作為α7煙堿型乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)劑的吡咯衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及吡咯衍生物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、和它們的藥學(xué) 上可接受的鹽，包括一種或多種該化合物的藥物組合物，及它們作為煙堿型乙酰膽堿受體 a 7亞基（a 7 nAChR)調(diào)節(jié)劑的用途。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求于2013年3月13日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?54/MUM/2013的印度臨時(shí)專利 申請(qǐng)的權(quán)益，其全部公開內(nèi)容在此通過引用并入本文。
【背景技術(shù)】
[0004] 主要通過神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（ACh)介導(dǎo)的膽堿能神經(jīng)傳遞是通過中樞和自主神 經(jīng)系統(tǒng)的人體生理功能的主要調(diào)節(jié)劑。ACh作用于存在于所有的自主神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)肌肉接頭 和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元的突觸。兩種不同類別的ACh目標(biāo)受體，即毒蕈堿型（mAChR) 和煙堿型（nAChR)，在大腦中已經(jīng)確定，形成執(zhí)行記憶和其他重要生理功能的受體的重要組 分。
[0005] 神經(jīng)元煙堿ACh受體（NNR)屬于一類配體門控離子通道（LGIC)，其包括以異 五聚物（a 4f3 2)或均五聚物（a 7)構(gòu)型排列的五個(gè)亞基（a 2-a 10, f3 2-f3 4) (David Paterson 等，Progress in Neurobiology，61(2000)，75-lll)。a 402 和 a7 nAChR 構(gòu) 成在哺乳動(dòng)物大腦中表達(dá)的主要的亞型。由于其在大腦、海馬和大腦皮層的學(xué)習(xí)和記 憶中心的大量表達(dá)，a 7 nAChR作為治療靶點(diǎn)曾獲得成功（F. Rubbo 1 i等，Neurochem. Int.，1994, 25(1)，69-71)。具體地，a 7 nAChR的特征在于高的鈣離子滲透性，其負(fù)責(zé) 神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和隨后的興奮性和抑制性神經(jīng)傳遞的調(diào)制（Manickavasagom Alkondon 等，European Journal of Pharmacology, 393(2000), 59-67 ；Federico Dajas-Bailador 等，TRENDS in Pharmacological Sciences, 2004, 25 (6) ,317-324)。另外，高f丐離子流入也 對(duì)通過改變基因表達(dá)的記憶的長時(shí)程增強(qiáng)有影響（Robert S.Bitner等，The Journal of Neuroscience, 2007,27(39)，10578-10587 ;Bruce E. McKay 等，Biochemical Pharmacolo gy，74(2007)，1120-1133)。
[0006] 最近的幾項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)a 7 nAChR在如注意力、記憶和認(rèn)知的神經(jīng)過程中的作 用（Huibert D.Mansvelder 等，Psychopharmacology，（2006) ,184, 292-305 ;Wai Kit Chan 等，Neuropharmacology，52 (2007)，1641-1649 ; Jared W. Young 等，European Neuropsych opharmacology, (2007)，17, 145-155)。與 a 7 nAChR 蛋白質(zhì) CHRNA7 相關(guān)的基因多態(tài)性已 經(jīng)涉及到精神分裂癥、相關(guān)的神經(jīng)生理感覺門控缺陷和導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的遺傳傳遞 (Robert Freedman 等，Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33 ;Debby W. Tsuang 等，American Journal of Medical Genetics(Neuropsychiatric Genetics,105,662-668 (2001))〇 而且，在a7 nAChR敲除和反義寡核苷酸治療小鼠的臨床前研究已經(jīng)證明受損 的注意力和有缺陷的認(rèn)知凸顯出a 7nAChR在認(rèn)知中的突出作用（Peter Curzon 等，Neuroscience Letters, 410 (2006)，15-19 ; Jared W. Young 等，Neuropsychopharmacol ogy，（2004)，29, 891-900)。此外，在臨床前嚙齒動(dòng)物模型中，a 7 nAChR的藥理封鎖損害記 憶并同樣損害其激活增強(qiáng)，從而暗示了 a7 nAChR為認(rèn)知增強(qiáng)的目標(biāo)（Kenji Hashimoto 等，Biol. Psychiatry, 2008, 63, 92-97)。
[0007] 感覺缺陷障礙的病理腦功能與煙堿膽堿能傳遞（特別是通過a 7受體）有關(guān) (Robert Freedman 等，Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33 ;T Debby W.Tsuang 等，American Journal of Medical Genetics(Neuropsychiatric Genetics),105,662-668(2001)； Robyn Carson 等，Neuromol.，Med. (2008) ,10,377-384 ;S.Leonard 等，Pharmacology Biochemistry and Behavior,70(2001),561-570 ；Robert Freedman 等,Current Psychiatry Report, 2003,5, 155-161 ；Tyrone D. Cannon 等,Current Opinion Psychiatry, 2005, 18, 135-140)。感覺信息的有缺陷的預(yù)注意處理被理解為是在精神 分裂癥和相關(guān)神經(jīng)精神障礙中的認(rèn)知碎片的基礎(chǔ)（Steven C. Leiser等，Pharmacology& Therapeutics, 122(3)，（2009)，302-311)。遺傳連鎖研究已經(jīng)跟蹤a 7基因位點(diǎn)在多種 情感、注意力、焦慮和精神障礙上的分配（S. Leonard等，Pharmacology, Biochemistry and Behavior,70(2001),561-570 ；Suemaru K.Folia 等,Folia Pharmacol. Jpn. , 119, 295-300(2002)) 〇
[0008] 膽堿能和谷氨酸能穩(wěn)態(tài)的擾動(dòng)長期被認(rèn)為是包括癡呆在內(nèi)的許多神經(jīng)性疾病 的致病因素（Eran Nizri 等，Drug News Perspect. , 2007, 20 (7), 421-429)。癡呆是 一種影響記憶力、注意力、語言和問題解決能力的嚴(yán)重的、漸進(jìn)的、多因素認(rèn)知障礙。煙 堿ACh受體，特別是a 7受體與a 0142的相互作用，被認(rèn)為是阿爾茨海默氏病的上游 致病因素，其為癡呆的主要致病因素（Hoau-Yan Wang等，The Journal of Neuroscien ce, 2009, 29(35)，10961-10973)。此外，CHRNA7的基因多態(tài)性被認(rèn)為與路易體癡呆（DLB)和 皮克氏病有關(guān)（Agnes Feher 等，Dement. Geriatr. Cogn. Disord.，2009, 28, 56-62) 〇
[0009] nAChR(特別是a 7受體）的潛在的疾病修飾已被認(rèn)可。例如，已經(jīng)提議通過 增強(qiáng)神經(jīng)元存活和預(yù)防神經(jīng)變性來進(jìn)行阿爾茨海默?。ˋD)和帕金森氏?。≒D)的疾病 修飾（Hoau-Yan Wang 等，The Journal of Neuroscience, 2009,29(35) ,10961-10973; R.G.Nagele 等，Neuroscience, 2002，110(2)，199_211 ;G.Jeyarasasingam 等，Neurosc ience, 2002, 109, 275-285)。此外，已經(jīng)提出a 7 nAChR在腦中誘導(dǎo)抗凋亡（BCL-2)和 抗炎途徑的激活能夠在神經(jīng)變性疾病中起神經(jīng)保護(hù)作用（Mario B. Marrero等，Brain Research，2009, 1256, 1-7)。腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA)和外側(cè)被蓋核（LDT)的含有多巴胺的神 經(jīng)元已知表達(dá)煙堿ACh受體，特別是a 4、a 3、02、03和04亞基（Alexander Kuzmin 等，Psychopharmacology，（2009)，203, 99-108)。煙喊 ACh 受體 a402 和 a304 已被 候選基因的方法確定具有對(duì)尼古丁上癮的很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)機(jī)制（Robert B. Weiss等，PLoS Genetics, 2008, 4(7)，e100 0125)。特別研究了 a 7 nAChR對(duì)大麻成癮的推定作用（Marcello Solinas 等，The Journal of Neuroscience, 2007, 27 (21)，5615-5620)。伐尼克蘭（a 4 0 2 的局部激動(dòng)劑）在減少吸煙成癮和預(yù)防復(fù)發(fā)方面展現(xiàn)了比安非他酮較好的療效（Jon O.Ebbert 等，Patient Preference and Adherence, 2010, 4, 355-362)。
[0010] 在從腦干的下行抑制途徑上，高親和力尼古丁結(jié)合位點(diǎn)在a 40 2 nAChR上的存 在引發(fā)了人們對(duì)煙堿ACh受體激動(dòng)劑（如地棘蛙素）的抗傷害性的興趣（Michael Decker 等，Expert Opin. Investig. Drugs, (2001)，10 (10)，1819-1830)。幾個(gè)新的發(fā)展打開了在疼 痛治療中使用煙堿調(diào)節(jié)劑的領(lǐng)域（Michael C. Rowbotham等，PAIN, 146,（2009)，245-252)。
[0011] a7 nAChR的另一個(gè)關(guān)鍵作用是其調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子（如白介素（IL)、 腫瘤壞死因子a (TNF-a )和高迀移率族蛋白（HMGB-1))在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn) 生的能力。因此，在疼痛障礙中的抗炎和抗傷害作用已被證實(shí)（M. Imad Damaj 等，Neuropharmacology，39 (2000)，2785-2791)。此外，"膽堿能抗炎途徑"已被提 出作為局部和全身性炎癥和神經(jīng)-免疫相互作用（通過神經(jīng)和體液途徑）的調(diào)節(jié)劑 (Margot Gallowitsch-Puerta 等，Life Sci.，2007,80(24-25) ,2325-2329 ;Mauricio Rosas-Ballina 等，Mol. Med. ,15 (7-8) ,195-202 (2009) ;M.Rosas_Ballina 等，J. Intern. Med. ,2009, 265, 663-679)。在內(nèi)毒素曝光后，煙堿ACh受體（特別是a 7類型， 像GTS-21)的選擇性調(diào)節(jié)劑削減了細(xì)胞因子產(chǎn)生和IL-1I3。此外，a7 nAChR被認(rèn)為 在關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制和為治療關(guān)節(jié)發(fā)炎潛在的治療策略方面具有核心作用（M. Westman 等，Scandinavian Journal of Immunology, 2009, 70, 136-140)。a 7 nAChR 的推定作用 也與重癥敗血癥，內(nèi)毒素休克，全身炎癥反應(yīng)有關(guān)（Y. Jin等，International Journal of Immunogenetics，37, 361-365 ;Chong Liu 等，Crit. CareMed.，2009, 37 (2)，634-641) 〇
[0012] 血管生成對(duì)于細(xì)胞存活是一個(gè)關(guān)鍵的生理過程并對(duì)于癌癥增殖具有病理 重要性；在這些過程中涉及多種非神經(jīng)煙堿ACh受體，特別是a7、a5、a3、02 和 04 (Hugo R. Arias 等,International Journal of Biochemistryand Cell Biology, 41 (2009), 1441-1451 ；Christopher Heeschen 等,The Journal of Clinical Investigation, 2002, 110 (4)，527-536)。對(duì)煙堿ACh受體在子宮頸癌、肺癌發(fā)生 和兒科肺部障礙的發(fā)展中的作用進(jìn)行了研究（Itzel E. Calleja-Macias等，Int. J. Cancer.，124，1090-1096 (2009) ;Hildegard M. Schuller 等，European Journal of Pharmacology, 393 (2000)，265-277)。多種 a 7 nAChR 激動(dòng)劑和局部激動(dòng)劑的 特征在于其在臨床研究和臨床前研究中的功效。在研究精神分裂癥患者的lb階 段，EVP-6124(-種a 7 nAChR激動(dòng)劑）據(jù)報(bào)道已經(jīng)證明在感覺處理和認(rèn)知的生物 標(biāo)志物中具有顯著提高（EnVivo Pharmaceuticals press release 2009 年，1 月 12 日）。在P II期臨床試驗(yàn)，GTS-21 ((DMXB-假木賊堿），一種a 7 nAChR激動(dòng)劑）據(jù) 報(bào)道在改善精神分裂癥的認(rèn)知缺陷和內(nèi)毒素誘導(dǎo)TNF-a釋放的抑制方面顯示出 功效（Ann Olincy 等，Biol. Psychiatry, 2005,57(8，增補(bǔ)），Abst 44 ;Ann Olincy 等，Arch. Gen. Psychiatry, 2006,63,630-638 ;Richard Goldstein 等，Acad.Emerg. Med.，2007，14(5)，sl85-sl86)。CP-810123(-種 a7 nAChR 激動(dòng)劑）據(jù)報(bào)道在臨床前 研究中表現(xiàn)出防止東莨菪堿誘導(dǎo)癡呆和抑制苯丙胺誘導(dǎo)的聽覺誘發(fā)電位（Christopher J. O'Donnell 等，J. Med. Chem.，2010, 53, 1222-1237) 〇SSR-180711A(也是一種 a7 nAChR激動(dòng)劑）據(jù)報(bào)道在臨床前研究中能夠提高學(xué)習(xí)和記憶，并防止MK-801/東莨 菪堿誘導(dǎo)的記憶喪失和前脈沖抑制（John P. Redrobe等，European Journal of Pharmacology,602 (2009),58-65 ； John Dunlop 等,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 328, 766-776 ；Philippe Pichat 等，Neuropsychopharm acology，2007, 32, 17-34) JEN-12333據(jù)報(bào)道在臨床前研究的被動(dòng)回避試驗(yàn)中可防止東莨菪 喊誘發(fā)健忘癥（Renza Roncarati 等，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 329, 459-468)。AR-R-17779 ( a 7 nAChR 的一種激動(dòng)劑）據(jù)報(bào)道在 大鼠身上進(jìn)行的社會(huì)認(rèn)知任務(wù)中有所改善（Marja Van Kampen等，Psychopharmacolo gy，2004, 172, 375-383) ABBFC a 7 nAChR的一種激動(dòng)劑）據(jù)報(bào)道在大鼠的莫里斯迷宮任務(wù)中 提高了社會(huì)認(rèn)知記憶力和工作記憶力（Frank G.Boess等，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321, 716-725) 〇 TC-5619 ( 一種選擇性 a 7nAChR 激 動(dòng)劑）據(jù)報(bào)道在陽性和陰性癥狀的動(dòng)物模型和精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙中顯示出功效 (T. A. Hauser 等，Biochemical Pharmacology, 78 (2009)，803-812) 〇 [0013] 加強(qiáng)或增強(qiáng)ACh的內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)傳遞而不直接刺激目標(biāo)受體的另一種 策略是 a 7nAChR 的正變構(gòu)調(diào)節(jié)（PAM) (E. X. Albuquerque 等，Alzheimer Diseasesand Associated Disorder，第15卷，增補(bǔ)1，S19-S25)。雖然只是在發(fā)現(xiàn)的臨床前階段，已有 多種PAM被表征。A-86774(-種a7 nAChR PAM)據(jù)報(bào)道通過顯著降低在精神分裂癥 的臨床前模型中的T :C的比提高了 DBA/2小鼠的感覺門控（Ramin Faghih等，Journal of Medicinal Chemistry，2009,52,3377-3384)。XY-4083( -種 a7 nAChR PAM)據(jù) 報(bào)道使在DBA/2小鼠中的感覺門控缺陷和在八臂迷宮測(cè)試中記憶獲取正?；?改變受體脫敏動(dòng)力學(xué)（Herman J. Hg 等，PNAS，2007, 104 (19)，8059-8064)。另一種 PAM(PNU-120596)據(jù)報(bào)道改變了 a7 nAChR的脫敏動(dòng)力學(xué)并同時(shí)防止被MK-801抑制的 前脈沖的中斷。NS-1738(另一種PAM)據(jù)報(bào)道在莫里斯迷宮任務(wù)中社會(huì)認(rèn)知和空間記憶 獲取的體內(nèi)動(dòng)物模型中具有功效（Daniel B.Timmermann等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 323, 294-307)。此外，多個(gè)專利 / 公開的申 請(qǐng)?jiān)谙旅媪谐?US2006/0142349、US2007/0142450、US2009/0253691、W02007/031440、 W02009/115547、W02009/135944、W02009/127678、W02009/127679、W02009/043780、 W02009/043784、US7683084、US7741364、W02009/145996、US2010/0240707、W02011/064288、 US2010/0222398、 US2010/0227869、 EP1866314、 W02010/130768、 W02011/036167、 US2010/0190819、W02012/104782、W02012/114285、W02012/131576、W02013/005153 和 TO2013/132380,這些專利/公開的申請(qǐng)據(jù)報(bào)道公開了煙堿ACh受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的功效 (強(qiáng)調(diào)其治療潛力）。
[0014] 在本領(lǐng)域內(nèi)，除了前述提議，仍然需要新的所述煙堿型乙酰膽堿受體（特別是a7 nAChR)的調(diào)節(jié)劑、包括該調(diào)節(jié)劑的藥物組合物和通過使用該調(diào)節(jié)劑可治療或阻止疾病、障 礙或病癥的治療方法