莫沙必利的活性代謝物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及莫沙必利的活性代謝物及其制備方法和用途，具 體涉及莫沙必利的活性代謝物及其藥學(xué)上可接受的鹽、以及含有它們的可藥用的組合物及 制備方法，以及它們?cè)谥苽湮竸?dòng)力藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 莫沙必利是新型的第三代胃動(dòng)力藥，主要用于治療食管反流疾病。該藥能增強(qiáng)胃 腸運(yùn)動(dòng)，但不影響胃酸分泌，同時(shí)無錐體外系反應(yīng)和腹瀉等副作用，且耐受性良好。
[0003] 研宄表明，莫沙必利在人體內(nèi)最主要的代謝反應(yīng)是N-去對(duì)氟芐基、嗎琳環(huán)開環(huán)和 N-氧化反應(yīng)。對(duì)藥物的代謝物進(jìn)行研宄，是發(fā)現(xiàn)新藥的一個(gè)重要途徑。發(fā)明人的課題組對(duì)莫 沙比利的代謝進(jìn)行了深入的研宄。研宄發(fā)現(xiàn)，其代謝物（R，S)-N-[2-羥基-3-(4-氟芐基） 氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺具有明顯的離體促胃腸動(dòng)力作用（孫曉 紅.莫沙必利代謝物和藥物動(dòng)力學(xué)研宄[D].沈陽藥科大學(xué)，2009;Xiao H S，et al.J.Mol. Catal. B-Enzym. 2009, 59:82-89 ;)。對(duì)該化合物進(jìn)行深入研宄，對(duì)發(fā)現(xiàn)具有臨床應(yīng)用價(jià)值的 候選藥物具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供莫沙必利活性代謝物（R)-N-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基] 丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺（左旋體）和（S)-N-[2-羥基-3-(4-氟芐基） 氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺（右旋體）及其合成方法，（R，S)-N-[2-羥 基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺（外消旋體）的制備 方法。
[0005] I) (R) -N- [2-羥基-3- (4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰 胺（I-I)
[0006]
[0007] 2) (S) -N- [2-羥基-3- (4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰 胺（1-2)
[0008]
[0009] 本發(fā)明還提供了合成（R)-N-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨 基-2-乙氧基苯甲酰胺（1-1)、（S)-N-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨 基-2-乙氧基苯甲酰胺（1-2)及（R，S)-N-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨 基-2-乙氧基苯甲酰胺（I)的中間體，它們選自：
[0010] l)(R)-2-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮
[0011] 2) (S)-2-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮
[0012] 3) (R, S) _2_ [2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異Π 引噪啉-1，3-二酮
[0013] 4) (R) -1-氨基-3- (4-氟芐基）氨基-2-丙醇
[0014] 5) (S) -1-氨基_3_ (4_氟芐基）氨基_2_丙醇。
[0015] 本發(fā)明采用兩種不同的合成方法制備N-[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙 基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺：
[0016] 以相應(yīng)的N-(2, 3-環(huán)氧丙基）鄰苯二甲酰亞胺為原料與對(duì)氟芐胺進(jìn)行烴化反應(yīng)得 2-[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮，然后肼解得到相應(yīng)的1-氨 基-3-(4-氟芐基）氨基-2-丙醇，最后與5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸縮合得到；
[0017] 或以相應(yīng)的N-(2, 3-環(huán)氧丙基）鄰苯二甲酰亞胺為原料與對(duì)氟芐胺進(jìn)行烴化反應(yīng) 得2-[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮，再經(jīng)保護(hù)、肼解得到相應(yīng) 的N-保護(hù)（即芐氨基保護(hù)）的1-氨基-3-(4-氟芐基）氨基-2-丙醇，然后與5-氯-4-氨 基-2-乙氧基苯甲酸縮合得到相應(yīng)的酰化物，最后脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物。
[0018] 所述的N-(2, 3-環(huán)氧丙基）鄰苯二甲酰胺可以為（R)-N-(2, 3-環(huán)氧丙基）鄰苯二 甲酰胺、（S)-N-(2,3-環(huán)氧丙基）鄰苯二甲酰胺或（R，S)-N-(2,3-環(huán)氧丙基）鄰苯二甲酰 胺。
[0019] 所述的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選叔丁氧羰基、對(duì)甲苯磺?；?br>[0020] 具體步驟如下：
[0021] (1)以N_(2, 3-環(huán)氧丙基）鄰苯二甲酰亞胺為原料與對(duì)氟芐胺進(jìn)行烴化反應(yīng)，制備 (1-3)所示的2-[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮：
[0022]
[0023] 步驟包括：將所述的N-(2,3_環(huán)氧丙基）鄰苯二甲酰胺與對(duì)氟芐胺按照摩爾比 1:0. 8~1:5優(yōu)選比例為1:1~1:2加入到溶劑中，20~100°C，優(yōu)選溫度60~100°C反應(yīng) 5~7h，反應(yīng)終止后，放置過夜，抽濾，固體用溶劑洗，獲得2-[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨 基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮。
[0024] 在上述制備方法中，可選的溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈及各 溶劑與水的混合溶劑，優(yōu)選溶劑為甲醇、異丙醇，N_(2, 3-環(huán)氧丙基）鄰苯二甲酰胺與溶劑 的比例為1:3~10 (m/v)。
[0025] 所述的2_[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮為 (R) -2- [2-羥基-3- (4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮、（S) -2- [2-羥基-3- (4-氟 芐基）氨基]丙基異11引噪啉_1，3-二酮或（R, S)-2-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基 異吲哚啉-1，3-二酮。
[0026] (2)以2-[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮（1-3)或N-保 護(hù)-2-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮（1-6)肼解制備（1-4)所示 的1-氨基-3- (4-氟芐基）氨基-2-丙醇或N-保護(hù)-1-氨基-3- (4-氟芐基）氨基-2-丙 醇：
[0027]
[0028] 步驟包括：將所述的2_[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮 或N-保護(hù)-2-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮與水合肼按照摩 爾比1:1~1:8,優(yōu)選比例為1:5~1:7加入到溶劑中，20~80°C，優(yōu)選溫度為40~60°C 反應(yīng)5~6h，反應(yīng)終止后，旋干溶劑，萃取劑室溫打漿，抽濾得濾液，脫去溶劑，獲得1-氨 基-3-(4-氟芐基）氨基-2-丙醇或N-保護(hù)-1-氨基-3-(4-氟芐基）氨基-2-丙醇。
[0029] 在上述制備方法中，可選用溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈，優(yōu) 選溶劑為甲醇、異丙醇，2-[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮或N-保 護(hù)-2-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮與溶劑的比例為1:3~ l〇(m/v);可選用萃取劑包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷，優(yōu)選 溶劑為二氯甲烷。
[0030] 所述的1-氨基-3- (4-氟芐基）氨基-2-丙醇為（R) -1-氨基-3- (4-氟芐基）氨 基-2-丙醇、（S) -1-氨基-3- (4-氟芐基）氨基-2-丙醇或（R, S) -1-氨基-3- (4-氟芐基） 氨基-2-丙醇。
[0031] 所述的N-保護(hù)-1-氨基-3-(4-氟芐基）氨基-2-丙醇為（R)-N-保護(hù)-1-氨 基-3- (4-氟芐基）氨基-2-丙醇、（S) -N-保護(hù)-1-氨基-3- (4-氟芐基）氨基-2-丙醇或 (R, S) -N-保護(hù)-1-氨基-3- (4-氟芐基）氨基-2-丙醇。
[0032] 所述的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選叔丁氧羰基、對(duì)甲苯磺?；?br>[0033] 其中，所述的N-保護(hù)-2-[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1,3-二 酮（1-6)通過如下方法制備：
[0034] 以2-[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮與保護(hù)試劑反應(yīng) 制備如（1-6)所示的N-保護(hù)-2-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二 酮：
[0035]
[0036] 步驟包括：將所述的2_[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮 與保護(hù)試劑按照摩爾比1:1~1:5,優(yōu)選比例為1:1~1:3及催化劑加入到溶劑中，-20~ 50°C，優(yōu)選溫度為-15~0 °C反應(yīng)30min~lh，得到N-保護(hù)-2-[2-羥基-3-(4-氟芐基） 氨基]丙基異11引噪啉_1，3-二酮。
[0037] 所述的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或DMF，優(yōu)選溶劑為DMF，2-[2_羥 基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚啉-1，3-二酮與溶劑的比例為1:3~14(m/v);催化 劑為無水碳酸鈉、碳酸氫鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或三乙胺中的一種 或多種，優(yōu)選催化劑為無水碳酸鉀、三乙胺，2-[2_羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基異吲哚 啉-1，3-二酮和催化劑的摩爾比為1:1~5。
[0038] 保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選叔丁氧羰基、對(duì)甲苯磺酰基。
[0039] (3)以1-氨基-3- (4-氟芐基）氨基-2-丙醇或N-保護(hù)-1-氨基-3- (4-氟芐基） 氨基-2-丙醇與5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸縮合制備（I)所示的N-[2-羥基-3-(4-氟 芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或（1-5)所示的N-保護(hù)的N-[2-羥 基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺：
[0040]
[0041] 步驟包括：將所述的1-氨基-3-(4-氟芐基）氨基-2-丙醇或N-保護(hù)-1-氨 基-3-(4-氟芐基）氨基-2-丙醇與5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸、EDCI、HOBt按照摩爾 比 1: (0. 8-2) : (1-3) : (1-3)，優(yōu)選比例為 1: (0. 8-1) : (1-1. 5) : (1-1. 5)，及催化劑加入到溶 劑中，-25~80°0，優(yōu)選溫度為-25~-10°0反應(yīng)3〇11^11~111，得到^[2-羥基-3-(4-氟 芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或N-保護(hù)-[2-羥基-3- (4-氟芐 基）氨基]丙基_5_氯_4_氨基-2-乙氧基苯甲酰胺。
[0042] 在上述的制備方法中，可選用溶劑包括但不限于DMF、甲醇、乙醇、異丙醇，優(yōu)選溶 劑為DMF，1-氨基-3-(4-氟芐基）氨基-2-丙醇或N-保護(hù)-1-氨基-3-(4-氟芐基）氨 基-2-丙醇與溶劑的比例為1:3~15 (m/v);可選用的催化劑包括但不限于無水碳酸鈉、碳 酸氫鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺中的一種或多種，優(yōu)選催化劑 為無水碳酸鉀、三乙胺，1-氨基-3- (4-氟芐基）氨基-2-丙醇或N-保護(hù)-1-氨基-3- (4-氟 芐基）氨基-2-丙醇和催化劑的摩爾比為1:2. 5~5。
[0043] 所述的N-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲 酰胺為（R)-N_[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰 胺、（S)-N-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或 (R，S) -N- [2-羥基-3- (4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺。
[0044] 所述的N-保護(hù)-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基 苯甲酰胺為（R)-N-保護(hù)-[2-羥基-3-(4-氟芐基）氨基]丙基-5-氯-4