一種曲匹地爾化合物及其藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種曲匹地爾化合物及其藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 曲匹地爾又名樂可安；唑嘧胺；唑噻胺，化學名稱為：5 -甲基一7-二乙胺基一 1， 2,4一三唑[1，5-a]嘧啶。是前東德研究開發(fā)的抗心絞痛藥物。曲匹地爾作為一種血管 擴張藥物，作用于大血管，能改善缺血部位心肌供血，同時對末梢動脈、靜脈也有擴張作用， 能促進冠脈側(cè)枝循環(huán)的形成；曲匹地爾的直接擴血管作用能減輕球囊擴張后動脈的彈性回 縮，從而影響管腔狹窄的形成；曲匹地爾能改善脂質(zhì)代謝，高密度脂蛋白-C(HDL-C)與冠 狀動脈硬化的發(fā)生率之間有負相關(guān)性。HDL-C具有抗動脈硬化作用，與動脈硬化癥有密切的 關(guān)系，曲匹地爾通過增強脂蛋白脂肪酶（LPL)、卵磷脂膽固醇醚基轉(zhuǎn)移酶（LCAT)活性，并增 加載脂蛋白-Al(AP0-AI)，促使HDL-C生成，加速其異化作，從而改善脂質(zhì)代謝，同時具有 防止高血脂對血管壁內(nèi)膜的損害作用，使形成的粥樣硬化斑塊減輕或消退，起到保護血管 內(nèi)膜的雙重作用，因而能減輕動脈硬化的發(fā)展；曲匹地爾能有效地抑制血管再狹窄，能有效 地抑制冠狀動脈球囊擴張、支架治疔及血管成形或移植術(shù)后的血管再狹窄；曲匹地爾能抑 制動脈血栓形成，對ADP、腎上腺素、膠原、凝血酶、花生四烯酸等誘發(fā)的血小板聚集有抑制 作用。心血管疾病是威脅人類生命與健康的頭號殺手，因此國內(nèi)外對用于治療該疾病的藥 物研究與開發(fā)是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中最為熱門的課題。因為曲匹地爾的積極療效，研究一種更加穩(wěn) 定的曲匹地爾化合物對于曲匹地爾的應(yīng)用有積極作用。本發(fā)明人在長期對曲匹地爾的大量 研究過程中意外的獲得了一種晶體形式的曲匹地爾化合物，該化合物具有極高的質(zhì)量穩(wěn)定 性，增加了用藥的安全性，明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，同時研究出穩(wěn)定性極高的曲匹地爾藥物組合 物，明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的曲匹地爾化合物。
[0004]本發(fā)明提供的曲匹地爾化合物結(jié)構(gòu)式如式（I)所示：
【主權(quán)項】
1. 曲匹地爾化合物，結(jié)構(gòu)式如式I所示：
式I 其特征在于：所述的曲匹地爾化合物為晶體，采用X-射線粉末衍射測定，其圖譜中 特征峰在 20±〇.2。為 3.8°、5.0°、9.6°、11.2。、13.6°、14.5。、16.1。、17.3。、 18.0。、19.2。、20.3。、21.1。、22.6。、23.5。、24.6。、25.3。、25.9。、27.3。、32.8。、 35. 5°、36. 4° 顯示。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的曲匹地爾化合物，其特征在于：所述的曲匹地爾化合物熔點 為 218°C?220°C。
3. 權(quán)利要求1或2所述的曲匹地爾化合物的制備方法，包括如下步驟： (1) 將曲匹地爾原料溶于體積比為6:4的甲醇和乙醇的混合溶液中，曲匹地爾原料和 甲醇和乙醇的混合溶液的用量比為lg:4ml; (2) 保持步驟（1)溶液溫度為32°C?35°C，在120?140轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，邊攪拌 邊以100ml?120ml/min速度往步驟（1)中的溶液加入體積為步驟（1)中甲醇和乙醇混合 溶液12?14倍的三氯甲烷，加完后停止攪拌，以0. 6?0. 8°C/min速度降溫至3?5°C， 靜置養(yǎng)晶8小時，過濾，得濾餅； (3) 將步驟（2)中過濾得到的濾餅用2倍重量的三氯甲烷洗滌2次，80°C?82°C干燥7 小時，即得到所述的曲匹地爾化合物。
4. 曲匹地爾藥物組合物，其特征在于：含有權(quán)利要求1或2所述的曲匹地爾化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的曲匹地爾藥物組合物，其特征在于：所述的曲匹地爾藥物組 合物為普通片劑、膠囊劑或分散片劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的曲匹地爾藥物組合物，其特征在于：所述普通片劑、膠囊劑或 分散片劑規(guī)格為50mg或0.lg。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的曲匹地爾藥物組合物，其特征在于：所述普通片劑或膠囊劑 以權(quán)利要求1或2所述曲匹地爾化合物為藥物活性成分且含有藥學可以接受的藥物輔料載 體，藥物輔料載體組合包括淀粉、預膠化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖 維素鈉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的曲匹地爾藥物組合物，其特征在于：所述普通片劑或膠囊劑 由1?2重量份的曲匹地爾化合物、2重量份的乳糖、2重量份的預膠化淀粉、3重量份的微 晶纖維素、〇. 25重量份的硬脂酸鎂組成。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的曲匹地爾藥物組合物，其特征在于：所述分散片劑由1?2重 量份的曲匹地爾化合物、5重量份的微晶纖維素、3重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組成。
10. 權(quán)利要求8所述曲匹地爾藥物組合物的制備方法，所述的藥物組合物為普通片劑， 其制備包括以下步驟： (1)將預先經(jīng)60°C干燥的曲匹地爾化合物、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂 依次過80目篩； (2)將各原輔料充分混合后測定含量，依規(guī)格確定片重，上機壓片，檢驗，包裝，即得。
11. 權(quán)利要求8所述曲匹地爾藥物組合物的制備方法，所述的藥物組合物為膠囊劑，其 制備包括以下步驟： (1) 將預先經(jīng)60°C干燥的曲匹地爾化合物、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂 依次過80目篩； (2) 將各原輔料充分混合后測定含量，依規(guī)格確定膠囊裝量，上機裝填膠囊，檢驗，包 裝，即得。
12. 權(quán)利要求9所述曲匹地爾藥物組合物的制備方法，包括以下步驟： (1) 將預先經(jīng)60°C干燥的曲匹地爾化合物、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉依次過 80目篩； (2) 將各原輔料充分混合后測定含量，依規(guī)格確定片重，上機壓片，檢驗，包裝，即得。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種曲匹地爾化合物及其藥物組合物。所述的曲匹地爾化合物為晶體，采用X-射線粉末衍射測定，其圖譜中特征峰在2θ±0.2°為3.8°、5.0°、9.6°、11.2°、13.6°、14.5°、16.1°、17.3°、18.0°、19.2°、20.3°、21.1°、22.6°、23.5°、24.6°、25.3°、25.9°、27.3°、32.8°、35.5°、36.4°顯示。所述藥物組合物由本發(fā)明所述曲匹地爾化合物制備而成的曲匹地爾片、曲匹地爾膠囊、曲匹地爾分散片。本發(fā)明制備的曲匹地爾化合物純度高、穩(wěn)定性好，曲匹地爾藥物組合物穩(wěn)定性好。
【IPC分類】A61K31-519, A61P9-10, C07D487-04, A61P7-02, A61K9-48, A61K9-20
【公開號】CN104610266
【申請?zhí)枴緾N201510017795
【發(fā)明人】曾藝, 楊三明, 胡成忠
【申請人】湖北美林藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年1月14日