專利名稱:抑制腫瘤發(fā)展的組合物的制備方法
本發(fā)明涉及腫瘤發(fā)展的抑制，其中包括體外腫瘤細(xì)胞和溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)實(shí)際腫瘤發(fā)展的抑制。
癌癥疾患產(chǎn)生于惡性腫瘤的發(fā)展。大量的醫(yī)學(xué)研究已被指定用于減少和克服癌癥災(zāi)難。至今，尚未找到癌癥的治愈方法。然而，很多關(guān)于溫血?jiǎng)游锩庠獍┌Y折磨
的機(jī)制已經(jīng)得到認(rèn)識(shí)。本發(fā)明依據(jù)這方面的知識(shí)，提供一種抑制腫瘤發(fā)展的物質(zhì)和抑制這種發(fā)展的方法。
在哺乳動(dòng)物體液里所包含的細(xì)胞中有淋巴細(xì)胞，單核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞。從較低等的哺乳動(dòng)物像嚙齒動(dòng)物以至到人類，這些細(xì)胞起著對(duì)抗腫瘤發(fā)展的天然監(jiān)視系統(tǒng)的作用。近年來，已觀察到被稱作“天然殺滅者”或“NK”細(xì)胞的一種淋巴細(xì)胞或淋巴樣細(xì)胞的特殊亞種群，它破壞腫瘤細(xì)胞從而阻止癌癥發(fā)展。證據(jù)的力量使人聯(lián)想到NK細(xì)胞具有細(xì)胞分解活性與產(chǎn)生活性氧類物質(zhì)像過氧化氫(H2O2)或含氧如氫氧陰離子(°OH)和過氧化物陰離子(O2°)有關(guān)。NK細(xì)胞和活性氧現(xiàn)象在下列文獻(xiàn)中描述Herberman等，Science，214卷，1981年10月2日，24～30頁;Roder等，Nature，298卷，1982年8月5日，569～572頁;Nathan等，Journal of Immunology，129卷5號(hào)，1982年11月5日，2164～2171頁;Mavier等，Journal of Immanology，132卷4號(hào)，1984年4月4日，1980～1986頁。
當(dāng)然，有很多化合物釋放活性氧類物質(zhì)。然而，僅該因素并不意味著這樣的化合物就能輸入體內(nèi)來補(bǔ)充NK細(xì)胞的功能或者輸入腫瘤形成尚未充份發(fā)生的身體內(nèi)以提供NK細(xì)胞的功能并抑制腫瘤的發(fā)展。釋放活性氧類物質(zhì)的化合物一般都釋放迅速，而要在溫血?jiǎng)游锶缛祟愑行У貙?duì)抗腫瘤發(fā)展似乎需要至少更慢一些的而且要持久些的釋放速度。直到本發(fā)明之前，這一點(diǎn)實(shí)際上尚未達(dá)到。若釋放過快，則腫瘤的和正常的細(xì)胞二者都可受到攻擊。
在1977年8月9日許可給我和我的共同發(fā)明人的美國專利No4，041，149中描述了可作成各種形式，其中包括一種可抑制口臭的牙科片劑的組合物，其活性成份就是過陽二磷酸鹽。過氧二磷酸鹽化合物不同于大多數(shù)供氧化合物，就在于它并不提供過氧化氫的起始破裂。相反，它釋放過氧化氫如此緩慢，如與相當(dāng)濃度的過氧化氫相比，過氧二磷酸鹽所釋放的氧的量為過氧化氫所釋放的有效氧量的十分之一。而且在堿性磷酸酯酶或酸性磷酸酯酶的存在下，于25℃，20小時(shí)后僅釋放出約50%的活性氧。上述的每一種酶在溫血?jiǎng)游锇ㄐ∈?，大鼠，人類等體內(nèi)都是存在的。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是腫瘤發(fā)展受到抑制，其中包括體外腫瘤細(xì)胞和溫血?jiǎng)游锵駠X動(dòng)物以至人類的體內(nèi)實(shí)際上惡性腫瘤發(fā)展。
本發(fā)明的又一優(yōu)點(diǎn)是，抑制腫瘤形成的方法是通過向活宿主輸入一種緩慢釋放氧的物質(zhì)來提供的。
按某些方面來看，本發(fā)明涉及一組合物，它由溶解或分散在藥物載體里的劑量約0.1～10%的無毒水溶性的藥學(xué)上可接受的過氧二磷酸化合物衍生物所組成。
按另外的某些方面看，本發(fā)明涉及一種抑制腫瘤形成的方法，該腫瘤有惡性腫瘤細(xì)胞。該方法是，對(duì)溫血?jiǎng)游锼拗饔媒?jīng)口咽下途徑給予一組合物，給藥方法為每天每公斤上述溫血?jiǎng)游矬w重給0.1～6克。該組合物由溶解或分散在藥物載體里的一種無毒水溶性的藥學(xué)上可接受的過氧二磷酸化合物衍生物所組成，其無毒劑量約為每公斤溫血?jiǎng)游矬w重0.1～6克。
按另外的某些方面看，本發(fā)明涉及一種抑制腫瘤形成的方法。該方法是，對(duì)溫血?jiǎng)游锼拗饔萌斫o藥途經(jīng)給予一組合物，給藥方法為每公斤上述溫血?jiǎng)游矬w重給0.1～2克。該組合物由溶解或分散在藥物載體里的無毒水溶性的藥學(xué)上可接受的過氧二磷酸化合物衍生物所組成，其無毒劑量約為每公斤患惡性腫瘤的溫血?jiǎng)游矬w重0.1～2克。
過氧二磷酸化合物(PDP)其形式是無毒的藥學(xué)上可接受的化合物。它超出了在上述美國專利No4，041，149中所指出的鹽的范圍?；衔锇▔A金屬(如鋰、鈉和鉀)、堿土金屬(如鎂、鈣和鍶)、鋅和錫的鹽以及有機(jī)的過氧二磷酸C1-12-烷基、腺苷酰、鳥苷酰、胞苷酰和胸苷酰的酯，還有季銨等鹽類。在無機(jī)陽離子中堿金屬特別是鉀鹽就更可取。過氧二磷酸四鉀是穩(wěn)定、無臭、微細(xì)分離的自由流動(dòng)的白色非吸濕性結(jié)晶固體，分子量為346.35，活性氧含量4.6%。過二磷酸四鉀在0～61℃，47～51%水溶，但不溶于普通溶劑如乙腈，醇類、醚類、酮類、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等中。2%水溶液的pH約為9.6，其飽和水溶液的pH約為10.9。10%的水溶液在25℃四個(gè)月之后表明無活性氧損失;10%水溶液在50℃六個(gè)月之后顯示出活性氧損失3%。
有機(jī)鹽類對(duì)于抗惡性腫瘤給藥會(huì)特別合適。在有機(jī)酯當(dāng)中，那些提供巰水性質(zhì)的像C1-12烷基酯和那些促使細(xì)胞快速攝入過二磷酸酯部份的像腺苷酰、鳥苷酰、胞苷酰和胸苷酰的酯就更可取。
適合于經(jīng)口咽下的藥物載體是包衣片劑。它由抗拒被胃酸在胃pH(約1～3)破裂的物質(zhì)所組成，因?yàn)檫^氧二磷酸酯會(huì)被這樣的胃酸減失活性。相反，將載體連用同其中的壓成片的過氧二磷酸鹽固體物料的顆粒用有較高pH(約5.5～10)的腸液溶解，并沒有使過氧二磷酸鹽減失活性，留下它使之遭受存在于人類和其他溫血?jiǎng)游镏械牧姿狨ッ傅拿复咦饔?。一種合乎需要的包衣溶液是由下面的一些物料所組成脂肪酸酯，如硬脂酸正丁酯(典型的約為45～50份重量，更可取的是約45份重量)、蠟如巴西棕櫚蠟(典型的約為15～25份重量，更可取的是20份重量)、脂肪酸、如硬脂酸(典型的約為20～30份重量，25份重量更可取)和纖維素酯如乙酸·鄰苯二甲酸纖維素(典型的約為5～15份重量，10份重量更可取)以及有機(jī)溶劑(典型的約400～900份)。其他合乎需要的包衣物料包括紫膠和馬來酐與烯類化合物如聚乙烯基·甲基醚生成的聚合物。這樣的包衣與在口腔中崩解的片劑定會(huì)不同，其中典型的片劑物料含有約80～90份重量的甘露糖醇和約30～40份重量的硬脂酸鎂。
壓成片的過氧二磷酸鹽顆粒用下法制成將30～50份重量的過氧二磷酸鹽與約45～65份重量的多羥基糖固體，如甘露糖醇相混合，并用約20～35份重量的多羥基糖化合物溶液，如山梨醇溶液弄濕，通過篩子做成一定大小，與約20～35份重量的粘合劑，如硬脂酸鎂相混合，再用壓片機(jī)把顆粒壓成片。壓成片的顆粒以在它上面噴淋包衣溶液的泡沫體的方法包衣并干燥除去溶劑、這樣的片劑不同于牙科片劑，后者是典型的被壓縮的顆粒的沒有特殊的保護(hù)性包衣。
過氧二磷酸鹽給藥的有效劑量連同已規(guī)定好的給藥方法是如為徑口咽下給藥，每日約0.1～6克每公斤體重;若全身給藥，如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)注射，劑量約為每日0.1～2克每公斤體重。
生理學(xué)上可接受的無熱源溶劑是以工藝上承認(rèn)的方法使用的用于全身給藥的合適載體。用磷酸鹽緩沖到生理的pH約7至7.4的鹽溶液是全身給藥的更可取的載體。這樣的溶劑與典型的在牙膏、洗牙水中使用的水濕潤性賦形劑完全不同。這樣的溶液典型地用下法制備將除去離子的蒸餾水滅菌，用阿未巴樣細(xì)胞溶解液(LAL)試驗(yàn)檢查以確保無熱源性，該試驗(yàn)在Jsuji等，“Pharmaceutical Manufacturing”，1984年10月，35～41原文章中描述過，然后加入由無熱源滅菌水和1～100毫克過氧二磷酸鹽化合物衍生物做成的磷酸鹽緩沖液(pH，例如，約為8.5～10)和氯化鈉到重量濃度約為0.5～1.5%。此溶液在用通過微孔濾器的方法再次除菌之后即可裝入小藥瓶中。另外，其他溶液，如含有0.86%重量的氯化鈉、0.03%重量氯化鉀和0.033%重量氯化鈣的林格氏液可以代替使用。
過氧二磷酸鹽化合物(PDP)在磷酸酯酶存在下按下列反應(yīng)式緩慢釋放過氧化氫
式中X為一無毒性的藥學(xué)上可接受的陽離子或接一有機(jī)酯部分。破壞過氧二磷酸鹽的磷酸酯酶存在于唾液以及血漿、腸液和血球中。緩慢釋放氧用于補(bǔ)充對(duì)抗惡性腫瘤細(xì)胞的NK細(xì)胞的效力是特別有效的，而那些惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)于過氧二磷酸鹽治療要有反應(yīng)。若溫血?jiǎng)游锇幢景l(fā)明用PDP治療，則需提供一種給藥方法，用這種方法治療至少繼續(xù)到腫瘤縮小為止。
下面用對(duì)比實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以說明。所有數(shù)量除非另有表示均以重量計(jì)。
實(shí)施例1PDP腫瘤細(xì)胞毒性的體外研究本研究中PDP對(duì)鼠類骨髓瘤(SP系)細(xì)胞增長的作用是在不同濃度上檢查的(表1)。人類齒齦成纖維素細(xì)胞用作正常細(xì)胞對(duì)照(表2)。細(xì)胞在經(jīng)Dulbecco改良的Eagles氏介質(zhì)中，它又補(bǔ)充以10%胎牛血清，IXMEM纖維素，IXL-谷氨酰胺，IXNEA，IX慶大霉素。它們?cè)?7℃在濕潤的CO氯氛中培養(yǎng)。把含2毫升介質(zhì)的大約1至3×10細(xì)胞放入一個(gè)有24凹槽的微量測(cè)試板上的每個(gè)凹槽中。加入各種濃度的PDP(鉀鹽)。
經(jīng)培養(yǎng)后，用按表1中指定的時(shí)間從凹槽中取出等分部份的方法，測(cè)定細(xì)胞生存能力。生存能力用雛蟲蘭排斥試驗(yàn)來評(píng)價(jià)。新鮮介質(zhì)加到每一凹槽中，每日保持必需的生長條件。抑制率用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中對(duì)PDP中存活細(xì)胞的比較%來計(jì)算。數(shù)據(jù)總結(jié)于表1。
表1PDP對(duì)鼠類骨髓瘤(SP2系)細(xì)胞的作用治療 N(次數(shù)) 細(xì)胞數(shù)×105生存細(xì)胞%(在72小時(shí))對(duì)照(PBS) 4 8.98±0.14 100%PDP pH7.0100微克/毫升 4 1.86±0.14 47500微克/毫升 4 1.33±0.03 331000微克/毫升 4 1.07±1.17 292500微克/毫升 4 0.48±0.15 12這些結(jié)果表明與緩沖液對(duì)照相比，PDP鉀鹽對(duì)鼠類骨髓瘤(癌)細(xì)胞有高度細(xì)胞毒性和抑制性。
表2描述對(duì)正常細(xì)胞(人齒齦成纖維細(xì)胞)的作用。
表2PDP對(duì)人齒齦成纖維細(xì)胞的作用治療 N(次數(shù)) 生存細(xì)胞數(shù)×105生存細(xì)胞%(在72小時(shí))對(duì)照(PBS) 4 2.67±0.17 100PDP pH7.0100微克/毫升 4 2.61±0.16 98500微克/毫升 4 2.58±0.13 971000微克/毫升 4 2.12±0.15 792500微克/毫升 4 1.97±0.11 74
表2中的數(shù)據(jù)表明PDP用量在100～500mcg/ml(微克/毫升)時(shí)對(duì)細(xì)胞生長無顯著影響，但甚至對(duì)正常細(xì)胞在1000和2500mcg/ml/時(shí)，其活力就要降低。值得注意的是它對(duì)骨髓瘤腫瘤細(xì)胞(表1)甚至在高濃度時(shí)其影響就比對(duì)正常細(xì)胞(表2)更顯著。
類似結(jié)果在用PDP、之鋰、鈉、鎂、鈣、鍶、鋅和亞錫鹽以及有機(jī)的過氧二磷酸酯如C1-12烷基、腺苷酰、鳥苷酰、胞苷酰、胸苷酰酯及四甲基銨鹽時(shí)均可獲得。
實(shí)施例2PDP、焦磷酸鉀(KPP)和PBS(磷酸鹽緩沖的鹽水)對(duì)體內(nèi)腫瘤發(fā)展之效應(yīng)將75只遺傳相同的平均體重為20克±3克之Balb/c種小鼠按每組25只動(dòng)物分組(a)對(duì)照組以磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)治療;(b)以過氧二磷酸鉀(PDP)和PBS治療，pH7.0;和(c)作為磷酸鹽對(duì)比的焦磷酸鉀(KPP)和PBS。每一動(dòng)物在腹膜內(nèi)(IP)給與0.2毫升姥鮫烷(pristane)作為移植惡性SP2細(xì)胞(鼠類的骨髓瘤癌腫瘤細(xì)胞)之預(yù)處理。三周后，這些動(dòng)物連續(xù)三日經(jīng)口咽下給藥，方案如下(a)組通過腹膜內(nèi)注射接受0.2毫升PBS;(b)組接受懸浮在0.2毫升之PBS中的2.0毫克PDP，和(c)組接受溶在0.2毫升PBS中的2.0毫克KPP。第三次注射48小時(shí)后，對(duì)每一動(dòng)物接種(腹膜內(nèi)注射)2至3×106SP2細(xì)胞(小鼠腫瘤細(xì)胞，鼠類的骨髓瘤)。此后，這些動(dòng)物就給與他們各自的物料，每日一次，每周五日。那就是，(a)PBS，(b)PDP或(c)KPP。每周對(duì)腫瘤發(fā)展和死亡的動(dòng)物打上記號(hào)。數(shù)據(jù)用Mantcl-Haen-szel程序(疾病回顧研究的數(shù)據(jù)分析之統(tǒng)計(jì)概況，即Statistical Aspects of Analysis of Data from Retrospective Studies of Disease，J.National Cancen Institute，Vol.3，719～748，1959)進(jìn)行分析。表3，4和5中的數(shù)據(jù)表明，與PBS或KPP相比，PDP對(duì)控制小鼠腫瘤發(fā)展顯著有效，因此明顯地看出，阻止腫瘤發(fā)展之作用是由于活性氧類物質(zhì)之供應(yīng)而不是由于磷酸鹽。
表3PBS＊對(duì)KPP＊＊10周腫瘤發(fā)展研究周 治療 腫瘤和死亡 無腫瘤 危險(xiǎn)(AT RISK)1-4 PBS 11 14 25KPP 10 15 255 PBS 4 10 14KPP 4 11 156 PBS 5 5 10KPP 2 9 117 PBS 2 3 5KPP 4 5 98 PBS 0 3 3KPP 1 4 59 PBS 2 1 3KPP 3 1 410 PBS 1 0 1KPP 0 1 1Mantel-Haenszel卡方(chi-squase)＝0.36，自由度(d.f.)為1，P＝0.55，差異比(Odds satio)＝1.34。
這些結(jié)果不明顯，證明PBS與KPP在降低這些動(dòng)物的腫瘤發(fā)展上無顯著差別。
＊ PBS＝磷酸鹽緩沖鹽水
＊＊KPP＝焦磷酸鉀表410周腫瘤研究PBS＊對(duì)PDP＊＊周 治療 腫瘤和死亡 無腫瘤 危險(xiǎn)(AT RISK)1-4 PBS 11 14 25PDP 2 23 255 PBS 4 10 14PDP 4 19 236 PBS 5 5 10PDP 5 14 197 PBS 2 3 5PDP 2 12 148 PBS 0 3 3PDP 2 10 129 PBS 2 1 3PDP 3 7 1010 PBS 1 0 1PDP 1 6 7Mantel-Haenszel卡方＝10.40，自由度為1，P＝0.001，差異比＝3.66。
這些數(shù)據(jù)表明，PBS對(duì)照發(fā)展腫瘤比以PDP治療的動(dòng)物明顯快些(P＝0.001)。
＊ PBS＝磷酸鹽緩沖鹽水＊＊PDP＝過氧二磷酸鉀表510周腫瘤研究KPP＊對(duì)PDP＊＊＊周 治療 腫瘤和死亡 無腫瘤 危險(xiǎn)(AT RISK)1-4 KPP 10 15 25PDP 2 23 255 KPP 4 11 15PDP 4 19 236 KPP 2 9 11PDP 5 14 197 KPP 4 5 9PDP 2 14 148 KPP 1 4 5PDP 2 10 129 KPP 3 1 4PDP 3 7 1010 KPP 0 1 1PDP 1 6 7Mantel-Haenszel卡方＝5.86，自由度為1，P＝0.02，差異比＝2.60。
數(shù)據(jù)表明，KPP組發(fā)展腫瘤比以PDP治療的動(dòng)物明顯快些(P＝0.001)。
＊ KPP＝焦磷酸鉀＊＊＊ PDP＝過氧二磷酸鉀類似結(jié)果可被觀察到，即當(dāng)PBS，KPP和PDP各以在PBS中之同樣濃度肌注給藥和靜脈注射給藥，或者在由45份正-丁基硬脂酸酯，20份巴西棕櫚蠟，25份硬脂酸和10份乙酸苯二甲酸纖維素組成之穩(wěn)定載體中以濃度為1毫克/毫升(0.1%)經(jīng)口給藥。
類似結(jié)果用PDP之其他無機(jī)鹽特別是鋰、鈉、鎂、鈣、鍶、鋅和亞錫鹽可以獲得。PDP之有機(jī)化合物特別是C1-12烷基、腺苷酰、鳥苷酰、胞苷酰、胸苷酰酯和四甲基銨鹽對(duì)反抗鼠性骨髓瘤惡性腫瘤細(xì)胞之生長也有效。
實(shí)施例3將500份過氧二磷酸鉀和641份甘露糖醇摻合并以32.5份10%山梨醇溶液潤濕以形成潮濕顆粒，使其在49℃干燥并用12目之美國篩(1.68mm篩孔)過篩。然后加入35份硬脂酸鎂作為粘合劑并在壓片機(jī)上將此組合物沖壓便形成壓成片之顆粒。
此片以下述組成之腸溶包衣溶液進(jìn)行包衣乙酸苯二甲酸纖維素 120份巴西棕櫚蠟 30份硬脂酸 10份95%乙醇 450份丙酮 加適量至全量為1000份此包衣是在常規(guī)包衣鍋中用傾倒程序進(jìn)行的。
當(dāng)咽下這樣做的片劑，通過胃時(shí)不崩解，而其包衣是爾后被腸液所溶解。
實(shí)施例4將去離子蒸餾水在高壓滅菌器中于大氣壓下滅菌20分鐘，冷卻后，用阿米巴樣細(xì)胞溶解液(Limulus Amebocyte zysate)(LAL)按Tsuji等在“藥物制造”(Pharmaceutical Manufacturing)10月，1984，35～41頁中所描述的那樣進(jìn)行無熱源性試驗(yàn)。將50份過氧二磷酸鉀，氯化鈉總和相當(dāng)于0.9%之溶液以及0.1M磷酸鹽緩沖劑包括KH2PO4和NO2HPO4，pH9.4加入到該無熱原無菌的水中。此溶液接著通過0.5微孔濾器以除菌，然后裝入無菌小藥瓶中。
雖然已參照特殊的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說明，但是可以在本發(fā)明范圍內(nèi)對(duì)其進(jìn)行各種改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域熟使的人員來說是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包括劑量約為0.1～10%的無毒，水溶性的藥學(xué)上可接受的過氧二磷酸的化合物衍生物溶于或分散于藥物載體，該藥物載體為一緩沖磷酸鹽鹽水溶液具有pH約7.0～7.4或?yàn)橐环N包了衣的藥片材料，它抗拒胃酸崩解但被腸液在pH約5.5～10時(shí)崩解。
2.權(quán)利要求
1中所述的組合物，其中所述的藥學(xué)上的載體是上述緩沖磷酸鹽鹽水溶液。
3.權(quán)利要求
1中所述的組合物，其中所述的藥學(xué)上的載體是上述包衣藥片材料，它抗拒胃酸崩解但被腸液在pH約5.5到10時(shí)崩解。
4.權(quán)利要求
3中所述的組合物，其中所述的藥片包衣和所述的藥學(xué)載體包括約40～50%份重量的脂肪酸酯，約15～25份重量的蠟，約20～30份重量的脂肪酸和約5～15份重量的纖維素酯。
5.權(quán)利要求
4中所述的組合物，其中所述的脂肪酸酯為正丁基硬脂酸酯，所述的蠟為巴西棕櫚蠟，所述的脂肪酸為硬脂酸以及所述的纖維素為酯酸苯二甲酸纖維素。
6.權(quán)利要求
1中所述的組合物，其中所述的無毒、水溶性的藥學(xué)上能接受的過氧二磷酸的化合物衍生物是從矸金屬、矸土金屬、鋅和錫這些鹽中選出之一種鹽。
7.權(quán)利要求
1中所述的組合物，其中所述的無毒、水溶性的藥學(xué)上能接受的過氧二磷酸之化合物衍生物是從含有C1-12烷基、腺苷酰、鳥苷酰、胞苷酰、胸苷酯和季銨鹽之組中選出。
8.權(quán)利要求
6中所述的組合物，其中所述的鹽是過氧二磷酸鉀。
9.權(quán)利要求
7中所述的組合物，其中所述的化合物衍生物是過氧二磷酸之C1-12烷基酯。
10.權(quán)利要求
7中所述的組合物，其中所述的化合物衍生物是過氧二磷酸之腺苷酰、鳥苷酰、胞苷酰酯或胸苷酰酯。
11.一種在溫血?jiǎng)游镏幸种茞盒阅[瘤細(xì)胞形成的方法，該法是將按溫血?jiǎng)游锩抗矬w重約用0.1～6克的無毒的無毒水溶性的藥學(xué)上能接受的過氧二磷酸的化合物衍生物溶在或分散在藥物載體中，它是包了衣的藥片，抗拒胃酸崩解而被腸液在pH5.5到10時(shí)崩解。將含有上述物之組合物給溫血?jiǎng)游锼拗骺诜o藥，其方法是對(duì)述及的溫血?jiǎng)游锇大w重公斤每日給與約0.1～6克。
12.權(quán)利要求
11中所述的方法，其中對(duì)所述的藥片包衣包括約40～50份重量之正-丁基硬脂酸酯，約15～25份重量之巴西棕櫚蠟，約20～30份重量之硬脂酸和約5～15份重量之醋酸苯二甲酸纖維素。
13.權(quán)利要求
11中所述的方法，其中所述的無毒、水溶性藥學(xué)上能接受的過氧二磷酸之化合物衍生物是從矸金屬、矸土金屬、鋅和錫這些鹽中選出之一種鹽。
14.權(quán)利要求
11中所述的方法，其中所述的無毒、水溶性藥學(xué)上能接受的過氧二磷酸之化合物衍生物是從含有C1-12烷基、腺苷酰、鳥苷酰、胞苷酰、胸苷酰酯和季銨鹽之組中選出。
15.權(quán)利要求
13中所述的方法，其中所述的鹽是過氧二磷酸鉀。
16.權(quán)利要求
14中所述的方法，其中所述的化合物衍生物是過氧二磷酸之C1-12烷基酯。
17.權(quán)利要求
14中所述的方法，其中所述的化合物衍生物是過氧二磷酸之腺苷酰、鳥苷酰、胞苷?；蜍挣ｕァ?br>18.在溫血?jiǎng)游镏幸种茞盒阅[瘤細(xì)胞形成之方法，該法是將無毒的，劑量對(duì)溫血?jiǎng)游锩抗矬w重約0.1～2克之無毒、水溶性之藥學(xué)上能接受的過氧二磷酸之化合物衍生物溶在或分散在藥物載體上，它是在生理pH約7.0到7.4，將含有上述物之組合物對(duì)溫血?jiǎng)游锼拗魅斫o藥，其方法是按溫血?jiǎng)游矬w重公斤投與約0.1～2克。
19.權(quán)利要求
18中所述的方法，其中述及的無毒、水溶性藥學(xué)上能接受的過氧二磷酸的化合物衍生物是從矸金屬、矸土金屬、鋅和錫這些鹽中選出之一種鹽。
20.權(quán)利要求
18中所述的方法，其中所述的無毒、水溶性藥學(xué)上能接受的過氧二磷酸之化合物衍生物是從含有C1-12烷基、腺苷酰、鳥苷酰、胞苷酰、胸苷酰酯和季銨鹽之組中選出。
21.權(quán)利要求
19中所述的方法，其中所述及的鹽是過氧二磷酸鉀。
22.權(quán)利要求
20中所述的方法，其中所述的化合物衍生物是過氧二磷酸之C1-12烷基酯。
23.權(quán)利要求
20中所述的方法，其中所述的化合物衍生物是過氧二磷酸之腺苷酰、鳥苷酰、胞苷?；蛐剀挣ｕァ?br>24.權(quán)利要求
18中所述的方法，其中所述的生理上能接受的無熱原溶劑是緩沖的磷酸鹽鹽水溶液。
25.制造成片顆粒的方法，該成片顆粒具有包衣，經(jīng)過胃時(shí)不被崩解，而此包衣能被具有pH5.5～10之腸液所溶解。此成片顆粒包括將無毒的，水溶性的藥學(xué)上能接受的過氧二磷酸之化合物衍生物與多羥基糖固體相摻合并用多羥基糖化合物之溶液潤濕此摻合物，篩至一定大小，摻入粘合劑，沖壓以形成片狀顆粒，對(duì)該成片顆粒噴射包衣溶液成薄膜以包衣，它不被胃酸減失活性而是溶解于pH約5.5～10之腸液中。
26.做成無毒、水溶性藥學(xué)上能接受的過氧二磷酸之化合物衍生物之方法，該衍生物適于胃中給藥，該方法包括將去離子蒸餾水滅菌成為無熱原，然后向其中加入磷酸鹽緩沖劑和所述的過氧二磷酸之化合物衍生物和氯化鈉。
專利摘要
若用經(jīng)口或全身給藥方法給予無毒水溶性的藥學(xué)上可接受的過氧二磷酸化合物衍生物，腫瘤發(fā)展就受到抑制，其中包括體外腫瘤細(xì)胞和溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的實(shí)際腫瘤的發(fā)展。
文檔編號(hào)A61K33/42GK85104950SQ85104950
公開日1986年10月22日 申請(qǐng)日期1985年6月27日
發(fā)明者阿布達(dá)爾·加法 申請(qǐng)人:科爾加特·帕爾莫利弗公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan