receptors with an Anti-androgen During the CriticalPhase of Organogenesis.Endocrinology 78(3)，628-32.
(4)Liu，P.Y.和Handelsman，D.J.(1990)Androgen Therapy in Non-gonadal Disease.InNieschlag，E.和Behre，H.M.(編輯)TestosteroneAction，Deficiency，Substitution.第2版(1998)，Springer，Berlin Heidelberg，第17章，473-512.
(5)Quigley，C.A.(1990)The Androgen ReceptorPhysiology and Pathophysiology.InNieschlag，E.和Behre，H.M.(編輯)TestosteroneAction，Deficiency，Substitution.第2版(1998)，Springer，Berlin Heidelberg，第2章，33-106.
(6)Cardim，H.J.P.，Lopes，C.M.C.，Giannella-Neto，D.，da Fonseca，A.M.和Pinotti，J.A.(2001)，The Insulin-like Growth Facto-I System and Hormone Replacement Therapy.Fertility and Sterility 75(2)，282-7；Liu，P.Y.和Handelsman，D.J.(1990)AndrogenTherapy in Non-Gonadal Disease.InNieschlag，E.，and Behre，H.M.(編輯)TestosteroneAction，Deficiency，Substitution.第2版(1998)，Springer，Berlin Heidelberg，第17章，473-512.
(7)Rommerts，F.F.G.(1990)TestosteroneAn Overview of Biosynthesis，Transport，Metabolism and Nongenomic Actions.InNieschlag，E.和Behre，H.M.(編輯)TestosteroneAction，Deficiency，Substitution.第2版(1998)，Springer，Berlin Heidelberg，第1章，1-31.
(8)Moordian，A.D.，Morley，J.E.和Korenman，S.G.(1987)Biological Actions ofAndrogens.Endocr.Rev.8，1-27.
(9)Arlt，W.，Callies，F.和Allolio，B.(2000)，DHEA Replacement in Women withAdrenal Insufficiency-Pharmacokinetics，Bioconversion and Clinical Effects on Well-Being，Sexuality and Cognition.Endocr.Res.26(4)，505-11.
(10)Liu，P.Y.和Handelsman，D.J.(1990)Androgen Therapy in Non-Gonadal Disease.InNieschlag，E.和Behre，H.M.(編輯)TestosteroneAction，Deficiency，Substitution.第2版(1998)，Springer，Berlin Heidelberg，第17章，473-512.
(11)Nieschlag，E.和Behre，H.M.(1990)Pharmacology and Clinical Uses ofTestosterone.InNieschlag，E.和Behre，H.M.(編輯)TestosteroneAction，Deficiency，Substitution.第2版(1998)，Springer，Berlin Heidelberg，第10章，293-328.
(12)C.Ladolfi，M.Marchetti，G.Ciocci和C.Milanese，Journal of Pharmacologicaland Toxicological Methods 38，169-172(1997).
