和內(nèi) 化來減慢疾病進(jìn)展（Agneta Nordberg 等，Neurotoxicity Research, 2000, 2, 157-165 ; Simon N. Haydar 等,Bioorganic&Medicinal Chemistry,17 (2009), 5247-5258 ；Stephen I. Deutsch 等，Clinical Neuropharmacology, 2003, 26 (5)，277-283) 〇
[0121] 本發(fā)明的化合物也可應(yīng)用于治療和預(yù)防多種疾病或病癥，這些疾病或病癥包括以 下一種或者其結(jié)合：由于阿爾茨海默氏病的癡呆（類）、路易體癡呆、或由于唐氏綜合征的 癡呆、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、灌注不足、帕金森氏病、亨廷頓氏病、朊病毒病、進(jìn)行性核上性麻痹、 放射治療、腦腫瘤、正常壓力腦積水、硬膜下血腫、人類免疫缺陷病毒（HIV)感染、維生素缺 乏癥、甲狀腺功能減退、藥物、醇、鉛、萊、錯(cuò)、重金屬、梅毒、萊姆病、病毒性腦炎、真菌感染 和隱球菌?。╔ilong Zhao 等，Annals New York Academic Science, 2001，939, 179-186; Elaine Perry 等，European Journal of Pharmacology,393 (2000),215-222; C. R. Harrington 等，Dementia, 1994, 5, 215-228 ;Juan Wang 等，Journal of Neuroscience Research, 88, 807-815(2010) ;Kamil Duris 等，Stroke, 2011，42(12)，3530-3536)。本發(fā)明 的化合物還可應(yīng)用于神經(jīng)變性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ习Y和帕金森氏?。┑脑缙谧R(shí)別后的立 即預(yù)防和防范措施中。
[0122] 煙堿型乙酰膽堿受體（特別a 40 2、a 30 4和a 7)的調(diào)制也對(duì)治療尼古丁或 大麻成癮和預(yù)防復(fù)發(fā)的發(fā)展有影響。因此，本發(fā)明的化合物可應(yīng)用于尼古丁成癮、大麻成 癮的預(yù)防或治療和尼古丁或大麻成癮的復(fù)發(fā)預(yù)防中。此外，本發(fā)明進(jìn)一步為不響應(yīng)成癮 患者，使用具有無法忍受的副作用的脫癮療法的患者或需要長(zhǎng)期維持治療的患者提供了 一種替代療法（Alexander Kuzmin 等，Psychopharmacology，（2009)，203, 99-108 ;Robert B. Weiss 等，PLoS Genetics, 2008,4(7)，e100 0125 ;Marcello Solinas 等，The Journal of Neuroscience，2007,27(21)，5615-5620;Jon 0 Ebbert 等，Patient Preference and Adherence, 2010, 4, 355-362)〇
[0123] 本發(fā)明的化合物也可應(yīng)用于治療和預(yù)防多種疼痛病癥，這些疼痛病癥包括以下 一種或者其結(jié)合：由外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS)、后期糖尿病神經(jīng)痛（PDN)、帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (PHN)、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病、腰痛、纖維肌痛、手術(shù)后的疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、單 神經(jīng)病、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、假性延髓麻痹、進(jìn)行性肌麻痹、進(jìn)行性延髓麻痹、脊髓灰質(zhì)炎后 綜合征、糖尿病引起的多神經(jīng)病、急性脫髓鞘性多神經(jīng)?。ǜ窳职屠C合征）、急性脊髓性 肌萎縮（韋德尼希 -霍夫曼?。┖痛渭?jí)神經(jīng)變性引起的疼痛（Diana L. Donnelly-Roberts 等,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 285, 777-786 ； T.J. Rowley 等，British Journal of Anesthesia, 105 (2) ,201-207，（2010) ;A.Bruchfeld 等，Journal of Internal Medicine, 2010, 268, 94-101) 〇
[0124] 本發(fā)明的化合物也可應(yīng)用于治療和預(yù)防多種炎癥和涉及TNF-a并提供癥狀緩 解的疼痛相關(guān)的狀態(tài)，這些炎癥和疼痛包括以下一種或者其結(jié)合：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨吸收 病、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥性腸病、克羅恩氏病、炎癥、癌癥疼痛、肌肉退化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏 松癥、潰瘍性結(jié)腸炎、鼻炎、胰腺炎、脊椎炎、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS)、關(guān)節(jié)發(fā)炎、過敏 反應(yīng)、缺血再灌注損傷、多發(fā)性硬化癥、腦型瘧、敗血性休克、移植的組織排斥、腦外傷、中毒 性休克綜合征、皰疹病毒感染（HSV-1及HSV-2)、帶狀皰疹感染、敗血癥、發(fā)燒、肌痛、哮喘、 葡萄膜炎（uveititis)、接觸性皮炎、與肥胖相關(guān)的疾病和內(nèi)毒素血癥（Ida A.J.Giebelen 等，Shock, 2007, 27 (4)，443-447 ;Pena Geber 等，Eur. J. Immunol.，2010, 40, 2580-2589) 〇
[0125] 本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療由煙堿型乙酰膽堿受體部分或完全介導(dǎo)的疾病或 其癥狀或障礙的方法，所述方法包括對(duì)患有或易患所述疾病或其癥狀或障礙的受試者給 藥治療上有效量的式（I)的化合物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的 鹽。
[0126] 如上所述的障礙、病癥和疾病選自阿爾茨海默氏病、輕度認(rèn)知障礙、老年性癡呆、 血管性癡呆、帕金森氏病癡呆、注意缺陷障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、路易體癡呆、艾滋病癡呆 復(fù)合征、皮克氏病、與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆、亨廷頓氏病、與創(chuàng)傷性腦損傷有關(guān)的認(rèn)知缺 陷、與中風(fēng)相關(guān)的認(rèn)知能力下降、腦卒中神經(jīng)保護(hù)、與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知和感覺門控缺 陷、與雙相情感障礙有關(guān)的認(rèn)知缺陷、與抑郁癥有關(guān)的認(rèn)知障礙、急性疼痛、外科手術(shù)后或 手術(shù)后疼痛、慢性疼痛、炎癥、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、戒煙、用于與傷口愈合有關(guān)的新血管 生長(zhǎng)需要、與皮膚移植的血管化和缺乏循環(huán)有關(guān)的新血管生長(zhǎng)需要、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎、牛皮癬、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸袋炎、炎癥性腸病、乳糜瀉、牙周炎、結(jié)節(jié)病、胰 腺炎、器官移植排斥、與器官移植有關(guān)的急性免疫性疾病、與器官移植有關(guān)的慢性免疫性疾 病、感染性休克、中毒性休克綜合征、膿毒病綜合征、抑郁癥、和類風(fēng)濕性脊椎炎。
[0127] 如上所述的疾病、障礙和病癥特別地選自分類或診斷為主要或次要的神經(jīng)認(rèn)知障 礙，或由神經(jīng)變性引起的障礙的組。
[0128] 本發(fā)明進(jìn)一步提供一種方法，該方法包括式（I)的化合物可以與用于治療注意缺 陷多動(dòng)障礙、精神分裂癥、認(rèn)知障礙如阿爾茨海默氏病、帕金森氏癡呆、血管性癡呆或路易 體癡呆、或創(chuàng)傷性腦損傷的藥物結(jié)合給藥或作為其輔助藥物給藥。所述藥物可以與式（I) 化合物同時(shí)、依次或循環(huán)給藥。
[0129] 本發(fā)明進(jìn)一步提供一種方法，該包括式（I)的化合物與其他藥物結(jié)合給藥或作為 其輔助藥物給藥，所述其他藥物為，例如，乙酰膽堿酯酶抑制劑、用于神經(jīng)變性障礙的緩解 疾病藥物或生物制劑、多巴胺能藥、抗抑郁藥、或典型或非典型抗精神病藥。所述其他藥物 可以與式（I)化合物同時(shí)、依次或循環(huán)給藥。
[0130] 本發(fā)明還提供了使用式（I)化合物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、和其藥學(xué)上 可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療由煙堿型乙酰膽堿受體部分地或完全地介導(dǎo)的疾病或 其癥狀或障礙的藥劑中的用途。
[0131] 在上述用途中，所述疾病或障礙或病癥選自分類或診斷為主要或次要的神經(jīng)認(rèn)知 障礙，或由神經(jīng)變性引起的障礙的組。
[0132] 上述用途與用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏 病、帕金森氏癡呆、血管性癡呆或路易體癡呆、以及創(chuàng)傷性腦損傷的藥物結(jié)合或作為其輔助 藥物。
[0133] 上述用途與與乙酰膽堿酯酶抑制劑、用于神經(jīng)變性障礙的緩解疾病藥物或生物制 劑、多巴胺能藥、抗抑郁藥、或典型或非典型抗精神病藥結(jié)合或作為其輔助藥物。
[0134] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)"治療"或"預(yù)防"，以及由此產(chǎn)生的詞匯，并不一定意味著 100%或完全治療或預(yù)防。相反，存在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員認(rèn)為具有潛在的益處或治療效 果的不同程度的治療和預(yù)防。在這方面，本發(fā)明的方法可以提供在哺乳動(dòng)物中的障礙的任 何水平的治療或預(yù)防的任何量。例如，障礙（包括其癥狀或病癥）可以降低，例如，100%、 90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、或10%。此外，本發(fā)明的方法提供的治療或 預(yù)防可包括所述障礙中的一種或多種病癥或癥狀的治療或預(yù)防。另外，為了本文的目的， "治療"或"預(yù)防"，可包括延緩障礙或其癥狀或病癥的發(fā)作。
[0135] 以下是說明書中所使用的縮寫和其意思：
[0136] AIDS :獲得性免疫缺陷綜合癥。
[0137] HBSS :Hank氏平衡鹽溶液。
[0138] HEPES :4-(2_羥乙基）哌嗪-1-乙磺酸。
[0139] THF:四氫呋喃。
[0140] TLC:薄層色譜法。
[0141] NMR:核磁共振。
[0142] a 7 nAChR :煙堿型乙酰膽堿受體a 7亞基。
[0143] 提供以下實(shí)施例以進(jìn)一步說明本發(fā)明且因此不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明 的范圍。
[0144] 所有的4匪1?光譜在指示溶劑中測(cè)定，和化學(xué)位移以S為單位從內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷 (TMS)的低磁場(chǎng)中報(bào)告，和質(zhì)子間偶合常數(shù)以Hertz (Hz)報(bào)道。
[0145] 實(shí)施例1 :制備4-(1-(4_氯苯基）-4-(2_環(huán)丙基乙?；?2,5_二甲基-1H-吡 咯-3-基）苯磺酰胺（化合物1)
[0146]
[0147] 步驟1 :1-(1-(4_氯苯基）_2,5_二甲基-1H-吡咯-3-基）_2_環(huán)丙基乙酮（化合 物la)
[0148]
[0149] 在25°C，將環(huán)丙烷乙酰氯（1. 17g，9. 92mmol)加入到1-(4_氯苯基）-2,5_二甲 基-1H-吡略（根據(jù)在Synthetic Communications, 2009, 39, 23, 4180-4198 中給出的過程來 制備）（1.70g，8. 27mmol)和鋅（1.08g，16. 53mmol)在甲苯（15ml)中的攪拌的溶液中。反 應(yīng)混合物在25°C下攪拌2. 5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)測(cè)?；旌衔镉锰妓釟溻c的飽和溶液 (30ml)稀釋，且將得到的水相和有機(jī)相分離。水層用乙酸乙酯（3X50ml)萃取。合并的有 機(jī)層用水（lX30ml)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用 含有10%乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，通過柱色譜純化，得到化合物la(0. 85g，35. 7% )。 MS:m/z288(M+1) 〇
[0150] iHNMiUCDClydOOMHz) :S7.49(d，J= 8.4Hz，2H)，7. 14(d，J= 8.4Hz，2H)，6.30(s， lH)，2.67(d，J= 6. 8Hz，2H)，2.34 (s，3H)，1.97 (s，3H)，l. 16-1. 20 (m，lH)，0.56-0. 61 (m， 2H)，0? 18-0. 22(m，2H) 〇
[0151] 步驟2 :1- (4-溴-1- (4-氯苯基）-2, 5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-環(huán)丙基乙酮 (化合物lb)
[0152]
[0153] 向1-(1-(4_氯苯基）-2,5_二甲基-1H-吡咯-3-基）-2_環(huán)丙基乙酮（化合物 la，0. 85g，2. 95mmol)的在THF(15ml)中的-78°C的攪拌溶液中逐滴加入N-溴代琥珀酰亞 胺（0. 58g，3. 25mmol)的在THF(10. 0ml)中的溶液。所得混合物在-78°C下攪拌10分鐘。 反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)測(cè)。通過加入飽和碳酸氫鈉溶液（10ml)使反應(yīng)混合物驟冷。減壓蒸發(fā) 溶劑并將殘留物溶解在乙酸乙酯（50ml)中。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液（1x10ml)洗滌，隨 后用水（1x10ml)洗滌。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水Na 2S04干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物， 將粗產(chǎn)物用含有15%乙酸乙酯的己烷通過快速柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物lb (0. 60g， 55. 4% )。MS :m/z 368(M+1)。
[0154] iHNMlUCDCUJOOMHz) :S7. 52(d，J= 8. 4Hz，2H)，7. 13(d，J= 8. 4Hz，2H)， 2. 95(d，J= 6. 8Hz，2H)，2. 27(s，3H)，2. 00(s，3H)，1. 16-1. 22(m，1H)，0? 57-0. 60(m，2H)， 0? 19-0. 22(m，2H) 〇
[0155] 步驟3 :4- (1- (4-氯苯基）-4- (2-環(huán)丙基乙?；?2, 5-二甲基-1H-吡咯-3-基） 苯磺酰胺（化合物1)
[0156]
[0157] 在25°C下，在試管中，將4-氨基磺?；脚鹚幔?. 18g，0.88mmol)和碳酸鉀 (0? 20g，1. 47mmol)加入到 1-(4_溴-1-(4-氯苯基）-2, 5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2_環(huán)丙 基乙酮（化合物lb，0. 27g，0. 74mmol)在甲苯：乙醇（3 :9ml)的混合物中的溶液中。對(duì)所得 混合物氮?dú)夤呐?5分鐘。在氮?dú)鈿夥障孪蚍磻?yīng)混合物中加入四（三苯膦）鈀（0) (0.043g， 0. 037mmol)并將試管密封。在攪拌下將反應(yīng)混合物在90-95°C加熱5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過 TLC監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物冷卻至25°C并通過硅藻土過濾。殘留物用10%甲醇的二氯甲烷混 合物洗滌。將濾液減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用含有40 %乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑 通過快速柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物1 (〇. 12g，36. 8% )。MS :m/z 443(M+1)。
[0158] iHNMRQMSO-dedOOMHz) : S 7. 85(d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 65(d，J = 8. 4Hz，2H)， 7. 47 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 39-7. 43 (m，4H)，2. 17-2. 19 (m，5H)，1. 83 (s，3H)，0? 82-0. 89 (m， 1H)，0? 32-0. 37 (m，2H)，0? 11-0. 13 (m，2H)〇
[0159] 下列化合物按照用于化合物1的上述方法（適當(dāng)改變反應(yīng)物）來制備。
[0160] 4- (1- (4-氯苯基）-2, 5-二甲基-4- (2- (2-氧代吡咯烷-1-基）乙?；?1H-吡 咯-3-基）苯磺酰胺（化合物2)。MS :m/z 486 (M+1)。
[0161] iHNMRQMSO-deJOOMHz) : S 7. 86(d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 67(d，J = 8. 4Hz，2H)， 7. 38-7. 40 (m，6H)，3. 87-3. 89 (m，2H)，3. 16-3. 18 (m，2H)，2. 20-2. 24 (m，5H)，1. 81-1. 89 (m， 5H)〇
[0162] 4-(l_(4-氯苯基）_2, 5-二甲基-4-(2_(吡咯烷-1-基）乙?；?lH_吡 咯-3_基）苯磺酰胺（化合物3)。MS :m/z 472 (M+1)。
[0163] 4匪1? (CDC13,400MHz) : S 8. 01 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 65 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 53 (d， J = 8. 4Hz，2H)，7. 36(d，J = 8. 0Hz，2H)，4. 89(bs，與 D20交換的，2H)，3. 91-3. 93(m，2H)， 3. 14-3. 16 (m，4H)，2. 36 (s，3H)，1. 83-1. 85 (m，4H)，1. 85 (s，3H)。
[0164] 4- (1- (4-氯苯基）-4- (2-環(huán)丁基乙?；?2, 5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-氟 苯磺酰胺（化合物6)。MS :m/z 475 (M+1)。
[0165] iHNMlUDMSO-dedOOMHz) : S 7. 79(t，J = 8. 0Hz，1H)，7. 69〇^，與D20 交換的，2H)， 7. 64(d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 45(d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 26(dd，J = 8. 4,1. 6Hz，1H)，7. 18(dd， J = 8. 4,1. 6Hz，1H)，2. 46-2. 51 (m，2H)，2. 15 (s，3H)，1. 89-1. 91 (m，3H)，1. 85 (s，3H)， 1. 73-1. 75 (m，2H)，1. 45-1. 47 (m，2H)。
[0166] 4- (1- (4-氯-3-甲苯基）-4- (2-環(huán)丙基乙?；?2, 5-二甲基-1H-吡咯-3-基） 苯磺酰胺（化合物7)。MS :m/z 458 (M+1)。
[0167] iHNMRQMSO-deJOOMHz) : S 7. 83(d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 62(d，J = 8. 4Hz，1H)， 7. 28-7. 39(m，5H)，7. 36(d，J = 8. 4Hz，1H)，2. 40(s，3H)，2. 16-2. 18(m，5H)，1. 83(s，3H)， 0? 85-0. 87 (m，1H)，0? 32-0. 35 (m，2H)，-0? 14 至-0? 11 (m，2H)。
[0168] 4- (1- (4-氯苯基）-4- (2-環(huán)丙基乙?；?2, 5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-氟 苯磺酰胺（化合物8)。MS :m/z 461 (M+1)。
[0169] iHNMlUDMSO-dedOOMHz) : S 7. 79(t，J = 8. 0Hz，1H)，7. 68(bs，與 D20 交換的， 2H)，7. 66 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 46 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 25 (t，J = 8. 0Hz，1H)，7. 19 (t， J = 8.0Hz，1H)，2.26 (d，J = 6. 8Hz，2H)，2.18 (s，3H)，1.85