專利名稱:新的4h-1-苯并吡喃-4-酮及其含硫類似物的生產方法
本發(fā)明涉及新的4H-1-苯并吡喃-4-酮及其含硫類似物的生產方法與這些化合物的應用許多具體的氨基烷氧基苯并吡喃酮已為人們所知。例如，在美國專利4，428，955號中，Boehringer公開了用于治療變態(tài)反應的具有通式Ⅲ的化合物。一般來說，這類化合物還包括美國專利4，320，128號中用作抗高血壓的式Ⅳ之化合物，以及美國專利3，098，854號中的化合物(Chem.-Pharm.)。該書中，F(xiàn)abrik敘述了一種用作血管擴彈劑的式Ⅴ之化合物。然而，在這些美國專利中，所述及的這些氨基烷氧基苯并吡喃酮類化合物沒有一個提到了下文所述的具有各種結構變化的本發(fā)明之化合物。尤其是，上述公開的化合物均沒有提到其在抗精神病上之應用。其同待批的美國專利申請SN651，972號公開了用于抗精神病的苯并吡喃-2-酮。本發(fā)明之苯并吡喃-4-酮衍生物在這些前已公開的化合物中均沒有被涉及。
本發(fā)明涉及一種具有式Ⅰ結構的化合物，其中X為氧或硫，R可以是A或B，其中……為單鍵或雙鍵，而這其中的Ar可為a)苯基，b)被低級烷基，低級烷氧基、低級硫代烷氧基、囟素或三氟甲基取代的苯基，或者c)Het，此處Het為2-，3-或4-吡啶基，或者被低級烷基、低級烷氧基或囟素取代的2-、3-、或4-吡啶基;2-、4-、或5-嘧啶基，或者被低級烷基、低級烷氧基或囟素取代的2-、4-、或5-嘧啶基;2-吡嗪基，或者被低級烷基、低級烷氧基或囟素取代的2-吡嗪基;2-或3-嘧吩基，或者被低級烷基或囟素取代的2-或3-噻吩基;2-或3-呋喃基，或者被低級烷基或囟素取代的2-或3-呋喃基;2-或5-噻唑基，或者被低級烷基或囟素取代的2-或5-噻唑基，-O-(CH2)2-5-R基團可位于此化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽的5，6，7或8位上。
式Ⅰ之新化合物命名為苯并吡喃酮或苯并噻喃酮，這是由于在其稠環(huán)體系中，稠環(huán)的雜環(huán)部分上有一羰基之故。如式Ⅵ所示，雜環(huán)的稠合環(huán)系是從X開始，按逆時針方向編號的。由于羰基在4位上，所以當X為氧時這些化合物定名為苯并吡喃-4-酮，而當X為硫時則稱之為苯并噻喃-4-酮。
此外，本發(fā)明還涉及制備前所定義的式Ⅰ之化合物的方法，其制備包括將式Ⅱ化合物與具有結構式HA或HB的胺進行反應，其中式Ⅱ中的Hal為囟素，X為氧或硫，式HA及HB中的A和B的定義如上所述(見反應流程圖Ⅰ)。
同時，本發(fā)明之方法還包括式Ⅱ1之化合物的制備，其方法包括在無水K2CO3存在下以式Ⅶ之化合物與1-溴-3-囟丙烷或其他被適當取代了的鏈烷烴進行反應。式Ⅱ2之化合物也可用類似的方法由式Ⅷ之化合物制行(見反應流程圖Ⅱ)。
另一方面，本發(fā)明的方法包括式Ⅱ3化合物的制備，其包括1)使2，6-二羥基苯乙酮，1-溴-3-氯丙烷或被適當取代了的烷羥及碳酸鉀反應，以得到式Ⅸ之化合物;然后2)用金屬鈉和甲酸乙酯處理步驟1中的產物;最后3)在乙醇中用HCl處理步驟2的產物，以得到式Ⅱ之化合物(見反應流程圖Ⅲ)。
本發(fā)明還涉及由治療精神病(如精神分裂癥)有效劑量的式Ⅰ之化合物或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽與醫(yī)藥上可接受的載體相混合而構成的一種藥物配方。
本發(fā)明進一步涉及一種治療精神病的方法，其中包括對呈現(xiàn)精神病癥狀的患者給以有效量的、前已定義的式Ⅰ化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
抗精神病的活性由標準的實驗室方法測定的。
列于表1的所有化合物在實驗試驗中都是有活性的，這些實驗室方法一直用于予測藥物的抗精神病作用(例如精神分裂癥的治療)。J.R.Mclean，R.B.Parker，和L，L，Coughenour在＼Pharmacol.Biochem.Behav.1978年，第8卷，97頁中所敘述的那些試驗，其中有一種可用來篩選能降低小鼠和大鼠的探察動作活性(exploratory locomotor activity)而不引起共濟失調之化合物的。表1列出了對小鼠(腹膜內)和大鼠(口服)產生動作活性抑制(Inh.Loc.Act.)的半數(shù)有效劑量(ED50)。在這種試驗中，所有已知的抗精神病劑都是有活性的。我們的化合物在以0.35毫克/公斤的低劑量使用時仍然是有活性的。
對這些化合物的進一步研究表明，它們的作用機理包括選擇性地活化動物大腦中突觸前多巴胺受體。例如，這些化合物對10-6-10-7摩爾濃度范圍內的多巴胺受體表現(xiàn)有體外親和性，這是由〔3H〕hal-operidol結合抑制試驗測知的。(參看D.R.Burt，I.Creese和S.H.Snyder;Mol.Pharmacol.1976年，12卷，800頁)。這一作用方式的另外證據(jù)包括用α-甲基-對-酪氨酸處理過的大鼠催乳激素釋放的降低(用式Ⅰ之化合物處理時所觀察到的此處式Ⅰ中X為氧;-O-(CH2)3-R在稠環(huán)系的7位上，R為4-(苯基)哌嗪基)，(參看A.G.Frantz，Prog.Brain Res.1973年，39卷，311頁)用γ-丁內酯(GBL)處理過的大鼠，體內多巴胺合成抑制(參看J.R.Walters和R.H.Roth;Naunyn-Schmiedberg'S Arch.Pharmacol.1976年，296卷，5頁)(用式Ⅰ之化合物處理時所觀察到的，此處式Ⅰ中X為氧;-O-(CH2)3-R在7位上;R為4-(苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶基或4-(苯基)哌嗪基)以及在記錄實驗單一單位中，用式Ⅰ之化合物處理時觀察到多巴胺神經(jīng)原釋放速率的抑制(此處式Ⅰ中的X為氧;-O-(CH2)3-R位于7位上;R為4-(苯基)哌嗪基)。(參看L.R.Skirboll，A.A.Grace和B.S.Bunney;Science，1979年，206卷，80頁)。正是由于這種作用機理，因此相信這些化合物將很少或根本沒有產生錐體束外付作用的傾向，而這種錐體束外付作用常在使用經(jīng)典的安定藥時觀察到。因此，本發(fā)明所提供的抗精神病劑，例如用于治療精神分裂癥的藥劑，其產生付作用的幾率是低的。
制備出了式Ⅰ化合物的類似物，但通過上述Mclean等的試驗證實，它們并沒有治療活性。例如，給氨基烷氧基苯并吡喃酮加上一個二烷基氨基丙氧基側鏈，即作為結構Ⅴ類型化合物的例子，Chem-PharmFabrik已在前述專利(美國3，098，854)中提出以其作為血管擴張劑的權利要求
。同樣，作為結構Ⅲ之化合物的一個例子，已制備出一種氨基烷氧基苯并吡喃酮，并已由Boehringer申請以其作為抗變態(tài)反應藥的專利(美國4，428，955)。在這兩個例子中，這些化合物的結構特征與所希望的多巴胺源活性是不相適應的。這些化合物在動物試驗中都是有活性的，而動物試驗予示了將這些化合物用于治療呈現(xiàn)有主要精神病(如精神分裂癥)癥狀的對象時，具有致安定效果。不管所選擇的給藥途徑如何，本發(fā)明之化合物均可按藥學領域中已知的常規(guī)方法來配制或藥學上可接受的劑型。然而，更為可取的是以口服的方式給藥。
這種化合物可按照單位口服劑量，以藥片，膠囊，藥丸，藥粉或藥粒的形式來給藥，也可以栓劑或條劑的形式經(jīng)直腸或陰道給藥。還可以藥學領域中已知的方式。經(jīng)腸胃外途徑注入體內(如通過皮下，靜脈內或股肉內)。
有效而無毒劑量的式Ⅰ之化合物或其鹽，可用作治療之用。將本發(fā)明之化合物用于治療精神病的劑量，是根據(jù)疾病的類型、病人年齡、體重、性別、以及醫(yī)療條件、精神病的嚴重程度、給藥途徑、所使用的特定化合物等因素而定的。在一種特定的情況中，如何確定合適的劑量應是本領域里技術人員應掌握的。通常，治療是以較小的劑量開始，即小于這一化合物的最適劑量。隨后，劑量可以一點一點地加大直到在這一病例中達到最佳治療效果。如果需要的話，為方便起見，可以將每日總劑量均分成幾等分。這樣，在一天中就可以分次給藥了。
本發(fā)明之化合物的初始劑量，通常是每劑(口服)1毫克/公斤左右到至少100毫克/公斤，最好是(口服)1到50毫克/公斤每一劑量是按每日一次到四次投服，或者按照需要給藥。當以其他方式給藥時，可以給同等的劑量。
也可將本發(fā)明之化合物以其藥物上可接受的酸加成鹽的形式給藥，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及其他類似的酸鹽、此外，本發(fā)明之化合物可以適當?shù)乃衔锘蛉軇┑男问浇o藥。
下列表1示出式Ⅰ之新化合物及它們在前述之用途中的活性。
式Ⅰ范圍內的某些化合物，因其具有更好的藥理效應，而作為優(yōu)選化合物。
例如，在環(huán)系的6位或7位上帶有-O-(CH2)2-5-R基團的式Ⅰ化合物是首選的。而更為可取的則是-O-(CH2)2-5-R為-O-(CH2)3-4-R并且Ar為未被取代的式Ⅰ之化合物。
其中最優(yōu)選的化合物是7-〔3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-〔3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-〔3-(4-(2-吡啶基哌嗪基)-丙氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，6-〔4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁氧基〕-4H-1-苯丙吡喃-4-酮，以及7-〔4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
-(CH2)2-5-的具體實例有二1，2-亞乙基，1，2亞丙基，亞丁基及戊二烯亞戊基。
本發(fā)明之描述中使用的符號Ar可以是a)苯基，b)取代的苯基，如一到三取代的苯基，取代基可為一到六個碳的烷基，一到六個碳的烷氧基、囟素，或者是c)Het，此外het可為2-，3-，或4-吡啶基，或者是被一到六個碳的烷基、一到六個碳的烷氧基、或囟素取代的2-，3-，或4-吡啶基;2-，4-，或5-嘧啶基，或者由一到六個碳的烷基、一到六個碳的烷氧基、或囟素取代的2-，4-，或5-嘧啶基;2-吡嗪基或者由一到六個碳的烷基、一到六個碳的烷氧基、或囟素取代的2-吡嗪基;2-或3-噻吩基或者由一到六個碳的烷基取代的2-或3-噻吩基;2-或3-呋喃基或者由一到六個碳的烷基或囟素取代的2-或3-呋喃基;2-或5-噻唑基或者是一到六個碳的烷基或囟素取代的2-或5-噻唑基。
一到六個碳的烷基是指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基及它們的異構體。
一到六個碳的烷氧基是指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基及它們的異構體。
囟素特指氯，氟，三氟甲基或溴。
具有式Ⅰ結構的化合物一般是以含前已定義的式Ⅱ之化合物的混合物反應制備的，例如以(3-氯丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(它可按下文中實施例例1中所述的方法制得)，與近似等摩爾量的具有前述定義的式HA或HB之適當化合物，在NaHCO和催化劑
NaI的存在下，在一種溶劑和二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醇或其類似物中，進行反應，反應溫度為50到120℃，最好是85-90℃。分離和純化是按常規(guī)方法進行的，例如，在某些情況下對游離堿的純化，是使粗產品在乙酸乙酯中重結晶。
具有式Ⅱ1結構中間體通?？砂聪路ê铣?見反應流程圖Ⅱ)。將7-羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮與一個具有合適取代基的烷烴，如1-溴-3-氯丙烷相混合，于無水碳酸堿金屬鹽的存在下，在溶劑(如丙酮)中回流2到24小時，最好是10到12小時。具有式Ⅱ的中間體也可按類似的方法制備。
具有式Ⅱ3結構的中間體通?？砂聪路ㄖ苽?見反應流程圖Ⅲ)。使2，6-二羥基苯乙酮與諸如1-溴-3-氯丙烷那樣的帶有合適取代基的烷烴的混合物，在碳酸堿金屬鹽的存在下，按照和上述Ⅱ1的制備中同樣的辦法，在溶劑，例如丙酮中回流二小時至幾天，最好是60小時?；亓鞯玫降拇之a物在甲酸乙酯中進一步用金屬鈉處理，即同樣回流30分鐘至4小時，最好是1小時左右。這樣就可以得到式Ⅱ2之化合物。
在每一種情況下，均用常規(guī)方法進行分離和純化。
本發(fā)明所述方法中所需之起始原料，可以是商品試劑，也可通過有機化學領域中已知的方法來合成。例如，6-或7-羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮可由G.N.Dorafeenko和V.V.Tkacheko(Chem.Heterocyclic Compounds，1972年8卷，935頁)的方法來制備。
具有式Ⅰ之結構，其中X為硫的化合物，可按照本工藝內的相似方法來制備，起始原料或為商品試劑或按有機合成中已知的方法合成之。
具有式Ⅰ結構之化合物的酸加成鹽，可以此化合物與化學計量上相當?shù)乃岱磻频茫@里的酸應是那些能生成藥理上可接受的酸加成鹽的相應酸，例如硫酸，磷酸或甲烷磺酸。然而，本發(fā)明范圍內的其他醫(yī)藥上可接受的適當?shù)柠}，則可得自無機酸，如鹽酸及氨基甲磺酸;有機酸，如乙烷磺酸，苯磺酸，對一甲苯磺酸等，從而分別得到鹽酸鹽，氨基磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對一甲苯磺酸鹽及類似的酸加成鹽。
下述的制備例及實施例旨在進一步闡明本發(fā)明，但并不是限定其范圍。
制備例17-(3-氯丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮將7-羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，Ⅶ(40.5克;0.25摩爾;按G.N.Dorafeenko和V.V.Tkachenko(Chem.Hetero-cyclic Compounds，1972年，8卷，935頁)的方法制備)、1-溴-3-氯丙烷(78.5克;0.50摩爾)和無水碳酸鉀(49克;0.50摩爾)的混合物在1000毫升丙酮中加熱回流16小時。通過硅藻土過濾該化合物，然后減壓濃縮。向殘存的粘稠的紅色油狀物加入乙醚研制，得到57.8克(97%)的標題化合物，熔點72～73℃。
實施例17-〔3-(4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮下述步驟為制備具有通式Ⅰ，且其中X為氧的苯并吡喃-4-酮的標準方法。
將7-(3-氯丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(其制備見制備例Ⅰ)(2.38克;10毫摩爾)與1-(2-氯苯基)哌嗪二鹽酸鹽(2.96克;11毫摩爾)碳酸氫鈉(3克;35毫摩爾)和碘化鈉(0.1克;0.6毫摩爾)的混合物在50毫升二甲基甲酰胺中進行機械攪拌，并加熱至85～90℃，保持7小時。隨后減壓蒸除溶劑，殘留物分配于水和二氯甲烷中。有機相用過量的10%HCl甲醇溶液處理，減壓蒸除溶劑將殘留物從乙醇/乙酸乙酯中重結晶出來，得到3.2克的7-〔3-(4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮的鹽酸鹽，熔點201-203℃(分解)。
表1中出現(xiàn)的所有其他的7-(3-氨基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮類化合物均按此法制備。在某些情況下，游離堿可通過將粗產物從乙酸乙酯中重結晶得以純化。
實施例27-〔3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮用與上述類似的方法，制備出標題化合物的鹽酸鹽，熔點128～132℃(分解)。
實施例37-〔3-(4-苯基-1-哌啶基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮用與上述類似的方法，制備出標題化合物的鹽酸鹽，熔點182～184℃。
制備出的其他一些4H-1-苯并吡喃-4-酮，包括式Ⅰ之化合物中的5-和6-取代的類似物(其中X為氧)，以及上述例1之化合物中1.3亞甲基鏈被1.4亞甲基鏈所替代的產物。這些化合物則進一步示于表1中。
制備例27-(4-氯丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮該標題化合物可以1-溴-4-氯丁烷和7-羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮作起始原料，按照前述制備7-(3-氯丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的方法來制備。其熔點為75-78℃。
實施例47-〔4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮按照實施例1-3中所述的方法制備該標題化合物。例如，將按制備例2中所述的方法制得的7-(4-氯丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(3.79克;15毫摩爾)，按照通常的方法，用1-苯基哌嗪(2.59克;16毫摩爾)處理，得到3.76克的7-〔4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮。1.5HCl(H2O)，熔點204～206℃。
制備例36-(4-氯丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮該標題化合物可用1-溴-4-氯丁烷和6-羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(由Dorofeenko和Tkachenko方法制得，見前述)作原料，按照上述制備7-(3-氯丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的類似方法來制備。其熔點為75～77℃。
實施例56-〔4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮按照上述用于制備式Ⅰ(其中X為氧)之化合物的方法制備標題化合物。例如，用上述制備例3中制得的6-(4-氯丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(3.79克;15毫摩爾)與1-苯基哌嗪(2.59克;16毫摩爾)在通常的條件下進行反應，生成3.5克6-〔4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮的二鹽酸鹽，烷點193～195℃。(見反應流程圖Ⅰ)制備45-(3-氯丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮2，6-二羥基苯乙酮(20克;131毫摩爾)，1-溴-3-氯丙烷(31.48克;200毫摩爾)和碳酸鉀(14.7克;150毫摩爾)在500毫升丙酮中回流60小時。然后將混合物過濾，將濾液減壓蒸干，得到28克2-(3-氯丙氧基)-6-羥基苯乙酮粗品，粗品可直接使用，不必進一步純化。
將2-(3-氯丙氧基)-6-羥基苯乙酮，5，(28克;120毫摩爾)溶于100毫升甲酸乙酯中，用金屬鈉(10.9克;474毫摩爾)處理，并回流1小時。之后將混合物傾倒在冰上，將所形成的黃色固體過濾并干燥，隨后立刻使之與含有2毫升濃HCl的200毫升乙醇溶液一起回流。當溶液冷卻之后，用無水碳酸鉀中和溶液中的酸，并將溶液過濾、濃縮。經(jīng)于低溫冰箱中冷卻，殘留的紅色油狀物變成糊狀固體物，其熔點為50～56℃，經(jīng)鑒定為標題化合物(見反應流程圖Ⅲ)。
實施例65-〔3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮該照上述實例1至5中敘述的方法制備該標題化合物。在本例中，可分離出游離堿，熔點106～112℃。
結構式
反應流程圖Ⅰ
反應流程圖Ⅱ
反應流程圖Ⅲ
權利要求
1.一種用于制備具有下式之結構的化合物的方法
其中X為氧或硫；R為
其中Ar為a)苯基，b)被低級烷基、低級烷氧基，低級硫代烷氧基、囟素、或三氟甲基取代的苯基，c)Het，此處Het為2-，3-，或4-吡啶基，或者被低級烷基、低級烷氧基、或囟素取代的2-，3-，或4-吡啶基；2-，4-，或5-嘧啶基，或者被低級烷基、低級烷氧基、或囟素取代的2-，4-，或5-嘧啶基；2-吡嗪基或者被低級烷基、低級烷氧基、或囟素取代的2-吡嗪基；2-或3-噻吩基，或者被低級烷基或囟素取代的2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基，或者被低級烷基或囟素取代的2-或3-呋喃基；2-或5-噻唑基，或者被低級烷基或囟素取代的2-或5-噻唑基；此處……為單或雙鍵；-O-(CH2)2-5-R位于稠合環(huán)系的5，6，7，或8，位上；或它的藥理上可接受的酸加成鹽，它的制備包括以結構式
之化合物-其中Hal為囟素，X定義如前，與等摩爾量的式
之化合物-其中Ar如前所定義，在NaHCO3和催化量的NaⅠ存在下，在諸如二甲基甲酰胺，乙腈或乙醇等溶劑中，于50℃-120℃的溫度下進行反應，如果需要，可進一步以式Ⅰ之化合物與化學計算當量的某種酸反應，以提供其藥理上可接受的酸加成鹽。
2.按照權利要求
1的方法，其中X為氧。
3.按照權利要求
1的方法，其中X為硫。
4.按照權利要求
2的方法，其中取代基-O-(CH2)2-5-R在稠合環(huán)系的6位。
5.按照權利要求
2的方法，其中取代基-O-(CH2)2-5-R在稠合環(huán)系的7位上。
6.按照權利要求
2的方法，其中-O-(CH2)2-5-R是-O-(CH2)3-4-R。
7.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
8.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其水合物。
9.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(4-(2-吡啶基)-哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽。
10.按照權利要求
4的方法，其中式Ⅰ之化合物為6-〔4-(4-苯基哌嗪基)-丁氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽。
11.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔4-(4-苯基哌嗪基)-丁氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽。
12.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(4-(3-氯苯基哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽。
13.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽。
14.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(4-(2-甲基苯基)哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽。
15.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(4-(3-甲基苯基)哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽。
16.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(4-(4-甲基苯基)哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽。
17.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(4-(4-氟苯基)哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽。
18.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽。
19.按照權利要求
5的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(2-嘧啶基哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其藥理上可接受的鹽。
20.按照權利要求
6的方法，其中式Ⅰ之化合物為7-〔3-(4-(4-氯苯基)哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其水合物，7-〔3-(4-苯基哌啶基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽，7-〔3-(4-(2-氯苯基)哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽，7-〔3-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽，7-〔3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽，7-〔3-(4-(3-羥基苯基)哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其鹽酸鹽，或5-〕3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
專利摘要
本發(fā)明涉及新的4H-1-苯并吡喃-4-酮及其含硫類似物的生產方法。這些化合物對治療包括精神分裂癥在內的精神病是有效的。
文檔編號C07D407/00GK86100761SQ86100761
公開日1987年1月21日 申請日期1986年1月30日
發(fā)明者胡安·C·賈因, 勞倫斯·D·懷斯 申請人:沃納-蘭伯特公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan