專利名稱:內(nèi)酯的制造方法
本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)所示的旋光內(nèi)酯的一個(gè)新的制造方法，
式中R代表芐基。
在(+)-維生素H和其衍生物以及有關(guān)化合物的合成中，式Ⅰ的這種旋光內(nèi)酯是一種已知的重要的中間體。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，與式Ⅰ有關(guān)的表達(dá)式“(3aS，6aR)”應(yīng)理解為在苯或氯仿中右旋的對(duì)映體。下文稱為(+)-內(nèi)酯。
從聯(lián)邦德國書No2058248和歐洲專利No44158中，式Ⅰ的(+)-內(nèi)酯的制造方法是已知的。在第一種情況下，外消旋的半酯被拆成其旋光對(duì)映體，所需要的對(duì)映體再被轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰竦?+)-內(nèi)酯。在第二種情況下，二羧酸或相應(yīng)的酸酐與特定的旋光性的胺反應(yīng)，由此生成過量的(S)-酰胺酸。在羧基酯化后，可用氫硼化鈉還原，然后水解得式Ⅰ的(+)-內(nèi)酯。上述兩種方法都有缺點(diǎn)，一方面，外消旋物的拆分必定伴隨不合乎需要的對(duì)映體的再環(huán)化，另一方面，為了獲得好的產(chǎn)率，同時(shí)生成的(R)-酰胺酸及其它付產(chǎn)物也必須再環(huán)化。況且在后一種情況下，必須使酰胺生成后仍然游離的羧基酯化，以便能夠進(jìn)行所需要的還原作用。
因?yàn)椋枰幸环N不必對(duì)不合乎需要的付產(chǎn)物進(jìn)行再環(huán)化或者沒有前述的酰胺生成的制備產(chǎn)率高、旋光純度大的式Ⅱ所示的(+)-內(nèi)酯的方法?，F(xiàn)在已經(jīng)可以根據(jù)本發(fā)明獲得這種方法。例如，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，使下式Ⅱ所示的環(huán)酐與特定的手性醇反應(yīng)，幾乎全部地生成可以容易地通過還原作用轉(zhuǎn)變?yōu)?+)-內(nèi)酯的所需要的半酯，
式中R的含意如上所述。
因此，本發(fā)明的方法包括使式Ⅱ所示的環(huán)酐與一種式Ⅲ所示的手性仲醇進(jìn)行反應(yīng)，
式中R1代表下式所示的基團(tuán)，
式中R2表示氫、囟素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R3表示氫或羥基，或者若基團(tuán)(b)中的R2為氫時(shí)，R3也表示低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或苯基，R4表示可被氯或甲基、噻吩基或2-呋喃基任意取代的環(huán)烷基或苯基，R5表示氫或低級(jí)烷基，R6表示低級(jí)烷基或苯基，A表示硫或亞甲基，B表示硫、-SO2-或亞甲基，若A表示硫，n是1，若A表示亞甲基，n是1或2，然后用一種配位氫硼化物，還原上述反應(yīng)生成的式(Ⅳ)所示的半酯
式中R7代表基團(tuán)
R和R1的含意如上所述。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語“低級(jí)烷基”表示如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基等具有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、術(shù)語“低級(jí)烷氧基”表示烷氧基中的烷基有上述“低級(jí)烷基”含意的基團(tuán)。術(shù)語“囟素”表示氟、氯或溴。術(shù)語“環(huán)烷基”表示如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基之類具有3～7個(gè)碳原子的基團(tuán)。
關(guān)于術(shù)語“配位氫硼化物”，在本發(fā)明范圍內(nèi)尤其應(yīng)理解為那些陽離子可以是如鋰、鈉、鉀之類的堿金屬離子或如四丁基銨之類的四烷基銨離子的配位化合物。特別優(yōu)先選用的是氫硼化鋰。
本發(fā)明采用的式Ⅲ所示的某些手性醇是已知的化合物，某些是新化合物，可用已知方法制備。但是在這種情況下必須注意使所得到的手性醇對(duì)映體組成保持一致。式Ⅲ中較好的醇是R1為式(d)所示基團(tuán)的那些醇。
式Ⅱ的環(huán)酐與式Ⅲ的手性二級(jí)醇的反應(yīng)可由已知的方法實(shí)施。反應(yīng)通常在如二氧化碳、氬、氮等惰性氣體存在下、并于反應(yīng)條件下呈惰性的無水有機(jī)溶劑中進(jìn)行?？梢蕴貏e舉出的溶劑有比如苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯等芳烴，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷之類的醚或如乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚等多醚，如二氯甲烷，氯仿之類的囟代烴，或者二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙腈，環(huán)己烯，二硫化碳等。較好的溶劑是芳烴，特別是上文提及的芳烴。
反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行更好?？紤]到的催化劑包括例如象二氮雜二環(huán)辛烷、二氮雜二環(huán)十一烯、對(duì)二甲基氨基吡啶等叔胺以及象三乙基胺等含有低級(jí)烷基的三烷基胺。反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行時(shí)，催化劑通常按化學(xué)計(jì)算量使用。此外，反應(yīng)可在約-70℃至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。大約-50℃至室溫下進(jìn)行反應(yīng)更好，特別是在大約-30℃至0℃下進(jìn)行最好。反應(yīng)壓力沒有很大影響。
本發(fā)明的方法中特別優(yōu)先選用的實(shí)施方案是在芳烴尤其是甲苯中，-20℃～0℃的溫度范圍內(nèi)，并在化學(xué)計(jì)算量的催化劑尤其是二氮雜二環(huán)辛烷存在的條件下，使式Ⅱ所示的環(huán)酐與〔S〕-1，1-二芳基丙醇或〔S〕-1，1-二芳基丙烷-1，2-二醇反應(yīng)，最好是使該環(huán)酐與〔S〕-1，1-二苯基丙醇或〔S〕-1，1-二苯基-1，2-丙烷-二醇反應(yīng)。
式Ⅳ所示半酯的還原反應(yīng)可以在原反應(yīng)器中或?qū)⑵浞蛛x后進(jìn)行。式Ⅱ的環(huán)酐與式Ⅲ的醇在催化劑存在下不再進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，在進(jìn)行還原之前很容易使游離的羧基轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。還原反應(yīng)本身可借助于配位氫硼化物而實(shí)施，最好采用氫硼化鋰。還原通常在惰性氣氛例如在氮或氬存在下進(jìn)行，使用如醚之類的惰性有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為大約室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度，所說的醚比如二噁烷或四氫呋喃或乙二醇的醚或二乙二醇的醚，如二乙二醇二甲醚。在這種情況下，較好的催化劑氫硼化鋰可以直接加入，或者可在原反應(yīng)器中由氫硼化鈉或氫硼化鉀和氯化鋰或溴化鋰而生成。
下列實(shí)例用以說明本發(fā)明并非表示限制本發(fā)明。
實(shí)例中所述旋光純度“e.e”是以比旋光度〔α〕20D為+62.0°(氯仿中，1%)的式Ⅰ所示的內(nèi)酯為基準(zhǔn)的。
例1A)在氬氣存在下，將含1.01g(3mmol)順-1，3-二芐基-六氫-1H-呋喃并〔3，4-d〕咪唑-2，4，6-三酮的10ml甲苯溶液和0.637g(3mmol)〔S〕-1，1-二苯基-2-丙醇(〔α〕20365＝-218.6°(乙醇中，0.5%))放入儀器裝置中。在-10℃下，30分鐘內(nèi)，將含0.168g(1.5mmol)的二氮雜二環(huán)辛烷的10ml甲苯溶液滴加到上述懸浮液中。在-10℃停放18小時(shí)后，此刻清徹的溶液可于室溫下攪拌1小時(shí)。然后用30ml的0.1N鹽酸酸化，在3個(gè)分液漏斗中每次用100ml乙醚萃取。所得有機(jī)相用水洗滌三次，每次用水30ml，合并，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。由此制得2.8g5-〔(S)-1，1-二苯基-2-丙基〕-4-氫-順-1，3-二芐基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸酯。
B)在氬氣存在下，將含1.05摩爾的氫硼化鋰的四氫呋喃(6mmol)溶液5.7ml放入儀器裝置中。在40～45℃下，1小時(shí)內(nèi)，將2.8g(3mmol)5-〔S-1，1-二苯基-2-丙基〕-4-氫-順-1，3-二芐基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸酯(由A制得)在20ml四氫呋喃和0.42ml三乙胺(3mmol)中的溶液滴加入上述溶液中。反應(yīng)混合物在40℃下攪拌2小時(shí)，接著用的3.5ml3N鹽酸處理。該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌30分鐘，在2個(gè)分液漏斗中，分別用150ml乙醚萃取。每次用50ml水洗滌其有機(jī)相，共洗滌三次，合并，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。對(duì)于殘余物(1.65g)，采用150g硅膠，600ml正己烷/乙醚(體積比4∶6)，接著用800ml甲苯/丙酮/冰醋酸(體積比92∶5∶3)進(jìn)行色譜分離。獲得0.772g(80%)的(3aS，6aR)-1，3-二芐基-二氫-1H-呋喃并〔3，4-d〕咪唑-2，4(3H，3aH)-二酮。比旋光度〔α〕20D＝+59.4°(氯仿中，1%)，相應(yīng)于旋光純度95.8%e.e。用7.7ml異丙醇重結(jié)晶后，比旋光度〔α〕20D＝+61.3°(氯仿中，1%)，相應(yīng)于旋光純度98.7%e.e。
例2A)在氬氣存在下，將0.336g(1mmol)順-1，3-二芐基-六氫-1H-呋喃并〔3，4-d〕咪唑-2，4，6-三酮，5ml四氫呋喃以及0.238g(1mmol)的(+)-10，11-二氫-α-甲基-5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-甲醇(〔α〕20365＝+326.8°(甲醇中，1%))放入儀器裝置中。在室溫下，30分鐘內(nèi)將0.14ml三乙胺在5ml四氫呋喃中的溶液滴加入上述懸浮液中。在滴加過程中懸浮液溶解。18小時(shí)后，加入10ml的1N鹽酸，將產(chǎn)物每次用100ml乙醚萃取，萃取二次。所得有機(jī)相每次用20ml水洗滌，共洗滌三次，合并，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。得0.50g(87%)5-〔1-(10，11-二氫-5H-二苯并〔a，d〕5-環(huán)庚烯基)乙基〕-4-氫-順-1，3-二芐基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸酯。
B)在氬氣存在下，將0.4摩爾的氫硼化鋰在四氫呋喃(2mmol)中的溶液5ml放入儀器裝置中。在40℃下，30分鐘內(nèi)，將0.5g(0.87mmol)的5-〔1-(10，11，-二氫-5H-二苯并〔a，d〕5-環(huán)庚烯基)乙基〕-4-氫-順-1，3-二芐基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸酯(由A)制得)在10ml四氫呋喃和0.12ml(0.87mmol)三乙胺中的溶液滴加入上述溶液中。反應(yīng)混合物在40℃下攪拌2.5小時(shí)。溶液冷卻至10℃，然后用5ml的3N鹽酸使之分解，接著在60℃下攪拌30分鐘。將產(chǎn)品每次用100ml的乙醚萃取，萃取二次。其有機(jī)相每次用20ml水洗滌，共三次，合并，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。所得0.60g粗產(chǎn)品用150g硅膠進(jìn)行色譜分離。以600ml環(huán)己烷/乙醚(體積比6∶4)洗脫手性醇，然后，以800ml甲苯/丙酮/冰醋酸(體積比92∶5∶3)洗脫(+)-內(nèi)酯。由此獲得0.229g(82%)的(3aS，6aR)-1，3-二芐基-二氫-1H-呋喃并〔3.4-d〕咪唑-2，4(3H，3aH)-二酮?！拨痢?0D＝+52.7°(氯仿中，1%)，相應(yīng)于旋光純度85%e.e。
用2ml異丙醇重結(jié)晶0.2g上述粗產(chǎn)品后，所得產(chǎn)物的比旋光度〔α〕20D＝+59(氯仿中，1%)，相應(yīng)于旋光純度95%e.e。
例3在氬氣存在下，將0.53g(1.58mmol)的順-1，3-二芐基-六氫-1H-呋喃并〔3，4-d〕咪唑-2，4，6-三酮，0.354g(1.58mmol)的(+)-9，10-二氫-α-甲基-9-蒽-甲醇(〔α〕20365＝+63.4°(乙醇中，1%))以及5ml四氫呋喃放入儀器裝置中，再將含0.22ml(1.58mmol)三乙胺的5ml四氫呋喃溶液，在室溫下30分鐘內(nèi)滴加其中。18小時(shí)后，將上述清澈的溶液在40℃下30分鐘內(nèi)滴加入3ml的1摩爾氫硼化鋰在四氫呋喃(3mmol)的溶液中。40℃下攪拌2小時(shí)后，混合物冷卻至10℃，然后，用5ml的3N鹽酸使之分解。室溫下攪拌24小時(shí)后，產(chǎn)品每次用100ml乙醚萃取，萃取二次。再每次用20ml水洗滌，共三次，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。對(duì)此殘余物采用150g硅膠，用600ml環(huán)己烷/乙醚(體積比6∶4)，接著用800ml甲苯/丙酮/冰醋酸(體積比92∶6∶3)進(jìn)行色譜分離。由此獲得0.31g所用的醇，〔α〕20365＝+60.8°(乙醇中，1%)和0.404g(3aS，6aR)-1，3-二芐基-二氫-1H-呋喃并〔3.4-d〕咪唑-2，3(3H，3aH)-二酮，〔α〕20D＝+51.6°(氯仿中，1%)，相應(yīng)于旋光純度83.2%e.e。
用3ml異丙醇重結(jié)晶0.3g上述粗產(chǎn)品后，所得產(chǎn)物的比旋光度〔α〕20D＝+58.4°(氯仿中，1%)，相應(yīng)于旋光度94.2%e.e。
例4在氬氣存在下，將含0.336g(1mmol)順-1，3-二芐基-六氫-1H-呋喃并〔3，4-d〕咪唑-2，4，6-三酮的3.3ml四氫呋喃溶液放入儀器裝置中。在室溫下，15分鐘內(nèi)將含0.15ml(1.1mmol)三乙胺和0.224g(1mmol)的〔S〕-1，1-二(3-噻吩基)-2-丙醇(〔α〕20365＝-77.4°(乙醇中，1%))的3.3ml四氫呋喃溶液滴加其中。然后，在室溫下攪拌溶液1.5小時(shí)。在40～45℃通入氬氣的條件下，將含1.9ml的1.04摩爾氫硼化鋰的四氫呋喃(2mmol)溶液加入上述溶中，然后在40～45℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，在10～15℃下滴加3N的鹽酸3ml。所得混合物在70℃下攪拌30分鐘，接著在二個(gè)分液漏斗中每次用100ml乙醚萃取。有機(jī)相每次用50ml水洗滌，共4次，合并，用硫酸鈉干燥并濃縮。對(duì)此殘余物，用150g硅膠，用600ml正己烷/乙醚(體積比4∶6)和800ml甲苯/丙酮/冰醋酸(體積比92∶5∶3)進(jìn)行色譜分離。由此獲得(3aS，6aR)-1，3-二芐基-二氫-1H-呋喃并〔3.4-d〕咪唑-2，4(3H，3aH)-二酮，〔α〕20D＝+49.3°(氯仿中，1%)，相應(yīng)于旋光純度79.5%e.e。
例5在氬氣存在下，將0.673g(2mmol)的順-1，3-二芐基-六氫-1H-呋喃并〔3，4-d〕咪唑-2，4，6-三酮和0.435g(2mmol)的(-)-3.3-二苯基-2-丁醇(〔α〕20365＝-338.9°(乙醇中，1%))在5ml甲苯中的溶液放入儀器裝置中。加熱回流6小時(shí)。冷卻后，加入0.28ml(2mmol)三乙胺和5ml四氫呋喃。在氬氣存在下，在40℃，于30分鐘內(nèi)，把上述溶液滴加到4.8ml含1摩爾氫硼化鋰的四氫呋喃(4.8mmol)的溶液中，并使混合物在40℃下反應(yīng)14小時(shí)。在10℃下用5ml的3N鹽酸分解過量的氫化物，然后，使混合物在60℃下攪拌30分鐘。所得產(chǎn)物按例2所述方法分離提純，由此獲得0.333g的(3aS，6aR)-1，3-二芐基-二氫-1H-呋喃并〔3，4-d〕咪唑-2，4(3H，3aH)-二酮。〔α〕20D＝+38.7°(氯仿中，1%)，相應(yīng)于旋光純度62.4%e.e。
例6采用與例1至例5相似的方法，將順-1，3-二芐基-六氫-1H-呋喃并〔3，4-d〕咪唑-2，4，6-三酮與各種醇反應(yīng)，還原所得半酯，實(shí)驗(yàn)結(jié)果匯集于下。
醇 〔α〕20365式Ⅰ的內(nèi)酯(在乙醇中，1%) 〔α〕20D%e.e(在氯仿中，1%)A +5.0° +38.0° 61.3B -55.7°＊＊ +45.0° 72.6+51.8°＊ 83.5＊C -1.7°＊＊ +45.6° 73.6D -186.8° +45.0° 74.0+54.5° 87.9＊E -151.1° +46.0° 74.2+49.1°＊ 79.2＊F +29.1°＊＊ +51.7° 83.4G -212.9° +52.3° 84.4+55.0°＊ 88.7＊H -338.9° +53.6° 86.5+59.0°＊ 95.2＊＊內(nèi)酯從異丙醇中重結(jié)晶＊＊〔α〕20D而不是〔α〕20365A＝(+)-α-甲基-1-苯基環(huán)己烷甲醇B＝〔S〕(-)-1-(2，4，6-三甲基苯基)-乙醇C＝(-)-1-(9-蒽基)-乙醇D＝(-)-1-(2，4，6-三乙基苯基)-乙醇E＝(-)-1-(2，4，6-三異丙基苯基)-乙醇F＝〔S〕(+)-1，1，1-三苯基-2-丙醇G＝〔S〕(-)-1，1-二苯基-2-丙醇
H＝(-)-3，3-二苯基-2-乙醇。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ所示旋光內(nèi)酯的方法
式中R代表芐基，該方法包括由式Ⅱ所示的環(huán)酐與通式Ⅲ所示的手性仲醇反應(yīng)，
其中R的含意同上所述
式中R1代表下式所示基團(tuán)
式中R2表示氫、囟素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R3表示氫或羥基，或者若基團(tuán)(b)中的R2為氫時(shí)，R3也表示低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或苯基，R4表示可被氯或甲基、噻吩基或2-呋喃基任意取代的環(huán)烷基或苯基，R5表示氫或低級(jí)烷基，R6表示低級(jí)烷基或苯基，A表示硫或亞甲基，B表示硫、-SO2-或亞甲基，若A表示硫，n是1，若A表示亞甲基，n是1或2，然后用一種配位氫硼化物，還原上述反應(yīng)生成的式(Ⅳ)所示的半酯
式中R7代表基團(tuán)
R和R1的含意如上所述。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中在叔胺作為催化劑的條件下，例如在三乙胺存在下，式Ⅱ所示的環(huán)酐與式Ⅲ所示的醇進(jìn)行反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2所述的方法，其中催化劑是按化學(xué)計(jì)算量使用的。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中，采用氫硼化鋰，使式Ⅳ所示的半酯進(jìn)行還原反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中，不僅式Ⅱ所示的環(huán)酐與式Ⅲ所示的醇的反應(yīng)是在惰性氣體存在下進(jìn)行的，而且式Ⅳ所示半酯的還原反應(yīng)也是在惰性氣體存在下進(jìn)行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中，在約-50℃至室溫的溫度條件下，式Ⅱ所示的環(huán)酐與式Ⅲ所示的醇進(jìn)行反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中，采用式Ⅲ中R1為式(d)所示基團(tuán)的式Ⅲ所示的醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其中，采用的式Ⅲ所示的醇為〔S〕-1，1-二芳基丙醇或〔S〕-1，1-二芳基丙烷-1，2-二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中，在二氮雜雙環(huán)辛烷存在的條件下，在芳烴中，約-20至0℃的溫度范圍內(nèi)，式Ⅱ所示的環(huán)酐與〔S〕-1，1-二苯基丙醇或〔S〕-1，1-二苯基-1，2-丙二醇進(jìn)行反應(yīng)。
專利摘要
本發(fā)明介紹制造式Ⅰ所示旋光內(nèi)酯的新方法，
文檔編號(hào)C07D491/048GK85105078SQ85105078
公開日1986年12月31日 申請(qǐng)日期1985年7月3日
發(fā)明者霍斯特·波林, 克里斯托弗·韋爾利 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅徹公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan