% )，248. 12(1. 1% )。
[0186] 元素分析：C, 53. 65 ;H, 6. 55 ;F, 15. 43 ;N, 11. 38 ;0, 12. 99。
[0187] 以3_(二氟甲基）-1-乙基-4-(2-甲基-1，3-二氧己烷-2-基）-IH-吡唑為中間 體，重復實施例2中制備3-二氟甲基-1-甲基-IH-吡唑-4-甲酸的過程，以3-(二氟甲 基）-1-乙基-4-(2-甲基-1，3-二氧己烷-2-基）-IH-吡唑為基準，計算摩爾收率，收率為 92.2%。所得產(chǎn)物進行 1H NMR分析、元素分析和質(zhì)譜分析，可以確定所得產(chǎn)品為3-二氟甲 基-1-乙基-IH-吡唑-4-甲酸。
[0188] 實施例16 :3-二氟甲基-1-甲基-IH-吡唑-4-甲酸的合成
[0189] 除了使用N，N-二甲基-2-(2-甲基-1，3-二氧庚烷-2-基）-乙烯代替N，N-二甲 基-2- (2-甲基-1，3-二氧丁烷-2-基）-乙烯之外，重復實施例2制備3-(二氟甲基）-1-甲 基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基）-IH-吡唑的過程，并且以N-1，1，2, 2-四氟乙基二 甲基胺計算摩爾收率，收率為91. 1%。所得產(chǎn)物進行1H NMR分析、元素分析和質(zhì)譜分析，可 以確定所得產(chǎn)品為3-(二氟甲基）-1-甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧庚烷-2-基）-IH-吡唑。 結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0190]
[0191] 3-(二氟甲基）-1-甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧庚烷-2-基）-1Η-吡唑的元素分 析和質(zhì)譜分析結(jié)果如下：
[0192] 質(zhì)譜分析：m/z:246. 12(100. 0% )，247. 12(12. 9% )，248. 12(1. 1% )。
[0193] 元素分析：C, 53. 65 ;H, 6. 55 ;F, 15. 43 ;N, 11. 38 ;0, 12. 99。
[0194] 以3-(二氟甲基）-1-甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧庚烷-2-基）-IH-吡唑為中間 體，重復實施例2中制備3-二氟甲基-1-甲基-IH-吡唑-4-甲酸的過程，以3-(二氟甲 基）-1-甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧庚烷-2-基）-IH-吡唑為基準，計算摩爾收率，收率為 92.0%。所得產(chǎn)物進行 1H NMR分析、元素分析和質(zhì)譜分析，可以確定所得產(chǎn)品為3-二氟甲 基-1-甲基-IH-吡唑-4-甲酸。
[0195] 實施例17 :3-二氟甲基-1-甲基-IH-吡唑-4-甲酸的合成
[0196] 除了使用N，N-二甲基-2-(1，3-二氧庚烷-2-基）-乙烯代替N，N-二甲 基-2-(1，3-二氧戊烷-2-基）-乙烯之外，重復實施例5制備3-(二氟甲基）-1-甲 基 -4_ (1，3-二氧戊燒_2_基）-IH-吡挫的過程，并且以N-1, 1，2, 2-四氟乙基二甲基胺計算 摩爾收率，收率為90.8%。所得產(chǎn)物進行1H NMR分析、元素分析和質(zhì)譜分析，可以確定所得 產(chǎn)品為3-(二氟甲基）-1-甲基-4-(l，3-二氧庚烷-2-基）-1Η-吡唑。結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0197]
[0198] 3-(二氟甲基）-1_甲基-4-(1，3-二氧庚烷-2-基）-IH-吡唑的元素分析和質(zhì)譜 分析結(jié)果如下：
[0199] 質(zhì)譜分析：m/z:232. 10(100. 0% )，233. 11 (11. 1% )。
[0200] 元素分析：C, 51. 72 ;H, 6. 08 ;F, 16. 36 ;N, 12. 06 ;0, 13. 78。
[0201] 以3-(二氟甲基）-1-甲基-4-(1，3-二氧庚烷-2-基）-IH-吡唑為中間體，重復 實施例5中制備3-二氟甲基-1-甲基-IH-吡唑-4-甲酸的過程，3-(二氟甲基）-1-甲 基-4-(1，3-二氧庚烷-2-基）-IH-吡唑為基準，計算摩爾收率，收率為91. 5 %。所得產(chǎn)物 進行1H NMR分析、元素分析和質(zhì)譜分析，可以確定所得產(chǎn)品為3-二氟甲基-1-甲基-IH-吡 挫-4-甲酸。
[0202] 實施例18 :3-二氟甲基-1-乙基-IH-吡唑-4-甲酸的合成
[0203] 除了使用N，N-二甲基-2- (2-甲基-1，3-二氧庚烷-2-基）-乙烯代替N，N-二甲 基-2-(2-甲基-1，3-二氧丁烷-2-基）-乙稀，并且使用除了用乙基肼的四氫呋喃溶液代替 甲基肼的乙腈溶液之外，重復實施例2制備3-(二氟甲基）-1-甲基-4- (2-甲基-1，3-二氧 丁烷-2-基）-IH-吡唑的過程，并且以N-1，1，2, 2-四氟乙基二甲基胺計算摩爾收率，收率 為91.7%。所得產(chǎn)物進行1H NMR分析、元素分析和質(zhì)譜分析，可以確定所得產(chǎn)品為3-(二 氟甲基）-1_乙基-4-(2-甲基-1，3-二氧庚烷-2-基）-IH-吡唑。結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0204]
[0205] 3-(二氟甲基）-1-乙基-4-(2-甲基-1，3-二氧庚烷-2-基）-IH-吡唑的元素分 析和質(zhì)譜分析結(jié)果如下：
[0206] 質(zhì)譜分析：m/z:260. 13(100. 0% )，261. 14(13. 3% )，262. 14(1. 2% )。
[0207] 元素分析：C, 55. 37 ;H, 6. 97 ;F, 14. 60 ;N, 10. 76 ;0, 12. 29。
[0208] 以3-(二氟甲基）-1-乙基-4-(2-甲基-1，3-二氧庚烷-2-基）-IH-吡唑為中間 體，重復實施例2中制備3-二氟甲基-1-甲基-IH-吡唑-4-甲酸的過程，以3-(二氟甲 基）-1-乙基-4- (2-甲基-1，3-二氧庚烷-2-基）-IH-吡唑為基準，計算摩爾收率，收率為 92. 1%。所得產(chǎn)物進行1H NMR分析、元素分析和質(zhì)譜分析，可以確定所得產(chǎn)品為3-二氟甲 基-1-乙基-IH-吡唑-4-甲酸。
【主權(quán)項】
1. 一種式（I)化合物的制備方法其中&選自甲基或乙基，優(yōu)選甲基； X為F、C1或CF3，優(yōu)選F， 所述方法包括以下步驟： (1)在路易斯酸的存在下，將式（III)的a-氟胺與式（IV)的乙烯衍生物反應，生成式 (V)的vinamidinium鹽（即1，5-二氮雜戊二稀鹽）， 式（III)的a-氟胺如下所示：其中X的定義如前所述，馬和R3獨立地選自Cft；烷基，優(yōu)選甲基； 式（IV)的乙烯衍生物如下所示：其中R4為氫或甲基，優(yōu)選甲基，n為0-4,優(yōu)選0或1 ; 并且其中當n= 0時，式（IV)的乙烯衍生物如下所示： 式（V)的1,5-二氮雜;乂一那瓶如丨、以丨小：其中n、馬和1?3、R4的定義如前所述，Y3陰離子，所述陰離子選自[BF4]' [A1C13F]' [A1F4]_、[ZnCl2F]_、[SbF6]_、[SnCl4F]_、[BiCl3F]_、[GaCl3F]_和[SiCl4F]_; 并且其中當n= 0時，式（V)的1，5-二氮雜戊二烯鹽如下所示：(2)式（V)的1，5_二氮雜戊二烯鹽與肼反應，得到式（II)的化合物， 式（II)的化合物如下所示：其中X、n、札和R4的定義如前所述； 并且其中，n= 0時，式II化合物結(jié)構(gòu)如下所示：(3)n= 1-4的式（II)的化合物經(jīng)過水解和氧化，或者n= 0的式（II)的化合物經(jīng)過 氧化，得到式（I)的化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（1)中路易斯酸選自BF3、A1C13、A1F3、 ZnCl2、PF5、SbF5、SnCl4、BiCl3、GaCl3、SiClJ^化合物，優(yōu)選BF3;路易斯酸與a-氟胺的摩爾 比在1:1至10:1之間，優(yōu)選1:1至5:1，更優(yōu)選1:1至1. 3:1之間。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（1)和（2)中反應溫度為-20°C至 60°C，優(yōu)選-10°C至 40°C，更優(yōu)選 0°C-30°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（2)在溶劑的存在下反應，其中溶劑選 自乙醚、乙腈、二氯甲烷和四氫呋喃，優(yōu)選乙腈或四氫呋喃。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟⑵中使用的肼為甲基肼或乙基肼，優(yōu) 選甲基肼。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（2)中式（V)的1，5-二氮雜戊二烯鹽 與肼的摩爾比在1:10至10:1之間，優(yōu)選1:5至5:1之間，更優(yōu)選1. 3:1至1:1. 3之間。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（3)中式（II)化合物的水解反應在溶 劑的存在下進行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃等與水的混合液，或使用單一的 水作為溶劑，優(yōu)選使用水或四氫呋喃作溶劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（3)中水解反應在酸性條件下進行，所 用的酸為為鹽酸，硫酸，氫溴酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸或硫酸，式（II)化合物與酸的摩爾比在 1:2至1:10之間，優(yōu)選1:3至1:5之間，更優(yōu)選1:2至1:3之間。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（3)中所用的氧化劑選自雙氧水、 次氯酸鈉、高錳酸鉀、氯酸鈉或氯酸鉀等，優(yōu)選雙氧水或次氯酸鈉，氧化反應溫度為30°C至 l〇〇°C，優(yōu)選 50°C至 100°C，更優(yōu)選 70°C100°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（3)中水解反應和氧化反應連續(xù)進 行，式（II)化合物與氧化劑的摩爾比在1:2至1:10之間，優(yōu)選1:3至1:5之間，更優(yōu)選1:2 至1:3之間。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以下式(I)化合物的制備方法，該方法使用如下式(II)所示的新穎中間體，由此提供一種適宜于工業(yè)化生產(chǎn)的合成吡唑甲酸衍生物的方法，該方法各步反應收率高，廢氣，廢水少且成本低，無需特殊反應設備。
【IPC分類】C07D405/04, C07D231/14
【公開號】CN104945325
【申請?zhí)枴緾N201510346308
【發(fā)明人】邵鴻鳴, 何人寶, 金逸中, 王雷
【申請人】浙江永太科技股份有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年6月19日