權利要求
1.通式(I)的甾類前藥及其藥學可接受的鹽， 其中n為0-4的數，R1是基團-SO2NH2或-NHSO2NH2，其中R2、R3和X、X1代表氫原子、鹵原子、腈基、硝基、C1-5烷基、其中p＝1-3的CpF2p+1基團、基團OC(O)-R20、COOR20、OR20、C(O)NHR20或OC(O)NH-R21，其中R20、R21和R22為C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、C1-4亞烷基芳基、C1-4亞烷基-C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)亞烷基-C1-4烷基，以及R20另外可代表氫，或者R2是基團-SO2NH2或-NHSO2NH2，其中R2、R3和X、X1代表氫原子、鹵原子、腈基、硝基、C1-5烷基、其中p＝1-3的CpF2p+1基團、基團OC(O)-R20、COOR20、OR20、C(O)NHR20或OC(O)NH-R21，其中R20、R21和R22是C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、C1-4亞烷基芳基、C1-4亞烷基-C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)亞烷基-C1-4烷基，以及R20另外可代表氫，或者R3是基團-SO2NH2或-NHSO2NH2，其中R2、R3和X、X1代表氫原子、鹵原子、腈基、硝基、C1-5烷基、其中p＝1-3的CpF2p+1基團、基團OC(O)-R20、COOR20、OR20、C(O)NHR20或OC(O)NH-R21，其中R20、R21和R22是C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、C1-4亞烷基芳基、C1-4亞烷基-C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)亞烷基-C1-4烷基，以及R20另外可代表氫，以及STEROID代表根據以下通式(AII-CII)的甾環(huán)系統 其中Y代表氧原子或碳原子，R4代表氫原子、鹵原子、甲基、三氟甲基、羥基、三(C1-6烷基)甲硅烷基氧基、C1-5烷氧基或C2-5雜環(huán)烷基氧基，R7代表氫原子、甲基或乙基，R10代表氫原子、甲基或乙基，R11代表鹵原子、氫原子、羥基、甲氧基、基團OC(O)-R20、甲基或乙基，R12代表氫原子、甲基或乙基，R13代表氫原子、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基或五氟乙基，R14代表氫原子、OH基團或通過雙鍵連接的氧原子，R15代表羥基、三(C1-6烷基)甲硅烷基氧基或C1-5烷氧基、基團OC(O)R20或C2-5雜環(huán)烷基氧基，其中在4，5-位可存在額外的雙鍵，而且如果基團Y代表碳原子，則在1，2-位可存在額外的雙鍵，或者如果基團R14是氫原子或OH基團，則在2，3-位可存在額外的雙鍵。
2.如權利要求
1所述的化合物，其中n為0、1或2。
3.如權利要求
1或2之一所述的化合物，其中R1代表基團-SO2NH2或-NHSO2NH2。
4.如權利要求
3所述的化合物，其中R1代表基團-SO2NH2。
5.如權利要求
1或2所述的化合物，其中R1、R2或R3代表基團-SO2NH2。
6.如權利要求
1-5之一所述的化合物，其中R1、R2、R3，如果不代表-SO2NH2或-NHSO2NH2，以及X和X1相互獨立地代表氫、氟或氯原子或羥基或甲氧基。
7.如權利要求
1-6之一所述的化合物，其中STEROID代表通式AII或BII的甾環(huán)系統。
8.如權利要求
1-7之一所述的化合物，其中相互獨立地Y代表碳原子和/或R4代表氫原子、氯原子或羥基和/或R7代表氫原子或甲基和/或R10代表氫原子或甲基和/或R11代表氫原子、氟原子或甲基和/或R12代表氫原子和/或R13代表氫原子或甲基，R14代表氧原子和/或R15代表羥基或基團OC(O)-R20。
9.如權利要求
1-8之一所述的化合物，其為1)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?12)，2)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?11)，3)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺?；郊姿狨?13)，4)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基2′，4′-二氯-5′-氨磺?；郊姿狨?，5)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基2′-甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?，6)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基2′，3′-二甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?，7)3-氧代雌-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯甲酸酯(7)，8)3-氧代雌-4-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?8)，9)3-氧代雌-4-烯-17β-基2′，4′-二氯-5′-氨磺?；郊姿狨?，10)3-氧代雌-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺?；郊姿狨?，11)3-氧代雌-4-烯-17β-基2′-甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?，12)3-氧代雌-4-烯-17β-基2′，3′-二甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?，13)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯甲酸酯，14)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨ィ?5)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺?；郊姿狨ィ?6)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基2′，4′-二氯-5′-氨磺?；郊姿狨?，17)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基2′-甲氧基-5′-氨磺酰基苯甲酸酯，18)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基2′，3′-二甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨ィ?9)3-氧代雄-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?5)，20)3-氧代雄-4-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?1)，21)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′，4′-二氯-5′-氨磺?；郊姿狨?，22)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺酰基苯甲酸酯，23)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?，24)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′，3′-二甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?，25)3-氧代雄烷-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?9)，26)3-氧代雄烷-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?10)，27)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′，4′-二氯-5′-氨磺?；郊姿狨?2)，28)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-氯-5′-氨磺?；郊姿狨?3)，29)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-甲氧基-5′-氨磺?；郊姿狨?4)，30)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′，3′-二甲氧基-5′-氨磺酰基苯甲酸酯，31)3-氧代-4-氯-17α-甲基雄-1，4-二烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?16)，32)3-氧代-4-氯-17α-甲基雄-1，4-二烯-17β-基4′-氨磺酰基苯甲酸酯，33)雄-2-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯甲酸酯，34)3-氧代雄-4-烯-17β-基2’-氨磺?；郊姿狨?6)，35)雄-2-烯-17β-基4′-氨磺?；郊姿狨?，36)3-氧代-7α-甲基-11β-氟雌-4-烯-17β-yl 3’-氨磺?；郊姿狨?17)，37)3-氧代雄-4-烯-17β-yl 4’-氨磺?；交狨?14)，38)3-氧代-5-雄-1-烯-17β-yl 3’-氨磺?；郊姿狨?15)，39)3-氧代雄-4-烯-17β-基2′-羥基-5′-氨磺酰基苯甲酸酯(18)，40)3-氧代雄烷-17β-基2′羥基-5′-氨磺酰基苯甲酸酯，41)3-氧代-7α-甲基-11β-氟雌-4-烯-17β-基2′-羥基-5′氨磺?；郊姿狨?，42)3-氧代雌-4-烯-17β-基2′-羥基-5′-氨磺酰基苯甲酸酯，43)3-氧代-7α-甲基雌-4-烯-17β-基2′-羥基-5′-氨磺?；郊姿狨?，44)3-氧代-4-氯雄-4-烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?19)，45)3-氧代-4-氯雄-1，4-二烯-17β-基3′-氨磺?；郊姿狨?20)，46)3-氧代-4-羥基雌-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯甲酸酯，47)3-氧代-4-羥基雄-4-烯-17β-基3′-氨磺酰基苯甲酸酯，48)3-氧代-17β-[(全氫吡喃-2-基)氧基]雌-4-烯-4-基3′-氨磺?；郊姿狨?22)，49)3-氧代-17β-羥基雌-4-烯-4-基3′-氨磺?；郊姿狨?21)，50)3-氧代雄-4-烯-17β-基2’-氯-4’-氨磺?；郊姿狨?23)，51)3-氧代雄-4-烯-17β-基3’-羧基-5’-氨磺?；郊姿狨?24)，52)3-氧代雄-4-烯-17β-基3’-脲基-5’-氨磺酰基苯甲酸酯(25)。
10.藥物組合物，其包含至少一種如權利要求
1-9之一所述的化合物。
11.如權利要求
10所述的藥物組合物，其中包含至少一種另外的甾族活性化合物。
12.如權利要求
11所述的藥物組合物，其中所述另外的甾族活性化合物是糖皮質激素、孕激素或GnRH類似物。
13.如權利要求
1-9之一所述的化合物在制備用于男性和女性激素替代療法/替代療法的藥物中的應用。
14.如權利要求
1-9之一所述的化合物在制備用于男性和女性節(jié)育的藥物中的應用。
15.如權利要求
1-9之一所述的化合物在制備用于治療男性和女性之激素誘發(fā)的疾病的藥物中的應用。
16.如權利要求
1-9之一所述的化合物在制備用于治療通過抑制碳脫水酶活性可積極影響的疾病的藥物中的應用。
17.制備如權利要求
1-9之一所述的通式(I)化合物的方法， 其是使雄激素與氨磺酰基苯基羧酸或或其衍生物反應，或者使相應的化合物與磺酰胺、氨磺酰氯或氨基磺?；惽杷狨シ磻?br>專利摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的具有雄激素作用的甾類前藥，其中基團Z結合在甾體上，包含這些化合物的藥物組合物，以及它們在制備具有雄激素作用的的藥物中的應用。
文檔編號A61P5/26GK1993375SQ200580016339
公開日2007年7月4日 申請日期2005年5月10日
發(fā)明者拉爾夫·維爾瓦, 彼得·德勒舍爾, 斯文·林, 瓦爾特·埃爾格, 布里吉特·施奈德, 亞歷山大·希爾利施, 古德龍·雷德爾森 申請人:舍林股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan