專利名稱:用作強心劑的芳?;邕蛲闹苽浞椒?br>本發(fā)明涉及增強心肌收縮力的某些芳?;邕蛲瓦@些化合物在心力衰竭的治療中作為強心劑。
心力衰竭是由于室心肌不能維持充足的血液以流動到外周身體組織而產生的生理狀況,它包括充血性心力衰竭、向后和向前性心力衰竭、右心室和左心室衰竭、高輸出量和低輸出量心力衰竭。心力衰竭可以由心肌缺血、心肌梗塞形成、過量醇的使用、肺栓塞感染、貧血、心律失常和全身性高血壓引起。癥狀包括心動過速、勞累引起的疲勞、呼吸困難、端從呼吸和肺水腫。
治療包括潛在病因的排除或矯正,或心力衰竭狀態(tài)的控制。治療或控制能通過增大心輸出量或減少心臟工作負荷的方法來進行。增大心輸出量包括傳統(tǒng)的洋地黃治療,而工作負荷則可通過身體活動的減少和身體的休息以及穩(wěn)定情緒的方法來減少。洋地黃可刺激心臟的收縮力,增大了心輸出量并改善了心室排空。由此可見,洋地黃治療可使靜脈壓力正?;⒔档屯庵苎苁湛s、循環(huán)充血和器官過低的灌注狀態(tài)。
遺憾的是,洋地黃的最高劑量隨病人的年齡,身材和狀況而變化并且治療與中毒的比率相當狹窄。對于大部分病人,致命劑量僅僅約為最小有效劑量的五倍至十倍,而一些中毒作用在僅為有效劑量的1.5至2倍時就已明顯。為此,必須仔細地配制劑量以適合每個人以及頻繁的臨床檢查,并需要心電描記器檢測洋地黃中毒的早期征兆。然而,據報道洋地黃中毒在住院治療病人中仍高達五分之一。由此可見,非常需要毒性更小的強心劑。
申請人:已經發(fā)現(xiàn),某些芳?;邕蛲哂忻黠@的強心活性,并且與洋地黃相比毒性作用更小。
本發(fā)明涉及有藥物活性的式1芳?;邕蛲?br> 式中R1為氫或(C1-C4)烷基;
R2為未取代的芐基或為被下列一組中的一個或二個基團取代的苯基或芐基,這組基團為由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、烷(C1-C4)酯基、咪唑基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亞硫酰基、三氟甲基、氰基、氨基、一和二(C1-C4)烷氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪基、N-(C1-C4)烷基-哌嗪基和囟素組成的基團,或為亞甲二氧基。
這些化合物可增強了心肌收縮力并在心力衰竭的治療中用作強心劑。
式1化合物以式2結構所述的兩種互變異構體的形式存在
式中R1和R2的定義如上。通篇公開文件中,式1的芳?;邕蛲喟ㄊ?的兩種互變異構體。
式1化合物的環(huán)上氮原子能被(C1-C4)烷基、鏈烷?;缫阴;?、或苯甲?;〈?。這些氮取代的化合物與未取代的化合物等效,這主要是由于在對病人給藥時該取代基能裂解,但也是由于許多氮取代的化合物自已本身就具有顯著的增強心肌收縮力的能力并用作強心劑。
本文所使用的術語(C1-C4)烷基和烷氧基、烷(C1-C4)酯基、烷硫基、烷基磺?;⑼榛鶃喠蝓;?,一和二烷氨基和N-取代的哌嗪基的烷基部分是指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。(C1-C4)烷基的實例為甲基、乙基、異丙基、丁基和仲丁基。囟素一詞是指氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明優(yōu)先的化合物是式1中R1為氫、甲基、或乙基的那些化合物,式1化合物中R2為取代的苯基的那些化合物也是優(yōu)選的。更優(yōu)選的是式1中R2為被一個氨基或一或二(C1-C4)烷基氨基取代的苯基的那些化合物。本發(fā)明最優(yōu)選的是式1中R2為二甲氨基苯基的那些化合物以及其中R1為甲基的那些化合物。
式1化合物的例子可敘述如下5-(4-氰基苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮;
4-甲基-5-(4-氟苯甲?;?-2-(3H)-噻唑酮;
5-(3-氯苯甲?;?-4-異丙基-2(3H)-噻唑酮;
5-(4-二甲氨基苯甲?;?-4-甲基-2(3H)-噻唑酮;
4-乙基-5-苯乙?;?2(3H)-噻唑酮;
5-(3-甲氧基苯甲?;?-2(3H)-噻唑酮;
5-[(3,4-二甲硫基)苯甲?;鵠-4-丙基-2(3H)-噻唑酮。
式1化合物可用任何熟悉本領域人員已知的類似標準工藝來制備。例如,式1化合物能用式3噻唑酮的費瑞德一克來福特(Friedel-Crafts)酰化反應來制備。
式中R1定義如上,酰化試劑可以懸式4的?;?br> 式中R2定義如上,X為溴,最好為氯。此外,費瑞德-克來福特反應的?;噭┛梢允窍鄳谑?酰基囟的游離酸或酸酐。也可利用混合酸酐。費瑞德-克來福特反應對于熟悉本領域的人員是眾所周知的,并且已由P.H.Gore在《費瑞德-克來福特和有關反應》(G.A.Olah編緝,第三卷,第一部,Interscience出版,紐約,1964)中加以綜述。
本發(fā)明的費瑞德-克來福特反應是通過將1摩爾當量式3適宜的噻唑酮與約1至10摩爾當量,最好約為3摩爾當量的路易斯酸催化劑在合適的溶劑中預先混合的方法來進行的。上述溶劑的例子有石油醚;氯化芳香族如1,2,4-三氯苯或二氯苯;或氯化烴如四氯化碳、氯化乙烯、二氯甲烷、氯仿或最好為四氯乙烷,將約1至10摩爾當量,最好約為1.1摩爾當量的式4適宜的酰基囟加入,最好滴加到噻唑酮、路易斯酸和溶劑的混合物中,并根據反應物、溶劑以及溫度,反應可進行約0.5至100小時,最好約為1至10小時,上述溫度范圍約為-78至150℃,較好的約為0至100℃,最好約為60℃??赏ㄟ^任何合適的已知技術方法從反應混合物中分離芳酰基噻唑酮,最好用冰水驟冷反應混合物,然后通過過濾或萃取和溶劑去除的方法分離產物,或用鹽酸驟冷冷卻的反應混合物,然后過濾收集固體產物。純化可用例如重結晶,最好用乙醇重結晶的方法進行。
適合本文所描述的費瑞德-克來福特反應所使用的路易斯酸催化劑的例子有金屬,例如鋁、銫、銅、鐵、鉬、鎢、或鋅;質子酸,如磷酸、硫酸、磺酸或氫囟酸如鹽酸或氫溴酸;囟代乙酸如氯乙酸或三氟乙酸;或金屬囟化物,如囟化硼、氯化鋅、溴化鋅、氯化鈹、氯化銅、溴化鐵(Ⅲ)、氯化鐵(Ⅲ)、氯化汞(Ⅱ)、氯化亞汞、溴化銻、氯化銻、溴化鈦(Ⅳ)、氯化鈦(Ⅳ)、氯化鈦(Ⅲ)、溴化鋁、或最好為氯化鋁。
另外,式1中R2為被(C1-C4)烷硫基、氨基、一或二-烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或N-(C1-C4)烷基-哌嗪基取代的苯基或芐基的那些化合物可用常規(guī)方法,通過芳香族親電取代反應,由相應的式1中R2為氟代苯基化合物來制備。典型的例子是氟代化合物將與適宜的硫醇或胺在高溫下反應。
此外,式1中R2為(C1-C4)烷基亞硫酰基和(C1-C4)烷基磺?;〈谋交蚱S基的化合物可用簡單的選擇性氧化反應,由相應的式1中R2為(C1-C4)烷硫苯基或芐基的化合物制備。這種氧化可使用過氧化氫或間氯過苯甲酸來進行。
式3的噻唑酮通常是可買到的,或可很容易地用標準實驗室方法制備。例如,4-甲基-2(3H)-噻唑酮可用Tcherniac,J.Chem.Soc.,115,1071(1919)的方法,由氯丙酮和硫氰酸鉀在碳酸氫鈉的存在下,于水溶液中反應而制備。
式4的?;噭┦侨菀踪I到的,或是可制備的苯甲酸或苯乙酸的簡單衍生物。酰基氯可用熟悉本領域人員眾所周知的方法,用亞硫酰氯處理的方法由相應的羧酸來制備。
式1化合物是用于治療心力衰竭的強心劑,這些化合物也可用于任何需要增強心肌收縮力的其它情況。
式1化合物用作強心劑的效力可通過將試驗化合物(0.1至100毫克/千克)于合適的賦形劑中對雜種狗(任意性別)進行靜脈內、腑膜內、十二脂腸或胃內給藥的方式來測定。將試驗狗麻醉并分離出合適的動脈(例如股動脈或頸總動脈)和靜脈(例如股靜脈或外頸靜脈)作好準備,在上述動脈和靜脈內分別插入裝有0.1%肝素-鈉的聚乙烯導管以記錄動脈血壓和給予化合物。在中線切開胸骨或在左邊第五根類骨處切口的方法打開胸腔,并制作心包支架以托住心臟。將Walton-Brodie應力表縫合在右心室或左心室以監(jiān)測心肌收縮力??蓪㈦姶帕蛄刻筋^放在主升動脈基部的周圍以測量心輸出量較小的冠狀血流量。給予戊巴比妥鈉(20至40毫克/千克),接著以0.25至2毫克/千克/分的量繼續(xù)輸注到灌注心臟的血流中,或給予心得安鹽酸鹽(4毫克/千克),接著以0.18毫克/千克/分的量繼續(xù)輸注入到灌注心臟的血流中的方法引發(fā)心力衰竭。這些心臟抑制劑中任一種給藥后,右動脈壓力顯著增加,心輸出量劇烈降低。試驗化合物對這些作用的逆轉表明其強心活性。
化合物可按各種方式給藥以獲得所需的效果?;衔锟蓡为毣蛞运幬镏苿┑男问綄π枰委煹牟∪诉M行表皮、口腔或非腸胃即靜脈或肌肉給藥。給予化合物的量將隨病人、心力衰竭的嚴重程度以及給藥方式而變化。
就表皮、口腔或非腸胃給藥而言;化合物強心作用的有效劑量和增強心肌收縮力所需劑量為每天約從0.1毫克/千克病人體重至高達400毫克/千克病人體重,最好為每天約從0.3毫克/千克病人體重至高達120毫克/千克病人體重。
口腔給藥的單位劑量可含有如5至700毫克活性組份,最好含15至235毫克活性組份。非腸胃給藥的單位劑量可含有如5至700毫克活性組份,最好含15至210毫克活性組份?;衔锩咳罩貜陀盟幙赡苁切枰模㈦S病人的狀況以及給藥方式變化。
本文所用的“病人”一詞是指溫血動物,例如鳥類如雞和火雞,哺乳動物,如綿羊、馬、母牛和公牛、豬、狗、貓、大鼠、小鼠和靈長目,包括人。
供口服給藥的化合物能配制成固態(tài)或液態(tài)制劑,如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、粉劑、溶液、懸浮液或乳濁液、固體單位劑量形式可以是膠囊,它可以是含有例如潤滑劑和惰性填充劑(如乳糖、蔗糖式玉米淀粉)的普通明膠類型。通式1化合物的另一具體劑型可用常規(guī)片劑基質如乳糖、蔗糖或玉米淀粉與粘合劑如阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠,崩解劑如馬鈴薯淀粉或藻酸,和潤滑劑如硬酯酸或硬脂酸鎂混合制成片劑。
為非腸胃給藥,化合物可以用可注射劑量的化合物的溶液或懸浮液各藥,該化合物在生理上可接受的稀釋劑中,與藥物載體混合,并加有或不加有表面活性劑和其它藥物上可接受的輔藥,上述載體可以是消毒液體,如水、醇、油或其它可接受的有機溶劑??捎糜谶@些制劑中油的實例有石油、動物油、植物油或合成來源的油,例如花生油、大豆油和礦物由。通常,水、鹽水、含水葡萄糖和相應的糖溶液、乙醇和象丙二醇和聚乙二醇之類的二元醇或2-吡咯烷酮均是優(yōu)選的液態(tài)載體,特別適用于注射溶液。
化合物能以貯存注射劑或植入制劑的形式給藥,它們可以配制成使活性組份持續(xù)釋放的形式?;钚越M份可被壓入小丸或小圓柱體中,并作為貯存注射液或植入物于皮下或肌肉內植入。植入物可采用惰性材料如可生物降解的聚合物或合成硅氧烷,例如由Dow-Corning公司生產的Silastic、硅氧橡膠。
下列具體實施例將進一步說明式1化合物的制備和使用,但本發(fā)明的范圍并不限于此。
實施例15-(4-氟苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮;
將4-氟苯甲酰氯(25.3克,0.16摩爾)滴加到氯化鋁(60克,0.45摩爾)和4-甲基-2(3H)-噻唑酮(17.3克,0.15摩爾)于四氯乙烷(200毫升)的混合物中。滴加完畢后,將混合物在90℃攪拌5小時?;旌衔锢鋮s至室溫后,滴加2N鹽酸(200毫升)收集生成的沉淀,用水,而后用二氯甲烷洗滌沉淀。然后將固體溶于乙醇并與活性炭一起加熱。隨后從乙醇中重結晶,得到標題化合物(18.4克),熔點209~210℃。
用相似的方法,但用鄰-氯苯甲酰氯、間-三氟甲基,或間,對-亞甲二氧基苯乙酰氯代替上述實施例中的對-氟苯甲酰氯,分別得到5-(2-氯苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮、5-[3-(三氟甲基)苯甲?;鵠-4-甲基-2(3H)-噻唑酮或5-(3,4-亞甲二氧基苯乙?;?-4-甲基-2(3H)-噻唑酮。
用相似的方法,但用4-乙基-2(3H)-噻唑酮代替上述實施例中的4-甲基-2(3H)-噻唑酮,得到4-乙基-5-(4-氟苯甲?;?-2-(3H)-噻唑酮。
實施例25-[4-(二甲氨基)苯甲?;?-4-甲基-2(3H)-噻唑酮將二甲胺(100毫升,40%溶液)加入到5-(4-氟苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮(4.7克)于乙醇(200毫升)的溶液中。將混合物在120℃于封閉的不銹鋼容器中攪拌16小時。冷卻至室溫后,蒸發(fā)溶劑和過量的二甲胺。將殘留物從乙醇中重結晶兩次,得到標題化合物,熔點224~226℃。
用相似的方法,但用吡咯烷、嗎啉或1-甲基哌嗪代替上述實施例中的二甲胺,得到5-[4-(吡咯烷基)苯甲?;鵠-4-甲基-2(3H)-噻唑酮,5-[4-(嗎啉基)苯甲?;鵠-4-甲基-2(3H)-噻唑酮,或5-[4-(4-甲基哌嗪基)苯甲?;?-4-甲基-2(3H)-噻唑酮。
實施例34-[甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲?;鵠-2(3H)-噻唑酮。
將氣態(tài)的甲硫醇通入到5-(4-氯苯甲?;?-4-甲基-2(3H)-噻唑酮(4.7克)于乙醇(200毫升)的溶液中直至飽和。將混合物在120℃于封閉的不銹鋼容器中加熱16小時。冷卻至室溫后,將混合物蒸發(fā)至干,殘留物從乙醇中重結晶兩次,得到標題化合物。
用1-丁硫醇代替甲硫醇得到5-[4-(丁硫基)苯甲酰基]-2(3H)-噻唑酮。
實施例44-甲基-5-[4-(甲基亞硫?;?苯甲酰基]-2(3H)-噻唑酮將過氧化氫(1當量,30%)加入到4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲酰基]-2(3H)-噻唑酮(2.7克)于冰醋酸(80毫升)的溶液中。將混合物在50℃攪拌3小時。加水后得到的沉淀用乙醇重結晶,得到標題化合物。
用2.5當量的過氧化氫并在50℃延長反應時間到16小時,得到4-甲基5-[4-(甲基亞硫?;?苯甲?;鵠-2(3H)-噻唑酮。
實施例5制備片劑如下5-(4-二甲氨基苯甲?;?-4-甲基-2(3H)-噻唑酮 250毫克淀粉 40毫克滑石 10毫克硬脂酸 10毫克實施例6制備膠囊劑如下4-乙基-5-苯乙烯基-2(3H)-噻唑酮 400毫克滑石 40毫克羧甲基纖維素鈉 40毫克淀粉 120毫克
權利要求
1.制備下式芳酰基噻唑酮的方法,
式中R1為氫或(C1-C4)烷基,R2為未取代的芐基或被下列一組中的一個或二個基團取代的苯基或芐基,這組基團為由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、烷(C1-C4)酯基、咪唑基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞硫?;?、(C1-C4)烷基磺?;⑷谆?、氰基、氨基、一和二(C1-C4)烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基N-(C1-C4)烷基-哌嗪基和囟素組成的基團,或為亞甲氧基,該方法包括將下式的噻唑酮
(式中R1定義如上)與1至10摩爾當量的下式?;?br>(式中R2定義如上,X為溴或氯),用1至10摩爾當量的路易斯酸催化劑,在合適的溶劑中,從0至100℃反應1至10小時,然后分離產物。
2.權利要求
1所述的方法,其中噻唑酮與1.1摩爾當量的?;斗磻?。
3.權利要求
1所述的方法,其中反應溫度為60℃。
4.權利要求
1所述的方法,其中R1為氫、甲基或乙基。
5.權利要求
1所述的方法,其中R2為取代的苯基。
6.權利要求
4所述的方法,其中R2為取代的苯基。
7.權利要求
1所述的方法,其中R2為被氨基或一或二-(C1-C4)烷基氨基取代的苯基。
8.權利要求
4所述的方法,其中R2為被氨基或一或二-(C1-C4)烷基氨基取代的苯基。
9.權利要求
1所述的方法,其中R2為二甲氨基苯基。
10.權利要求
4所述的方法,其中R2為二甲氨基苯基。
11.權利要求
1所述的方法,其中R1為甲基,R2為二甲氨基苯基。
專利摘要
芳?;邕蛲鰪娦募∈湛s力并在心力衰竭的治療中用作強心劑。
文檔編號C07D277/22GK86107178SQ86107178
公開日1987年7月15日 申請日期1986年10月14日
發(fā)明者格里薩·J·馬丁, 達格·理查德·C, 施尼特勒·理查德·A 申請人:默里爾多藥物公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan