專利名稱:二氫黃酮衍生物的制備的制作方法
本發(fā)明涉及新的二氫黃酮衍生物如式Ⅰ所示
其中Ar1和Ar2各為苯基，它可以是未被取代的或單取代至三取代的，取代基為OH，烷基，烷氧基，酰氨基，囟素，Coo烷基和/或NO2，和/或被一次甲二氧基取代的，烷基，烷氧基和酰基各有1-7個(gè)碳原子，如果基團(tuán)Ar1和Ar2至少有一個(gè)是取代苯基則HO基僅能在6-位，以及它們的磷酸酯(“I-磷酸酯”)和這些化合物的鹽類。
本發(fā)明基于尋找具有價(jià)值性質(zhì)的新化合物，特別是能用來制備藥物的化合物的目的。
發(fā)現(xiàn)式Ⅰ的化合物和它們的磷酸酯及這些化合物的鹽具有可貴的藥理性質(zhì)。例如，它們顯示有抗變應(yīng)性的作用，并且能夠用，如大鼠靜脈注射，來證實(shí)。證實(shí)這種作用的常用方法描述在，例如，歐洲專利申請(qǐng)0，056，475所引用的文獻(xiàn)中。
特別是，某些I-磷酸酯的微溶性鹽很是重要的，即是那些從氨基糖抗菌素衍生物的鹽。這些鹽也顯示抗菌效用，但特色為活性化合物緩慢釋放。
氨基糖甙抗菌素的黃酮類磷酸鹽具有相似性質(zhì)的已在德國(guó)公開公報(bào)3，206，725中提及。然而，在這德國(guó)公開公報(bào)中沒有一點(diǎn)是與本發(fā)明的I-磷酸酯的特別有利的鹽相關(guān)聯(lián)的，它是以顯著的穩(wěn)定性及釋放有利的釋放動(dòng)力學(xué)而著稱。此外，它含有一種酸性成分，這種成分較參考材料中所描述的并指為特別優(yōu)選的橙皮甙磷酸酯能較精確地規(guī)定。
式I化合物，它們的磷酸酯和這些化合物的鹽能在醫(yī)療和獸醫(yī)學(xué)中作為藥用有效的化合物。二氫黃酮I本身和I-磷酸酯也可作為中間產(chǎn)物，特別是用來制備所述的鹽酸類。
在式Ⅰ中，基團(tuán)Ar1和Ar2最好是相同的，然而，也可以是彼此不同的。最好的是單取代苯基，最好在對(duì)-位，但亦可在鄰-位或間-位;然而，它們亦能是未取代苯基及二取代苯基，最好在3，4-位，位亦在2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，或3，5-位，或是三取代的，最好在3，4，5-位，但亦在2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，5-或2，4，6-位。
在基團(tuán)Ar1和Ar2上的烷基，烷氧基和酰基各有1-7，最好是各為1-4，特別是1或2個(gè)，碳原子。
在基團(tuán)Ar1和Ar2中特別優(yōu)選的烷基是甲基和乙基，也還有丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，還有戊基，異戊基(即3-甲丁基)，己基，異己基(即4-甲戊基)和庚基;特別優(yōu)選的烷氧基是甲氧基和乙氧基，也還有丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，還有戊氧基，異戊氧基(即3-甲丁氧基)，己氧基，異己氧基(即4-甲戊氧基)和庚氧基，特別優(yōu)選的酰氨基是甲酰氨基和乙酰氨基，也還有丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基以及還有戊酰氨基，異戊酰氨基，三甲基乙酰氨基，己酰氨基，叔-丁乙酰氨基和庚酰氨基。鹵素最好是Cl，還有F，Br或I;COO烷基最好是甲氧羰基或乙氧羰基，也還有丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，還有仲-丁氧羰基，叔-丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基或庚氧羰基。
尤其是，Ar1和/或Ar2最好是對(duì)-甲氧苯基，也還有苯基，鄰-，間-或?qū)?羥苯基，鄰-，間-，或?qū)?甲苯基，鄰-，間-，或?qū)σ冶交?，?，間-或?qū)?丙苯基，鄰-，間-，或?qū)?異丙苯基、鄰-甲氧苯基或間-甲氧苯基，鄰-，間-或?qū)?乙氧苯基，鄰-，間-，或?qū)?甲酰氨基苯基，鄰-，間-，或?qū)?乙酰氨基苯基，鄰-，間-，或?qū)?氟代苯基，鄰-，間-，或?qū)?氯代苯基，鄰-，間-，或?qū)?溴代苯基，鄰-，間-，或?qū)?碘代苯基，鄰-，間-或?qū)?甲氧羰基苯基，鄰-，間-或?qū)?乙氧羰基苯基，鄰-，間-或?qū)?硝基萘苯基，2，3-次甲二氧基苯基或3，4-次甲二氧基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，或3，5-，二甲氧基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-者或3，5-二氯苯基，3，4，5-三甲氧苯基，3-羥-4-甲氧苯基或3-甲氧-4-羥苯基。
式Ⅰ中羥基最好在6-位，但它亦可以在5-，7-或8-位。
按此，本發(fā)明特別涉及式Ⅰ的一些化合物及它們的磷酸酯和這些化合物的鹽，其中至少所述基團(tuán)之一具有上面提到的一個(gè)優(yōu)選的含義和/或處在一個(gè)指明為優(yōu)選的位置上。一些化合物的優(yōu)選基團(tuán)可以用與式Ⅰ相應(yīng)的下述部分式Ⅰa至ⅠL來表示，其中一些沒有詳細(xì)指明的基團(tuán)具有在式Ⅰ中所示的含義，但其中在IaAr1是苯基或?yàn)閱稳〈交〈鶠镺H，烷基，烷氧基或酰氨基(各有1-4碳原子)，F(xiàn)，Cl，Br，I，烷基為含有1-4碳原子的COO烷基，NO2或次甲二氧基，或?yàn)殡p取代苯基，取代基為有1-4碳原子的烷氧基，或Cl;或被烷氧基三取代者。
在IbAr1是苯基，異丙苯基，甲氧苯基，乙酰氨基苯基，氯苯基，二氯苯基或三甲氧基苯基;
在Ic Ar1為苯基或甲氧苯基;
在Id Ar1為對(duì)-甲氧苯基;
在Ie Ar2為苯基或單取代苯基，取代基為OH，各有1-4個(gè)碳原子的烷基，烷氧基或酰氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，烷基含有1-4碳原子的Coo烷基，NO2或次甲二氧基，或?yàn)楸痪哂?-4碳原子的烷氧基或Cl或所雙取代的，或者為烷氧基三取代的。
在If Ar2為苯基，異丙苯基，甲氧苯基，乙酰氨基苯基，氯苯基，二氯苯基或三甲氧苯基;
在Ig Ar2為苯基或甲氧苯基;
在Ih Ar2是對(duì)-甲氧苯基;
在Ii Ar1和Ar2各為苯基或單取代苯基，取代基為OH，各有1-4碳原子的烷基，烷氧基或酰氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，烷基含有1-4碳原子的Coo烷基，NO2或次甲二氧基，或?yàn)橛?-4碳原子的烷氧基或氯雙取代的苯基，或?yàn)橥檠趸〈摺?br>在Ij Ar1和Ar2各為苯基，異丙苯基，甲氧苯基，乙酰氨基苯基，氯苯基，二氯苯基或三甲氧苯基;和在Ik Ar1和Ar2各為苯基或甲氧苯基。在IL中Ar1和Ar2各為-對(duì)甲氧苯基。
特別優(yōu)選的化合物是那些為式Iaa至Ika者，它們與式Ia至Ik相應(yīng)，但其中Ar1和Ar2，也還有式Iab至Ilb和Iaab至Ikab的化合物，它們與式Ia至IL和Iaa至Ika相應(yīng)，但其中HO基處于二氫黃酮系統(tǒng)的6-位。
式Ia至Ik，Iaa至Ika，Iab至Ilb和Iaab至Ikab的化合物的磷酸酯，這些化合物的鹽，特別是與氨基糖甙抗菌素的鹽也是特別優(yōu)選的。
式Ⅰ化合物，它們的磷酸鹽和這些化合物的鹽可以是順式構(gòu)型，也可以是反式構(gòu)型。反式構(gòu)型是優(yōu)選的。除非有任何相反情況在下面指明，所指化合物通常是反式異構(gòu)體。然而，順式異構(gòu)體也包括在按本發(fā)明所示的通式化合物中;它們可以從反式異構(gòu)體用光照(方法見有機(jī)化學(xué)雜志35，2286(1970)得到。按本發(fā)明所示的通式化合物也包括異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明亦涉及按權(quán)利要求
1的式Ⅰ二氫黃酮衍生物的制備過程，其特征在于將式Ⅱ的二氫黃酮
其中Ar1具有式Ⅰ所示的含義與式Ⅳ的醛反應(yīng)，
其中Ar2具有式Ⅰ所示的含義;或者是一個(gè)或Ⅳ的查耳酮
其中Ar2具有式Ⅰ所示的含義，與式Ⅴ的醛反應(yīng)其中Ar1具有式Ⅰ所示的含義，和/或一個(gè)式Ⅰ的羥基二氫黃酮用一種磷酸化試劑處理得相應(yīng)的磷酸酯，和/或式Ⅰ的化合物用堿處理較變成它的一種鹽。
再者，式Ⅰ的化合物是用本身是已知的方法制備的，諸如在文獻(xiàn)中所描述的標(biāo)準(zhǔn)著作的例子有，如荷本一維爾的“有機(jī)化學(xué)方法”，喬治塞默出版，斯圖加特;或“有機(jī)反應(yīng)’約翰威來及其子公司，紐約。尤其那些已知的并且對(duì)所述反應(yīng)適宜的反應(yīng)條件。在這方面也可能用一些本身亦為已知的變異方法，在這兒就不詳細(xì)提及了。
如果需要，起始原料也能夠在原地生成，方式是它們不從反應(yīng)混合物中分離出來，而立即進(jìn)一步反應(yīng)得式Ⅰ化合物。
這樣，式Ⅰ化合物的優(yōu)選制備法是將式Ⅵ的二羥苯乙酮
與式Ⅲ或Ⅴ的醛反應(yīng)，在進(jìn)程中二氫黃酯酮Ⅱ和/或查耳酮Ⅵ作為中間物生成，但不經(jīng)分離，特別是，式Ⅰ化合物中Ar1是Ar2，和Iaa至Ika的化合物用這一方法，能很方便地得到。
式Ⅱ和至Ⅵ的起始原料絕大部分是已知的(見例如，美國(guó)書3，450，717)，如果它們是未知的，則能用那些本身是已知的方法來制備。這樣式Ⅱ或Ⅳ的起始原料能從二羥苯乙酮(式Ⅵ)與式Ⅴ或Ⅲ的醛反應(yīng)作用來得到。
尤其是，Ⅱ與Ⅲ，Ⅳ與Ⅴ或Ⅵ與Ⅲ或Ⅴ的反應(yīng)是在惰性溶劑存在或不存在下進(jìn)行，這種溶劑有，例如醇類像甲醇，乙醇或異丙醇，醚類像四氫呋喃或二噁烷，酯像乙酸乙酯，或在這些溶劑的彼此混合和/或水的混合液中，反應(yīng)溫度在約0℃至150℃，最好是15至100℃。
即使不是絕對(duì)必需的，也最好是將反應(yīng)在酸或堿催化劑存在下進(jìn)行，催化劑例如，礦酸像鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸，有機(jī)磺酸如甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸，堿金屬氫氧化物如NaOH或KOH，氨化物如NaNH4氫化物如NaH或胺像哌啶，三乙胺或吡啶。在個(gè)別例子中，也可用過量的催化劑作為溶劑。
I磷酸酯最好是將式Ⅰ的羥基二氫黃酮用磷酸化試劑處理來得到。如果在起始原料I中基團(tuán)Ar1和/或Ar2上帶有一個(gè)或多個(gè)OH基，它們也能被磷酸化，這樣相應(yīng)的I-二磷酸酯，I-三磷酸酯等等就能得到。
除了游離的磷酸，磷酸化試劑，首先有焦磷酸，多磷酸，五氧化磷，氯化氧磷，單氯磷酸(一種正磷酸和氯化氧磷的混合物)，磷酸單芐酯，磷酸二芐酯氯化物，磷酸單一(2-氰乙基酯)和磷酸二酰嗎啉-氯化物。
對(duì)式Ⅰ羥基二氫黃酮的磷酸化是在存在或不存在附加溶劑下進(jìn)行的。適宜的溶劑是，(如果在反應(yīng)中有酸，如氯化氰，裂去)最好是有機(jī)堿，如吡啶，三乙胺，喹啉，二甲苯胺或二乙苯胺。在其它情況下或附加地，可能用惰性有機(jī)溶劑，諸如，二乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，三氯乙烷，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，苯，甲苯，二甲苯四氫萘或乙腈。也可以用上述堿和/或溶劑的混合液。反應(yīng)亦可在過量的磷酸化試劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度在-80℃至+200℃，最好是-10℃至+100℃。
通?？捎煤杀?維爾1冊(cè)，X11/2卷143～210頁(yè)(1964)一書中所描述的過程來制備I-磷酸酯及它們的鹽。
在制備式Ⅰ化合物及它們的羧酸酯時(shí)，可以形成帶有保護(hù)基的中間產(chǎn)物。這些保護(hù)基可以水解或氫解除去。特別是，保護(hù)了的羥基能用堿水解或謹(jǐn)慎地酸水解使羥基游離。這種類型的保護(hù)羥基可能來源于黃酮那一部分，但最可能是來自酯化反應(yīng)中的磷酸成分。例如，如用磷酸單一(2-氰乙基酯)，磷酸二苯基酯-氯化物或磷酸二酰嗎啉-氯化物來進(jìn)行酯化，生成的磷酸二酯或三酯或單酯-二酰胺可以用，例如堿金屬氫氧化物或氫氧化銨溶液或堿性的或酸性的離子交換樹脂裂去從而得到所需的黃酮磷酸酯。
保護(hù)基，最好是在磷酸酯中的芐基，能用氫解裂去，例如催化氫化，最好在溫和的條件下，例如用鈀催化劑，諸如鈀炭，鈀碳酸鈣或碳酸鍶，在室溫和常壓，在吸收了計(jì)算量的氫以后最好就停止氫化。
式Ⅰ的羥基二氫黃酮和它們的磷酸酯用堿處理就能轉(zhuǎn)成相應(yīng)的鹽。適宜的鹽是羥基二氫黃酮的酚鹽，但首要的是I-磷酸酯的鹽。優(yōu)選的是生理上可接受的鹽。通常，鹽在室溫制備，所用溶劑特別是水，醇類，諸如甲醇或乙醇，水與醇或用來形成鹽的堿的混合液。最為適宜的堿是堿和堿土金屬的氫氧化物，碳酸鹽或醇鹽，還有相應(yīng)的銨化合物，最好是氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，甲醇鈉和乙醇鈉，異丙醇或叔丁醇鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸氫鉀，甲醇鉀，乙醇鉀，異丙醇或叔丁醇鉀，氫氧化鈣，碳酸鈣，碳酸氫鈣，甲醇鈣，乙醇鈣，異丙醇或叔丁醇鈣，氫氧化鎂，碳酸鎂，碳酸氫鎂，甲醇鎂，乙醇鎂，異丙醇或叔-丁醇鎂，還有氫氧化銨，碳酸銨或碳酸氫銨以及取代的氫氧化銨，及其碳酸鹽或碳酸氫鹽。
然而，I-磷酸酯與氨基糖抗菌素的鹽，具有特殊的重要性。
適宜的氨基糖抗菌素是那些含有一個(gè)2-脫氧鏈霉胺單位的，尤其是，氨丁卡霉素，雙脫氧卡那霉素，慶大霉素，新霉素，巴龍霉素，相模灣霉素，紫蘇霉素，鏈霉素，妥布霉素是特別優(yōu)選的，隨后的也是優(yōu)選的，如別霉素，友菌素，阿泊拉霉素，卡那霉素B2，倍他霉素，丁酰苷菌素，越霉素，扁枝衣霉素，鰣霉素，弗來巴霉素(flamlamycin)，福地霉素A和B。新霉素B，引地霉素，勻霉素，雜霉素，潮霉素，卡那霉素類，春雷霉素，青紫霉素，米諾塞美濃霉素，筋霉素，N-乙基紫蘇霉素，小小菌霉素(minosaminomycins)，瞟呤霉素A，核糖霉素，龜裂殺菌素，停留霉素，瑞斯托霉素(ristosamin)，希爾多霉素(sindomycin)sorbistin放線狀觀素，鏈絲菌素，衣霉素和春霉素，以及它們的對(duì)映體和衍生物假如它們是堿性的。
因?yàn)檫@些菌素中的幾個(gè)，例如慶大霉素，已知并非單一的物質(zhì)，而是表示混合物(例如慶大霉素是化合物慶大霉素C1，慶大霉素C2和慶大霉素Cla的混合物)，在個(gè)別例子中I-磷酸酯的鹽也就并非是單一物質(zhì)，而是混合物。由于許多提及的抗菌素，例如所有的慶大霉素，具有數(shù)個(gè)堿性氮原子，又因在另一方面，I-磷酸酯是多價(jià)酸，也有可能生成酸性，中性和/或堿性的鹽。所有這些可能的鹽和相互間的混合物都包括在“式Ⅰ二氫黃酮磷酸酯與氨基糖抗菌素的鹽”這一定義中。
中性嚴(yán)和含有后者的混合物是優(yōu)選的，例如在慶大霉素鹽的例子中，一克分子慶大霉素，和3至5特別是4克分子I-磷酸酯組成的鹽(混合物)是最為優(yōu)選的，特別是由一克分子慶大霉素和約4克分子3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯組成的鹽，在下面用“G”來表示該鹽。鹽中的未被抗菌素中氨基中和的酸性質(zhì)子可以游離(酸)形式存在，并且可用鈉離子或其它生理上可接受的離子中和。
I-磷酸酯與氨基糖甙抗菌素的鹽可用本身已知的方式制備，例如將水溶性的抗菌素鹽(例如硫酸慶大霉素)的水溶液，與I-磷酸酯或它的一個(gè)水溶性鹽(例如二鈉鹽)的水溶液合并，最好在室溫在PH值為4和8時(shí)攪拌。也可以加一種有機(jī)溶劑，例如醇像甲醇來增加溶解度。生成的抗菌素鹽微溶于水，可以過濾得到，再用水洗并干燥。
式Ⅰ化合物和它們的磷酸酯能具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，由此，制備時(shí)能得到其消旋體，或者如應(yīng)用的起始原料為光學(xué)活性的，則產(chǎn)品亦為光學(xué)活性的。如化合物有兩個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，通常在合成時(shí)得到消旋體的混合物，從混合物中單個(gè)消旋冉體能分離得純品，例如可所從惰性溶劑重結(jié)晶得到。所得的消旋體，如果需要，可以用本身已知的機(jī)械或化學(xué)方法析分得它們的光活對(duì)映體。最好是將消旋體與一種光活析分劑作用生成其非對(duì)映異構(gòu)體。適宜的析分劑，特別用于I-磷酸酯的光學(xué)活性堿，例如奎寧，奎尼丁，辛可寧，辛可尼丁，馬錢子堿，二氫松香胺，士的寧，嗎啡，或I-苯乙胺的D-和L-型，茴香胺或
胺，或者用堿性氨基酸，例如精氨酸或賴氨酸以及它們的酯。各種形式的非對(duì)映異構(gòu)體可用本身已知的方式分開，例如分步結(jié)晶法，這樣光學(xué)活性的式Ⅰ化合物或其磷酸酯按本身已知的方法從其非對(duì)映異構(gòu)體中釋出。
本發(fā)明亦涉及應(yīng)用式Ⅰ化合物，它們的磷酸酯和這些化合物的鹽，首先是提到的與氨基糖抗菌素的鹽。用于制備藥物配方，特別用一種非化學(xué)的途徑。這可以將它們與至少一種固體，液體或半一液體的賦形劑或輔助劑一起成為一種適宜的劑量形式來實(shí)現(xiàn)，如果適宜還可以與一種或多種的活性化合物結(jié)合。
本發(fā)明亦涉及藥物配方，它含有至少一種式Ⅰ的化合物和/或其磷酸酯和/或這些化合物中某一個(gè)的生理上可接受的鹽。
這些配方能用作人用的或獸用的藥物。適宜的賦形劑是一些有機(jī)或無機(jī)物它們適用于腸道(例如口服)和腸道外應(yīng)用或局部使用并且不和新化合物反應(yīng)，例如水，植物油，芐醇，聚乙烯二醇，甘油二乙酸酯，明膠，碳水化物，諸如乳糖或淀粉，硬酯酸鎂，滑石或凡士林。片劑，色衣片，膠囊，糖漿，酏劑或滴劑特別用于口服，栓劑用于直腸應(yīng)用，溶液，懸浮劑，乳劑或植入片用于腸道外應(yīng)用，油膏，霜或粉劑可局部使用。植入片，如用硅酮橡膠，磷酸三鈣或膠原作基底的適用于治療。如骨感染，是特別重要的，尤其是對(duì)所提到的抗菌素鹽而言?？咕乜梢灾踩肫掷m(xù)釋放出來，因此抗菌素可在植入片的鄰近在長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)期內(nèi)維持有效的水準(zhǔn)。纖維蛋白一抗菌素凝膠如已在德國(guó)公開說明書3，206，725中所描述的，也適宜用于治療。這些新的化合物也可以冷凍凍干燥，生成的冷凍干燥物可用作，例如，制備注射用配方。所表明的配方可以滅菌并且/或能含有輔助劑，諸如潤(rùn)滑劑，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)滑劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽，緩沖物，顏料內(nèi)調(diào)料和/或芳香物。如果要需要，它們還可以含有一種或多種另外的活性化合物，含有I磷酸酯抗菌素鹽的配方，例如，還可以附加地含同樣的或別的抗菌素的迅速溶解性鹽以使除了由I-磷酸酯鹽產(chǎn)生的儲(chǔ)存效果外再得到系統(tǒng)的作用。
本發(fā)明也涉及式Ⅰ化合物，它們的磷酸酯和/或這些化學(xué)物的生理上可接受鹽在與疾病斗爭(zhēng)中的用途，特別用于變態(tài)反應(yīng)和/或細(xì)菌感染，以及它們?cè)谥委熑祟惢騽?dòng)物的用途。
在這方面，按本發(fā)明中的物質(zhì)通常其服用法都與已知的，商業(yè)上可得的抗變應(yīng)性或解支氣管/止喘藥，例如色甘酸或其鹽，或抗菌素相類似，最好劑量在約5至1000毫克，特別在10和500毫克間，每劑量單位(在抗菌素鹽的情況下則與抗菌素活性化合物有關(guān))。然而，對(duì)每一特定病人的劑量則由很廣泛的種種因素來定，例如，所用特定化合物的效力，病人年齡，體重，一般健康狀況和性別，以及飲食，服用時(shí)間和方式，排泄率，合并用藥以及采用該治療的特定疾病的嚴(yán)重性，局部用藥是優(yōu)選的。
在先前和隨后的文章中溫度引用，攝氏度。IR＝其溴化鉀片的紅外光譜的吸收峰。
實(shí)施例1在-15.2克，5-二羥苯乙酮和27.2克茴香醛在1.500毫升乙醇的溶液中，攪拌，通入HCl4小時(shí)，3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮沉淀出，熔點(diǎn)199-201°。6-羥-4′-甲氧二氫黃酮和2，5-二羥-對(duì)-甲氧亞芐基苯乙酮作為中間體生成。
下列化合物可用相應(yīng)的醛用相似的方法得到。
3-鄰-羥亞芐基-6，2′-二羥二氫黃酮3-間-羥亞芐基-6，3′-二羥二氫黃酮3-對(duì)-羥亞芐基-6，4′-二羥二氫黃酮3-對(duì)-甲基亞芐基-6-羥-4′-甲基二氫黃酮3-對(duì)-乙亞芐基-6-羥-4′-乙基二氫黃酮3-對(duì)-異丙亞芐基-6-羥-4′-異丙基二氫黃酮，熔點(diǎn)178-180°3-鄰-甲氧亞芐基-6-羥-2′-甲氧二氫黃酮3-間-甲氧亞芐基-6-羥-3′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-5-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-7-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-8-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-(3，4-二甲氧亞芐基)-6-羥-3′4′-二甲氧二氫黃酮3-(3，4，5-三甲氧亞芐基)-6-羥-3′，4′，5′-三甲二氫黃酮，熔點(diǎn)168-170°。
3-對(duì)-乙酰氨基亞芐基-6-羥-4′-乙酰氨基二氫黃酮，熔點(diǎn)205°3-對(duì)-氟亞芐基-6-羥-4′-氟二氫黃酮。
3-對(duì)-氯亞芐基-6-羥-4′-氯二氫黃酮。
3-(3，4-二氯亞芐基)-6-羥-3′，4′-二氯二氫黃酮，熔點(diǎn)228-230°3-對(duì)-溴亞芐基-6-羥-4′-溴二氫黃酮3-對(duì)-碘亞芐基-6-羥-4′-碘二氫黃酮3-對(duì)-甲氧羰基亞芐基-6-羥-4′-甲氧羰基二氫黃酮(甲醇作為溶劑)3-對(duì)-乙氧羰基亞芐基-6-羥-4′-乙氧羰基二氫黃酮3-鄰-硝基亞芐基-6-羥-2′-硝基二氫黃酮3-間-硝基亞芐基-6-羥-3′-硝基二氫黃酮3-對(duì)-硝基亞芐基-6-羥-4′-硝基二氫黃酮3-(3，4-次甲二氧基亞芐基)-6-羥-3′，4′-次亞二氧基二氫黃酮。
實(shí)施例227克6-羥-4′-甲氧二氫黃酮和13.6克茴香醛反應(yīng)在1.400毫升乙醇的熱溶液用HCl飽和，放置3小時(shí)使冷卻，用水析出得3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮，熔點(diǎn)199-201°。
實(shí)例1所示化合物亦能類似地從相應(yīng)的6-羥二氫黃酮和相應(yīng)的醛得到。
下列化合物亦能類似地制得
3-亞芐基-5-羥二氫黃酮3-亞芐基-7-羥二氫黃酮3-亞芐基-8-羥二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-5-羥二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-7-羥二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-8-羥二氫黃酮3-亞芐基-5-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-亞芐基-7-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-亞芐基-8-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-鄰-羥亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-間-羥亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-羥亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-(2，4-二羥亞芐基)-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-(3-甲氧-4-羥亞芐基)-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-0-甲亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-間-甲亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-甲亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-異丙亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-庚基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-鄰-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-間-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-乙氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-庚氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-(3，4-二甲氧亞芐基)-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮
3-(3，4，5-三甲氧亞芐基)-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-甲酰氨基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-鄰-乙酰氨基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-間-乙酰氨基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-乙酰氨基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-丙酰氨基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-丁酰氨基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-庚酰氨基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-苯酰氨基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-氟亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-氯亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-(3，4-二氯亞芐基)-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-溴亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-碘亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-甲氧羰基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-乙氧羰基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-鄰-硝基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-間-硝基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-硝基亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮3-(3，4-次甲二氧基亞芐基)-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮實(shí)施例32.7克2.5-二羥-對(duì)-甲氧亞芐基苯乙酮，1.36克茴香醛和5毫升哌啶的混合物在100°加熱一小時(shí)，冷卻，加水。3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮沉淀出;熔點(diǎn)199-201°下列化合物可用相應(yīng)的醛類似地得到3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6，2′-二羥二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6，3′-二羥二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6，4′-二羥二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6，3′，4′-三羥二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6，4′-二羥-3′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-2′-甲基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-3′-甲基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞苯基-6-羥-4′-甲基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-異丙基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-庚基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-2′-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-3-甲氧二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-乙氧二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-庚氧二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-3′，4′-二甲氧二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-3′，4′，5′-三甲氧二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲酰氨基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-2′-乙酰氨基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-3′-乙酰氨基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-乙酰氨基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-丙酰氨基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-丁酰氨基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-庚酰氨基二氫黃酮
3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-苯酰氨基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-氟二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-氯二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-3′，4′-二氯二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-溴二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-碘二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧羰基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-乙氧羰基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-2′-硝基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-3′-硝基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-硝基二氫黃酮3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-3′，4′-次甲二氧基二氫黃酮實(shí)施例438.8克3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮在300毫升吡啶中的溶液在10°～15°攪拌，滴加至100毫升POCl在500毫升吡啶的溶液中，混合物在20°再攪拌兩小時(shí)，然后傾入7立升稀鹽酸中，溶液濃縮并用水和乙酸乙酯處理，有機(jī)萃取液中再加入水，混合液的PH用NaOH調(diào)整到6，蒸發(fā)得3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯的二鈉鹽。
核磁共振光譜(二甲基亞砜十三氟乙酸(重氮))3.73(s)，3.81(s)，6.7(s)，6.9-7(m)和8.01(s)ppm(s＝單峰，m＝多峰)。
下列化合物可類似地得到3-亞芐基-6-羥二氫黃酮-6-磷酸酯，熔點(diǎn)90～92°。
3-對(duì)-異丙亞芐基-6-羥-4′-異丙二氫黃酮-6-磷酸酯3-(3，4，5，-三甲氧亞芐基)-6-羥-3′，4′，5′-三甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯，熔點(diǎn)153-155°3-對(duì)-乙酰氨基亞芐基-6-羥-4′-乙酰氨基二氫黃酮-6-磷酸酯3-(3，4-二氯亞芐基)-6-羥-3′，4′-二氯二氫黃酮-6-磷酸酯，熔點(diǎn)128-130°3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯3-亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯，和在實(shí)例1至3所提到的其余3-亞芐基二氫黃酮的磷酸酯。
實(shí)施例520毫升14克磷酸二芐酯氯化物在乙醚中的溶液在-25°加入到3.88克3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮在40毫升吡啶的溶液中，混合物在-25°攪拌一小時(shí)并在-5°放置16小時(shí)?；旌衔飪A于冰塊上，用鹽酸酸化至PH4并用乙醚提取，提取液用無水硫酸鈉干燥。從乙醚溶液得到的殘留物溶于200毫升甲醇在20°加0.3克強(qiáng)度為10%的鈀/炭，壓力為1巴下氫化，直至不再吸氫為止。催化劑過濾除去，濾液蒸發(fā)得3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯。
實(shí)施例63.88克3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′甲氧二氫黃酮，34克芐基磷酸酯氯化物，19克二甲基甲酰胺和150毫升吡啶的混合物在20°攪拌2小時(shí)，再加在20°放置16小時(shí)，然后用實(shí)例5的類似法操作，可得同一產(chǎn)物。
實(shí)施例72毫升無水磷酸，17毫升乙腈和5毫升三乙胺的混合液冷卻至-20°，加入3.6毫升氯甲酸乙酯在4毫升乙腈中的溶液，混合物攪拌15分鐘。攪拌加入3.88克3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮在12毫升乙腈中的溶液和4.8毫升三乙胺，等氣體逸出停止后混合物再加熱回流一小時(shí)，按實(shí)例5類似地操作得同一產(chǎn)物。
實(shí)施例8由9.4克POCl
和10.2克強(qiáng)度為85%H3PO4作用所得到的單氯代磷酸的乙醚溶液，在-10°加入到3.88克3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮在20毫升吡啶的溶液中。放置15小時(shí)后，混合物用實(shí)例5的類似的操作，得同一產(chǎn)物。
實(shí)施例917.6慶大霉素硫酸鹽在200毫升水中的溶液，攪拌加入到，按實(shí)例4制備的，3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮6-磷酸酯的二鈉鹽溶液中。所得的鹽其近似組成為1×慶大霉素，4×3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯(“G”)濾出并干燥。IR1615，1520，1490，1270，1190，1180，1040cm-1。
其他在實(shí)例4中所提到的磷酸酯的慶大霉素鹽也能類似地得到，例如3-亞芐基-6-羥-二氫黃酮-6-磷酸酯的鹽IR1670，1620，1490，1070，980，920cm-1;和3-(3，4，5-三甲氧基亞芐基-6-羥-3′，4′，5′-三甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯的鹽，IR1590，1510，1490，1250，1135cm實(shí)施例103-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯的下列鹽類，是與實(shí)例9相類似地，即從計(jì)算量的相應(yīng)抗菌素的硫酸鹽與該化合物的二鈉鹽得到。
a)與新霉素;
b)與巴龍霉素;
c)與紫蘇霉素;
d)與氨丁卡霉素;
e)與妥布霉素;
f)與雙脫氧卡那霉素;
g)與鏈霉素。
下面的例子涉及含本發(fā)明化合物的藥物配方實(shí)施例A 片劑1公斤3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′-甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯的單鈉鹽，4公斤乳糖，1.2公斤馬鈴薯淀粉，0.2公斤滑石和0.1公斤硬脂鎂的混合物，按通常的方法壓成片劑并使每片含活性化合物50毫升。
實(shí)施例B 包衣片劑片劑與實(shí)例A類似地壓成，然后用通常的方式包衣，包衣由蔗糖，馬鈴薯淀粉，滑石，黃蓍膠，顏料組成。
實(shí)施例C 膠囊10公斤“G”按通常的方式裝填于硬膠束中，使每膠囊所含活性物質(zhì)相當(dāng)于慶大霉素堿基165毫克。
實(shí)例D 安瓿1公斤“G”粉碎成極細(xì)的微粒并懸浮于30升芝麻油中，懸浮液裝填入安瓿，并在無菌情況下封口。每安所含活性物質(zhì)相當(dāng)于10(40，80或120)毫克慶大霉素堿基。
實(shí)施例E 植入片1.05克粉碎成微粒的“G”(相當(dāng)于0.2克慶大霉素)與8.5克硅酮橡膠單體(醫(yī)用級(jí)Silastic 382，杜、可寧)，加入2滴聚合催化劑，再重新進(jìn)行混合，將混合物成型為圓盤片直徑20毫米厚度為1毫米。每圓盤片含慶大霉素堿基6毫克。
實(shí)施例F 纖維蛋白-抗菌素凝膠纖維蛋白酶(商業(yè)制品)4NIH單位溶解于1毫升抑肽酶/氯化鈣(商業(yè)制品，3，000KIu/毫升抑肽酶在40毫克分子/升氯化鈣中)溶液中，溶液加溫至37°，加入相當(dāng)于20克慶大霉素堿基的“G”量，產(chǎn)物與同等量的預(yù)先加溫37°的“纖維蛋白-谷朊”相混合(商業(yè)制品，從給血者血漿中冷凍沉淀制備，貯藏于-18°或更冷些，1毫升該溶液含平均為90毫克的纖維蛋白酶-可沉淀蛋白質(zhì)，該溶液的總白蛋白量約為10%按重量計(jì);在需要應(yīng)用前約20-30分鐘解凍)?；旌衔镌诓讳P銅瓶(內(nèi)直徑6毫米，高10毫米)內(nèi)固化。形成的圓柱形明膠自模子內(nèi)取出。
實(shí)施例G 吸入膠囊5公斤3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥-4′甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯和5公斤乳糖混合，混合物裝入填入膠囊按常用的方式使每一膠囊含50毫克活性物質(zhì)。這種膠囊可用吸入器來應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.式I二氫黃酮衍生物，其磷酸酯及其鹽類的制備過程
其中Ar1和Ar2各為非取代或單至三取代的苯基，其取代基為羥基、烷基、烷氧基、酰氨基、囟素、羧烷基和/或羧基硝烷基、和/或被次甲二氧基取代的羧烷基，其烷基、烷氧基和?；饔?-7個(gè)碳原子、如Ar1和Ar2中至少有一個(gè)是取代苯基，則羥基只能在6-位，其特征在于該過程是將式Ⅱ的二氫黃酮(其中Ar1具有在式I中所述的意義)
與式Ⅲ的醛反應(yīng)，其中Ar2具有在式I中所指的意義，或者是將一個(gè)式Ⅳ的查耳酮(其中Ar2具有在式I中所指的含義)
與式Ⅴ的醛反應(yīng)，其中Ar1具有在式I中所指的含義和/或式I的羥基二氫黃酮，用一個(gè)磷酸化試劑處理，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的磷酸酯，和/或式I化合物用堿處理將其轉(zhuǎn)變成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的過程，其中所說的鹽類是a)式Ⅰ化合物磷酸酯與氨基糖抗菌素所成的鹽。b)3-對(duì)-甲氧亞芐基-6-羥基-4′-甲氧二氫黃酮-6-磷酸酯的慶大霉素鹽。
3.制備藥物配方的過程，其特征在于將式Ⅰ化合物和/或其磷酸酯和/或這些化合物的生理上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半固體的賦形劑或輔助劑一起，并且，如果適宜的話，與一種或多種其它化合物組合，制成適宜的劑型。
專利摘要
新的二氫黃酮衍生物(式I)、其磷酸酯及其鹽有抗應(yīng)變作用，式中Ar
文檔編號(hào)C07D311/32GK85105079SQ85105079
公開日1987年1月28日 申請(qǐng)日期1985年7月3日
發(fā)明者格里克·羅爾夫, 瓦利格·赫爾穆特, 丁格爾戴因·埃爾韋拉 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan