新型雙環(huán)衍生物的制作方法
【專利說明】新型雙環(huán)衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及可用于哺乳動(dòng)物中的治療或預(yù)防的有機(jī)化合物，并且特別涉及自分泌 運(yùn)動(dòng)因子（autotaxin) (ATX)抑制劑，其是溶血磷脂酸（LPA)生產(chǎn)的抑制劑，并且因此是LPA 水平和相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)劑，用于腎病癥、肝病癥、炎性病癥、神經(jīng)系統(tǒng)病癥、呼吸系統(tǒng)病 癥、血管和心血管病癥、纖維化疾病、癌癥、眼病癥、代謝病癥、膽汁淤積性（cholestatic) 和其他形式的慢性瘙癢癥（pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥的治療或預(yù)防。
[0002] 本發(fā)明提供新型的式（I)的化合物
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
l. 式（I)的化合物 其中
R1是烷基，鹵代烷基，取代的環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基烷基，取代的脈嚷基，取代的脈陡 基，取代的茚滿基氧基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的苯氧基烷基，取代的苯基 環(huán)烷基，取代的苯基烯基，取代的苯基炔基，取代的批陡基，取代的批陡基烷基，取代的批陡 基烯基，取代的吡啶基炔基，取代的噻吩基，取代的噻吩基烷基，取代的噻吩基烯基，取代的 噻吩基炔基，萘基，取代的萘基，喹啉基，取代的喹啉基，異喹啉基，取代的異喹啉基，取代的 2, 3-二氫-IH-異吲哚-2-基，取代的IH-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代 的環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基烷基，取代的脈嚷基，取代的脈陡基，取代的諱滿基氧基烷基，取代 的苯基，取代的苯基烷基，取代的苯基炔基，取代的苯氧基烷基，取代的苯基環(huán)烷基，取代的 苯基烯基，取代的批陡基，取代的批陡基烷基，取代的批陡基烯基，取代的批陡基炔基，取代 的噻吩基，取代的噻吩基烷基，取代的噻吩基烯基，取代的噻吩基炔基，取代的萘基，取代的 喹啉基，取代的異喹啉基，取代的2, 3-二氫-IH-異吲哚-2-基，取代的IH-吲哚-2-基和 取代的苯并呋喃-2-基被R8, R9和R 1(1取代； Y 是-OC (O) -，-NR7C (O) -，-C (O) -，-S (O) 2_ A 是-N-或 CR5-; W 是 _0_，_S_，_NR 6，_C (0)_，_S (0) 2_，_C (0) _NR6_ 或 _CR3R4_ ; R3和R4獨(dú)立地選自H，鹵素，烷基和環(huán)烷基； R5，R6和R 7獨(dú)立地選自H，烷基和環(huán)烷基； R8，R9和R 1(1獨(dú)立地選自H，烷基，羥基烷基，鹵代烷基，羥基鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷 基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷氧基，環(huán)烷氧基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，鹵代 烷氧基，烷氧基鹵代烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，苯基，取代的苯基，批陡基，取 代的吡啶基，吡咯基，取代的吡咯基，吡咯烷基，取代的吡咯烷基，四氫呋喃基，取代的四氫 咲喃基，鹵素，羥基，氛基，燒硫基，鹵代燒硫基，環(huán)燒硫基，烷基亞橫醜基，鹵代烷基亞橫醜 基，環(huán)烷基亞橫醜基，烷基撰基，鹵代烷基撰基，環(huán)烷基撰基，烷基橫醜基，鹵代烷基橫醜基， 環(huán)烷基磺?；?，取代的氨基磺酰基，取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基磺酰 基，取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自H，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷 基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，烷基撰基和環(huán)烷基撰基的取代基取代，并且其中取代的苯 基，取代的吡咯基，取代的吡咯烷基，取代的四氫呋喃基，和取代的吡啶基被一至三個(gè)獨(dú)立 地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代； m, n, p和q獨(dú)立地選自1或2 ;
R11是H，烷基，鹵代烷基或環(huán)烷基； R12是烷基，鹵素，鹵代烷基和烷氧基； R2選自環(huán)系 B，C，D，E，F(xiàn)，G，H，I，J，K，L，M，N，0, P，Q，R，S，T，U，V，X，Z，AA，AB，AC, AD， AE，AF，AG, AH，AI 和 AJ ; 和藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1是烷基，鹵代烷基，取代的環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基烷基，取代的苯基，取代的苯基燒 基，取代的苯氧基烷基，取代的苯基環(huán)烷基，取代的苯基烯基，取代的苯基炔基，取代的批陡 基，取代的吡啶基烷基，取代的吡啶基烯基，取代的吡啶基炔基，取代的噻吩基，取代的噻吩 基烷基，取代的噻吩基烯基，取代的噻吩基炔基，取代的2, 3-二氫-IH-異吲哚-2-基，取 代的IH-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基烷基，取 代的苯基，取代的苯基烷基，取代的苯基炔基，取代的苯氧基烷基，取代的苯基環(huán)烷基，取代 的苯基烯基，取代的批陡基，取代的批陡基烷基，取代的批陡基烯基，取代的批陡基炔基，取 代的噻吩基，取代的噻吩基烷基，取代的噻吩基烯基，取代的噻吩基炔基，取代的2, 3-二 氫-IH-異吲哚-2-基，取代的IH-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R8, R9和R 1(1取 代；
R3和R4獨(dú)立地選自H，鹵素，烷基和環(huán)烷基； R5，R6和R 7獨(dú)立地選自H，烷基和環(huán)烷基； R8, R9和R 1(1獨(dú)立地選自H，烷基，羥基烷基，鹵代烷基，羥基鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基 烷基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷氧基，環(huán)烷氧基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，齒 代烷氧基，烷氧基鹵代烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，苯基，取代的苯基，批陡基， 取代的批陡基，鹵素，羥基，氛基，燒硫基，鹵代燒硫基，環(huán)燒硫基，烷基亞橫醜基，鹵代烷基 亞磺?；?，環(huán)烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，鹵代烷基磺?；?，環(huán)烷基磺酰基，取代的氨基磺酰 基，取代的氣基和取代的氣基烷基，其中取代的氣基橫醜基，取代的氣基和取代的氣基烷基 在氣原子上被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自H，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，燒 基羰基和環(huán)烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶基任選地被一至三 個(gè)獨(dú)立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代； m, n, p和q獨(dú)立地選自1或2 ;
R11是H，烷基，鹵代烷基或環(huán)烷基； R2是選自環(huán)系 B，C，D，E，F(xiàn)，G，H，I，J，K，L，M，N，0, P，Q，R，S，T，U，V，X，Z，AA，AB，AC， AD 和 AE ; 和藥用鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是取代的環(huán)烷基烷基，取代的哌嗪基，取代的 脈陡基，取代的諱滿基氧基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的苯氧基烷基，取代的 苯基環(huán)烷基，取代的苯基烯基，取代的批陡基烷基，取代的批陡基烯基，蔡基，取代的蔡基， 取代的喹啉基，取代的異喹啉基，或取代的IH-吲哚-2-基，其中取代的環(huán)烷基烷基，取代的 脈嚷基，取代的脈陡基，取代的諱滿基氧基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的苯氧 基烷基，取代的苯基環(huán)烷基，取代的苯基烯基，取代的批陡基烷基，取代的批陡基烯基，取代 的萘基，取代的喹啉基，取代的異喹啉基和取代的IH-吲哚-2-基被R 8, R9和R 1(1取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 1是取代的環(huán)烷基烷基，取代的苯 基，取代的苯基烷基，取代的苯氧基烷基，取代的苯基環(huán)烷基，取代的苯基烯基，取代的批陡 基烷基，取代的吡啶基烯基或取代的IH-吲哚-2-基，其中取代的環(huán)烷基烷基，取代的苯基， 取代的苯基烷基，取代的苯氧基烷基，取代的苯基環(huán)烷基，取代的苯基烯基，取代的批陡基 烷基，取代的吡啶基烯基，和取代的IH-吲哚-2-基被R8, R9和R 1(1取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是取代的苯基烷基或取代的苯基 烯基，其中取代的苯基烷基和取代的苯基烯基被R 8, R9和R 1(1取代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 1是被R8, R9和R 1(1取代的苯基烷 基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-OC(O)-，-C(O)-，-S (O) 2-或
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-OC (0)-或-C (0) _。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-OC (0) _。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-C (0) _。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是-N-。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是-0-，_NR6-，-C(O)-，-S(O)2-, -C (O)-NR6-或-CR3R4-。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是-C (0) -，-C (0) -NR 6_或-CR
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是-C (0) _。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1或3至14任一項(xiàng)所述的化合物，其中1?2選自環(huán)系匕(：，03,6，!1， M，0, P，R，S，T，U，V，X，Z，AA，AB，AC, AD，AE，AF，AG, AH 和 AI。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物，其中1?2選自環(huán)系8，(：，04,6，!1，厘，0， P，R，S，T，U，V，X，Z，AA，AB，AC, AD 和 AE。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的化合物，其中1?2選自環(huán)系8,0，!^，0，1?和八了。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自環(huán)系B，D，H，0和R。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自環(huán)系B和D。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是環(huán)系D。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 3和R4是H。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至10和12至21任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 5是H。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至13和14至22任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 6是H或烷基。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8, R9和R 1(1獨(dú)立地選自H，烷基， 鹵代烷基，羥基鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基鹵代烷基，苯基，批陡基，鹵素，氛基， 鹵代燒硫基，鹵代烷基亞橫醜基，烷基橫醜基，鹵代烷基橫醜基，被一個(gè)烷基取代的批略基， 吡咯烷基，四氫呋喃基，烷基羰基，和氨基磺?；霭被酋；诘由媳灰恢羶蓚€(gè) 獨(dú)立地選自H，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，烷基撰基和環(huán)烷基撰基的 取代基取代。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1至24任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8, R9和R 1(1獨(dú)立地選自H，烷基， 鹵代烷基，羥基鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基鹵代烷基，苯基，批陡基，鹵素，氛基， 鹵代燒硫基，鹵代烷基亞橫醜基，烷基橫醜基，鹵代烷基橫醜基和氣基橫醜基，所述氣基橫 醜基在氣原子上被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自H，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，羥基烷基，烷氧基燒 基，烷基撰基和環(huán)烷基撰基的取代基取代。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8, R9和R 1(1獨(dú)立地選自H，烷基， 鹵代烷基，羥基鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基鹵代烷基，苯基，批陡基，鹵素，氛基， 鹵代燒硫基，鹵代烷基亞橫醜基，烷基橫醜基，鹵代烷基橫醜基和氣基橫醜基，所述氣基橫 ?；诘由媳粌蓚€(gè)烷基取代。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1至26任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8, R9和R 1(1獨(dú)立地選自H，烷基， 鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素和烷基橫醜基。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1至27任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是H，烷基，鹵代烷基，羥基鹵 代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基鹵代烷基，苯基，批陡基，鹵素，氛基，鹵代燒硫基，鹵代 烷基亞磺?；?，烷基磺?；u代烷基磺?；灰粋€(gè)烷基取代的吡咯基，吡咯烷基，四氫呋 喃基，烷基撰基，或氣基橫醜基，所述氣基橫醜基在氣原子上被兩個(gè)烷基取代。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1至28任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素 或烷基磺?；?。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1至29任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是鹵代烷氧基或鹵素。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是鹵素。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是H，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基， 環(huán)烷氧基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基烷氧基，氛基或鹵素。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1至32任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是H，烷基，鹵代烷基，烷氧基 或1?'素。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1至33任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是H，烷基或鹵素。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1至34任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8和R9是鹵素。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 1(1是H，烷基，烷氧基或鹵素。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 1(1是H或烷基。
38. 根據(jù)權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 1(1是H。
39. 根據(jù)權(quán)利要求1至38任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 11是鹵代烷基。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1至39任一項(xiàng)所述的化合物，其中m是1。
41. 根據(jù)權(quán)利要求1至40任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是1。
42. 根據(jù)權(quán)利要求1至41任一項(xiàng)所述的化合物，其中m和η是1。
43. 根據(jù)權(quán)利要求1至42任一項(xiàng)所述的化合物，其中ρ和q是1。
44. 根據(jù)權(quán)利要求1至43任一項(xiàng)所述的化合物，其中m，n，p和q是1。
45. 根據(jù)權(quán)利要求1至44任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自 (E) -I-[ (3aS，8aR) -2- (4, 5,6, 7-四氫-IH-苯并三唑-5-羰基）-八氫-吡咯并[3， 4_d]氮雜草,-6-基]-3- (4-三氟甲氧基-苯基）-丙-2-烯-1-酮； 1-((3&1?，6&5)-5-(1!1-苯并[(1][1，2,3]三唑-5-羰基）六氫吡咯并[3,4-(3]吡 咯-2 (IH)-基）-3-(3,5_ 二氯苯基）丙-1-酮； 6-((3&1?，6&5)-5-(3-(3,5-二氯苯基）丙?；┌藲溥量┎3,4-(3]吡咯-2-羰基） 苯并[d]噁唑-2(3H)_酮； (3aR，6aS)-5-(lH-苯并[d] [1，2,3]三唑-5-羰基）六氫吡咯并[3,4-c]吡 咯-2 (IH)-甲酸3, 5-二氯芐酯； (3aR，6aS)-5-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基）六氫吡咯并[3,4-c]吡 咯-2 (IH)-甲酸3, 5-二氯芐酯；