專利名稱:有關(guān)苯磺酰胺衍生物的改進(jìn)的制作方法
雖然在藥物療法中，已經(jīng)開發(fā)了許多化學(xué)藥劑和先進(jìn)的攝生法，但是人類癌癥的發(fā)病率和死亡率仍在繼續(xù)不斷的增長。對治療腫瘤和白血病雖已取得很大進(jìn)展，特別是結(jié)合藥物治療方面，但仍然需要新的更有效的治療方法。這對不宜動手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，如各種各樣的肺癌尤為明顯。
新的更有效化療劑應(yīng)該是活性范圍寬，治療指數(shù)高，并應(yīng)是化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與其它制劑相適應(yīng)的。另外，為了使初期治療和以后的維持治療容易進(jìn)行，而且不會給患者帶來不便和痛苦，任何具有口服活性的新藥劑都是特別有用的。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)磺酰脲系列可用于治療實(shí)體瘤。這些化合物是口服活性的，提供了顯著治療指數(shù)，并相對來說是無毒的。其中有些化合物和它們的配方是新的。
本發(fā)明所用的一些磺酰脲是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。“化學(xué)文摘711157W(1969年)，Holland等人J.Med，pham chem，3(1)，99(1961)，Gandhi等人，Arzneim-Forsch，21968(1971)，Rajagopalan等人，J.Org，chem，30，3369(1965)和Petersen，chem，Ber，83，551(1950)已經(jīng)指出象1-(4-氟代-，4-氯代-，4-溴代-，和4-甲基-苯基)-3-〔苯基-和(4-氯代-，4-溴代-，和4-甲基-苯基)磺?！畴暹@類化學(xué)物。通常指出這些化合物具有口服降血糖活性。另外，也提到一些抗真菌活性，這些化合物已按碳化二亞胺的衍生物來制備。盡管1-(3-三氟甲苯基)-3-(4-甲基-苯磺酰)脲缺少降血糖活性，Holland的參考文獻(xiàn)還是敘述了該化合物的制備。Kurzor對這類結(jié)構(gòu)的化合物作了綜述(Chem.Rev.50，1(1952))。以上任何一篇參考文獻(xiàn)均未揭示或提及這些化合物有抗腫瘤活性。
根據(jù)本發(fā)明的第一種情況，提供了一種患癌癥或白血病的哺乳動物的治療方法，該方法包括給所說的哺乳動物服用結(jié)構(gòu)式(I)的化合物
其中R1和R3可任意是氫，C1-C3烷基，鹵代基，三氟甲基，或C1-C3烷氧基；R2是鹵代基，甲基，或三氟甲基；R4是氫，鹵代基，甲基，或三氟甲基。
根據(jù)本發(fā)明的第二種情況，提供了一種藥劑配方，該配方包含作為活性成份的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中(A)如果R1為氯代基，氫或甲基，R3為氫時；(I)當(dāng)R4是氫時，R2不能是鹵代基；(II)當(dāng)R4是氫或甲基時，R2不能是甲基，(B)如果R1為溴代基，R3為氫，則當(dāng)R4為氫時，R2不能為甲基。
所提供的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物與一種或多種適合于制藥的載體，稀釋劑或賦形劑相結(jié)合。
根據(jù)本發(fā)明的第三種情況，提供了結(jié)構(gòu)式(I)的化合物其中，(A)如果R1是氯代基，氫或甲基，R3是氫時(I)當(dāng)R4是氫時，R2不能是鹵代基
(II)當(dāng)R4是氯代基時，R2不能是氯代基(III)當(dāng)R4是氫或甲基時，R2不能是甲基(B)如果R1是溴代基，R3是氫，則當(dāng)R4是氫時，R2不能是甲基。這些化合物是新的。
所提到的結(jié)構(gòu)式(I)的一種新型化合物是
其中R1、R3、R4同上所述。
另外，本發(fā)明也提供了新化合物N-(〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-3-甲基苯磺酰胺(化合物IIIa)，該化合物是治療敏感性腫瘤中活性最高的化合物之一(結(jié)構(gòu)式I，R1＝R4＝氫；R3＝甲基；R2＝氯代基)，而沒有降血糖傾向性。
一種有益的藥品配方包括化合物
其中R1和R3與上述限定相同，R3a和R4a任意為氯代基或氟代基，該化合物與適宜的藥品載體，稀釋劑或賦形劑結(jié)合，這些藥方用于治療患敏感性腫瘤的哺乳動物。
術(shù)語“鹵代基”指的是氟代基，氯代基，溴代基和碘代基。術(shù)語“C1-C3烷基”指的是甲基，乙基，正丙基和異丙基。術(shù)語“C1-C3烷氧基”指的是甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基。
本發(fā)明方法所用的較好的化合物是結(jié)構(gòu)式(I)中的a)R3和R4任意為氯代基，氟代基，甲基或氫，b)R1是氫，鹵代基，特別是氯代基，C1-C3烷基，特別是甲基或乙基，或是C1-C3烷氧基，特別是甲氧基C)R2是鹵代基特別是氯代基或氟代基，或者是三氟甲基。
專門用于本發(fā)明的更好的化合物是結(jié)構(gòu)式II和IIIa的那些化合物結(jié)構(gòu)式I中R1是甲基或甲氧基的化合物也是很好的。最好的化合物是4-甲基-N-(〔(4-三氟甲基苯基)氨基〕羰基)苯磺酰胺4-甲氧基-N-(〔(4-三氟甲基苯基)氨基〕羰基)苯磺酰胺N-(〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-4-甲基苯磺酰胺，以及尤其是N-(〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-3-甲基苯磺酰胺(化合物IIIa)。
一般認(rèn)為結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，如上段中所用的，是指N-(〔(取代苯基)-氨基〕羰基)苯磺酰胺的衍生物，而且也可以認(rèn)為這些化合物是指1-(取代苯基)-3-(任意取代苯磺酰)脲類。
文獻(xiàn)中已知的許多方法都可用來制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。Kulzer對這些方法作了綜合性的概述(chem.Rem.501(1952)特別在4-19頁上)。用化合物 與化合物
進(jìn)行反應(yīng)，能夠制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中X和Y是不同的，可以各代表-NH2或-NCO。
制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的較好方法是用結(jié)構(gòu)式IV的異氰酸磺酰酯
與結(jié)構(gòu)式V的苯胺衍生物
進(jìn)行反應(yīng)，其中R1，R2，R3和R4與前面限定相同。
化合物IV與V進(jìn)行反應(yīng)，盡管也可用其它摩爾比，但通常采用等摩爾數(shù)。本反應(yīng)最好是在不反應(yīng)的非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，例如苯，甲苯，乙腈，醚，四氫呋喃，二噁烷或二氯甲烷。反應(yīng)可以在0℃直至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，典型的是小于100℃。在較適宜的20～30℃下，反應(yīng)放出強(qiáng)熱，通常在1小時內(nèi)就完成了反應(yīng)。所得到的產(chǎn)物可通過過濾回收，如果需要的話，可用本專業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的那些方法，如色譜法或結(jié)晶法提純該產(chǎn)品。
另外，適當(dāng)取代的磺酰胺VI
與結(jié)構(gòu)式是VII
的異氰酸酯反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式I化合物。反應(yīng)通常在水溶性，不反應(yīng)的有機(jī)溶劑如四氫呋喃或丙酮中進(jìn)行。一般地采用等康爾數(shù)或使VII摩爾數(shù)稍微過量，但是，也可用其它摩爾比。另外，還要采用堿的水溶液，如氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。通常，所用堿的摩爾數(shù)近似等于VI的摩爾效，反應(yīng)溫度是約從0℃直至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，典型的溫度不超過100℃，在最佳的反應(yīng)溫度范圍20～30℃內(nèi)，反應(yīng)一般是在約三天內(nèi)完成。
中間產(chǎn)物IV、V、VI和VII及任何為其它制備方法所需要的中間產(chǎn)物，或者屬于可買到的已知產(chǎn)品，或者能夠用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法加以制備。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明化合物的制備，這些實(shí)施例只是用于說明本發(fā)明，而絕不是對發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例14-甲基-N-{〔(4-三氟甲基苯基)氨基〕羰基}苯磺酰胺。
把8克4-氨基苯并三氟化物在10毫升二氯甲烷中的液液加到9.85克對-甲苯磺酰異氰酸酯在75毫升二氯甲烷的溶液中，同時進(jìn)行攪拌?；旌衔镒儫岵⑿纬纱罅堪咨恋怼Ｔ偌?00毫升二氯甲烷。將反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，經(jīng)過濾回收沉淀，制得15克白色固體標(biāo)題化合物。把少量該物質(zhì)用二乙醚結(jié)晶出熔點(diǎn)為194～197℃的4-甲基-N-{〔(4-三氟甲基苯基)氨基〕}苯磺酰胺。
分析C15H13F3N2SO3計算值C，50.25；H，3.66；N，7.82；實(shí)測值C50.02；H，3.63；N，7.79實(shí)施例2～16按著實(shí)施例1的基本操作步驟，由合適的苯磺酰異氰酸酯和苯胺衍生物制得以下化合物。產(chǎn)率以摩爾百分率表示。
2.N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基}-4-甲基苯磺酰胺產(chǎn)率87％，熔點(diǎn)174～176℃。
分析C14H13ClN2O3S
計算值 C51.77；H4.03；N8.63實(shí)測值 C51.90；H4.08；N8.673. 4-甲氧基-N-{〔(4-三氟甲基苯基)氨基〕羰基}-苯磺酰胺，產(chǎn)率58.9％，熔點(diǎn)188～189℃分析C16H13F3N2O4S計算值 C48.13；H3.50；N7.48；實(shí)測值 C48.38；H3.61；N7.534. N-{〔(4-三氟甲基苯基)氨基〕羰基}苯磺酰胺，產(chǎn)率68.7％，熔點(diǎn)195～196℃分析C14H11F3N2O3S計算值 C48.84；H3.22；N8.14；實(shí)測值 C49.09；H3.28；N8.22；5. 4-甲基-N-{〔(4-甲基苯基)氨基〕羰基}苯磺酰胺，產(chǎn)率84.9，熔點(diǎn)148～149℃。
分析C15H16N2O3S計算值 C59.19；H5.30；N9.20；實(shí)測值 C59.00；H5.21；N8.96；6. 4-溴-N-{〔(4-溴苯基)氨基〕羰基}苯磺酰胺，產(chǎn)率68.0％，熔點(diǎn)213～215℃(分解的)。
計算值C35.97；H2.32；N6.45；實(shí)測值C36.21；H2.33；N6.48；7. N{〔(4-氟苯基)氨基〕羰基}-4-甲基苯磺酰胺，產(chǎn)率99％，熔點(diǎn)172～173℃。
分析C24H18FN2O3S·1/2CH3Cl3(用0.5摩爾氯甲烷溶化)計算值 C49.65；H4.02；N7.99；S9.14；
實(shí)測值 C；49.84；H3.97；N8.26；S8.97；8. 1-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯磺酰)脲，產(chǎn)率88％，熔點(diǎn)188～189℃。
分析C14H13BrN2O3S計算值C45.54；H3.55；N7.59；S8.68；實(shí)測值C45.30；H3.62；N7.49；S8.74。
9. N{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基}-4-甲氧基苯磺酰胺產(chǎn)率72％，熔點(diǎn)163～165℃。
分析C14H13ClN2O4S計算值C49.34；H3.85；N8.22；S9.14；Cl10.40；實(shí)測值C49.06；H3.75；N8.16；S9.18；Cl10.36。
10. N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基}苯磺酰胺，產(chǎn)率76％，熔點(diǎn)180～181℃。
分析C15H11ClN2O3S計算值C，50.25；H，3.57；N，9.01；S，10.32；Cl，11.41；實(shí)測值C，50.05；H，3.61；N，8.92；S，10.13；Cl，11.21。
11. 1-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯磺?；?脲，產(chǎn)率41.3％，熔點(diǎn)180～183℃。
分析C18H10Cl2N2O3S計算值C45.23；H，2.92；N，8.12；實(shí)測值C，44.95；H2.82；N，8.02。
12. N-{〔(4-碘苯基)氨基〕羰基}-4-甲基苯磺酰胺，產(chǎn)率87％，熔點(diǎn)197℃(分解的)分析C14H12IN2O3S
計算值C，40.04；H，3.15；N，6.73；S，7.70；I，30.49；實(shí)測值C，40.22；H，3.21；N，6.49；S，7.47；I，30.70。
13. N-{〔(4-溴苯基)氨基〕羰基〕苯磺酰胺，產(chǎn)率77％，熔點(diǎn)191～192℃。
分析C13H11BrN2O3S計算值C，43.96；H，3.12；N，7.89；S，9.03；實(shí)測值C，43.76；H，2.90；N，7.73；S，8.69。
14. 4-氯-N-{〔(4-三氟甲基苯基)氨基〕羰基}-苯磺酰胺，產(chǎn)率82.4％，熔點(diǎn)197～198.5℃。
分析C14H10ClF3N2O3S計算值C，44.40；H，2.66；N，7.40；S，8.47；實(shí)測值C，44.23；H，2.47；N，7.28；S，8.31。
15. N-{〔(3，4-二氯苯基)氨基〕羰基}-4-甲基苯磺酰胺，產(chǎn)率88.4％，熔點(diǎn)199～200℃。
分析C14H12Cl2N2O3S計算值C，46.81；H，3.37，N，7.80；S，8.93；實(shí)測值C，46.71；H，3.61；N，7.59；S，8.65。
16. 4-氯-N-{〔(4-氟苯基)氨基〕羰基}苯磺酰胺產(chǎn)率98％，熔點(diǎn)201～202℃。
分析C13H10ClFN2O3S計算值C，47.50，H，3.07；N，8.52；實(shí)測值C，47.31；H，3.13；N，8.33。
實(shí)施例17N-{〔(4-溴苯基)氨基〕羰基}-4-甲氧基苯磺酰胺。
把9.97克4-甲氧基苯磺酰胺在54毫升丙酮中的溶液加到54毫升IN氫氧化鈉溶液中。隨著攪拌，加進(jìn)11.54克4-溴苯異氰酸酯在50毫升丙酮中的溶液。在室溫下攪拌三天后，把反應(yīng)混合物過濾并向過濾液中加55毫升(1N)鹽酸，生成精細(xì)白色沉淀。加入200毫升水，用過濾法回收固體，生成18.85克所需要的標(biāo)題化合物。
分析C14H13BrN2O4S計算值C，43.65；H，3.40；N，7.27；S，8.32；實(shí)測值C，43.52；H，3.54；N，7.32；S，8.31。
實(shí)施例18～19按著實(shí)施例17的操作步驟，由合適的磺酰胺與相應(yīng)的異氰酸酯制備下列化合物。
18. 3，4-二氯-N-{〔(4-三氟甲基苯基)氨基)羰基}苯磺酰胺，產(chǎn)率86％。
分析C14H9Cl2F3N2O3S計算值C，40.70；H，2.20；N，6.78；S，7.76；實(shí)測值C，40.70；H，2.36；N，6.61；S，7.6219. 3-三氟甲基-N-{〔(4-三氟甲基苯基)氨基〕羰基}-苯磺酰胺，產(chǎn)率89.5％。
分析C15H10F6N2O3S計算值C，43.70；H，2.44；N，6.79；S，7.78；實(shí)測值C，43.80；H，2.18；N，6.92；S，8.04實(shí)施例20N-(〔(3，4-二氯苯基)氨基〕羰基)苯磺酰胺按實(shí)施例1的步驟，由苯磺酰異氰酸鹽和3，4-二氯苯胺制備標(biāo)題化合物，其產(chǎn)率為83.5％，熔點(diǎn)為194～195℃。
分析C13H10Cl2N2O3S計算值C，45.23；H，2.92；N，8.12；S，9.29實(shí)測值C，45.04；H，3.07；N，7.82；S，9.34實(shí)施例21～31按實(shí)施例17的步驟，由適當(dāng)?shù)幕酋０泛拖鄳?yīng)的異氰酸鹽制備下列化合物。
21. 3，4-二氯-N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基}苯磺酰胺，其產(chǎn)率為82％，熔點(diǎn)為183～184℃。
分析C13H9Cl2N2O3S計算值C，41.13；H，2.39；N，7.38；S，8.45；實(shí)測值C，40.85；H，2.52；H，7.14；S，8.5622. 3-氯-N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基}苯磺酰胺其產(chǎn)率為79％，熔點(diǎn)為135℃。
分析C13H13Cl2N2O2S計算值C，45.23；H，2.92；N，8.12；S，9.29；實(shí)測值C，45.36；H，2.74；N，8.16；S，9.51。
23. N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-3-甲基苯磺酰胺，其產(chǎn)率為92.4％，熔點(diǎn)為171～173℃。
分析C14H13ClN2O3S計算值C，51.77；H，4.03；N，8.63；實(shí)測值C，51.53；H，4.15；N，8.63。
24. N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基}-3-甲氧基苯磺酰胺，其產(chǎn)率為91％，熔點(diǎn)為152～154℃分析C14H13ClN2O4S計算值C，49.34；H，3.85；N，8.22；S，9.41；實(shí)測值C，49.49；H，3.97；N，8.06；S，9.22。
25. N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-3，4-二甲基苯酰胺，其產(chǎn)率為82.9％，熔點(diǎn)為149～151℃。
分析C15H15ClN2O3S計值值C，53.18；H，4.46；N，8.27；S，9.46；實(shí)測值C，53.44；H，4.33，N，8.03；S，9.24。
26. N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基}-4-乙基苯磺酰胺其產(chǎn)率為85.4％，熔點(diǎn)為176～177℃。
分析C15H15ClN2O3S計算值C，53.18；H，4.46；N，8.27；實(shí)測值C，53.04；H，4.56；N，8.13。
27. N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基}-4-乙氧基苯磺酰胺，其產(chǎn)率為65％，熔點(diǎn)為172～174℃。
分析C15H15ClN2O4S計算值C，50.78；H，4.26；N，7.90；S，9.04；實(shí)測值C，50.75；H，4.23；N，7.86；S，9.06。
28. N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基}-4-氟-苯磺酰胺，其產(chǎn)率為67％。
分析C13H10ClFN2O3S計算值C，47.50；H，3.07；N，8.52；Cl，10.78；F，5.78；實(shí)測值C，47.45；H，3.25；N，8.44；Cl，11.02；F，6.06。
29. (〔-(〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-3，4-二乙基苯磺酰胺，其產(chǎn)率為87％，熔點(diǎn)為108～111℃。
分析C17H19ClN2O3S計算值C，55.66；H，5.22；N，7.64；S，8.74；實(shí)測值C，55.69；H，5.13；N，7.70；S，8.57。
30. N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基}-4-丙基苯磺酰胺，其產(chǎn)率為79％，熔點(diǎn)為125℃。
分析C16H17ClN2O3S計算值C，54.47；H，4.86；N，7.94；S，9.09；實(shí)測值C，54.71；H，5.00；N，7.66；S，9.34。
31. N-{〔(4-氯苯基)氨基〕羰基}-4-(1-甲基乙基)苯磺酰胺，其產(chǎn)率為89％，熔點(diǎn)175～178℃。
分析C16H17ClN2O3S計算值C，54.47；H，4. 86；N，7.94；S，9.09；實(shí)測值C，54.23；H，4.75；N，7.86；S，8.85。
實(shí)施例324-氯-N-{〔(3，4-二氯苯基)氨基〕羰基}苯磺酰胺，按實(shí)施例1的步驟，使5.04克4-氯苯磺酰異氰酸鹽與3.85克3.4-二氯苯胺反應(yīng)，生成8.06克所要求的標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為195～196℃。
實(shí)施例33N-{〔(4-溴-3-甲苯基)氨基〕羰基}-4-甲基磺酰胺在氮?dú)鈿夥障?，向含?.91克對-甲苯磺酰異氰酸鹽的50毫升甲苯和10毫升二氯甲烷溶液中，加入含5.58克4-溴-3-甲基苯胺的20毫升甲苯和5毫升的二氯甲烷溶液，該混合物攪拌一整夜后過濾，得到的9.19克標(biāo)題產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為178～180℃。
分析C15H15BrN2O3S計算值C，47.01；H，3.95；N，7.31；S，8.37實(shí)測值C，46.92；H，4.04；N，7.39；S，8.54結(jié)構(gòu)式1的化合物表現(xiàn)出具有小鼠體內(nèi)腫瘤的抗移植活性。當(dāng)口服給藥或通過腹膜內(nèi)途徑時，該化合物是有效的，在試驗(yàn)系統(tǒng)內(nèi)，如果按照各種劑量計劃表給藥，該化合物是有效的。一般來說，連續(xù)8～10天，每天一次或兩次給藥，或在用適當(dāng)?shù)哪[瘤接種后的第1、第5和第9天給藥。在一些其它實(shí)驗(yàn)中，既使用瘤接種后幾天不給藥，該化合物仍起作用。
為了證明結(jié)構(gòu)式I化合物的抗瘤活性，在患有6C3HED淋巴肉瘤的動物體內(nèi)試驗(yàn)該化合物，該瘤也稱為Gordmel淋巴肉瘤(GLS)。表1顯示了患有這種瘤的小鼠內(nèi)幾個實(shí)驗(yàn)結(jié)果，表中第一項(xiàng)顯示了化合物的實(shí)施例號，第二項(xiàng)為給藥方式，第3項(xiàng)為用劑量或用劑量范圍和服用這種式藥劑量的天數(shù)，第4項(xiàng)為瘤生長抑制百分率，該結(jié)果匯集了一種或多種與適當(dāng)?shù)膶φ赵囼?yàn)共同進(jìn)行的試驗(yàn)情況。
表 1結(jié)構(gòu)式1的化合物抗6C3HED淋巴肉瘤的活性化合物的 給藥途徑 毫克/公斤×天數(shù)**抑制百分率實(shí)施例號1 IP(腹腔內(nèi)) 100～200(天數(shù)1，5，9) 31～4950～150×8～10 41～92PO(徑口) 6.25～50(每天二次)×8 28～8425～200×8×10 28～1002 PO(徑口) 37.5～400×8 25～1003 PO 100～200×8 86～1004 PO 150×8 81～855 PO 150～600×8 31～1006 PO 37.5～150×8 76～1007 PO 100～1200×8 41～958 PO 37.5～200×8 59～1009 PO 150×8 10010 PO 100～200×8 82～10011 PO 37.5～200×8 82～100
12 PO 150×8 7613 PO 150×8 8214 PO 150×8 9415 PO 150～300×8 93～10016 PO 150～300×8 34～7417 PO 150×8 9918 PO 150×8 8519 PO 150×8 3920 PO 50～150×8 84～10021 PO 150～300×8 10022 PO 150×8 9823 PO 37.5～300×8 30～10024 PO 15～300×8 94～10025 PO 150～300×8 90～10026 PO 37.5～200×8 48～10027 PO 150～300×8 82～10028 PO 150×8 7929 PO 150～300×8 22～4630 PO 150～300×8 40～7031 PO 150～300×8 43～6532 PO 150×8 8533 PO 150～300×8 65～81*以雄性C3H小鼠實(shí)驗(yàn)**以乳化劑給藥，接種當(dāng)天就給，除另有注明外，每天給藥一次。
此外，在其它試驗(yàn)系統(tǒng)中，也實(shí)驗(yàn)了結(jié)構(gòu)式1化合物，這些包括皮下B-16黑素瘤(B16-SC)，Yoshicla老鼠肉瘤(Yoshicla)，X5563血漿細(xì)胞骨髓瘤(X5563)，M-5卵巢癌(M-5)、C3H乳房癌(C3H)，結(jié)腸癌-26(C6)、CA-755腺癌(CA755)，P1534J淋巴血癌(P1534J)，P388淋巴細(xì)胞血癌(P388)、和Lewis Lung癌(LL)，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果的摘要列于表2。
表2結(jié)構(gòu)式I的化合物抗各種腫瘤型的活性化合物的 腫瘤 給藥 毫克/公斤×天數(shù)*抑制百分?jǐn)?shù)實(shí)施例號 途徑1 B16-SC 徑口 50-150×10 24-57C3H 經(jīng)口 50-150×10 47-93CA755 腹腔內(nèi) 25-50(一天二次)×10 85-90經(jīng)口 75-150×10 44-94C6 腹腔內(nèi) 50-100×10(延遲5天) 42-82經(jīng)口 75-200×10 41-89LL 經(jīng)口 50-150×10 49-67M-5 腹腔內(nèi) 100-150×10(延遲5天) 58-83經(jīng)口 50-100×10(延遲5天) 79-93P1534J 腹腔內(nèi) 50-150×10 70-96經(jīng)口 6.25-50(一天二次)×10 26-98X5563 腹腔內(nèi) 100×10 64經(jīng)口 100-150×10 62-77
P388 經(jīng)口 25-100×10 37-85腹腔內(nèi) 50-150×10 15-47**經(jīng)口 75-150×10 27-61**2 M-5 經(jīng)口 50-200×10(延遲3天)經(jīng)口 50-200×10 47-99(延遲3天) 60-93CA755 經(jīng)口 50-200×10 69-98B16-SC 經(jīng)口 50-200×10 40-74Yoshida 經(jīng)口 50-200×10 47-85X5563 經(jīng)口 50-100×10 78-91P388 經(jīng)口 100-200×10 19-23**P1534J 經(jīng)口 50-200×10 79-10023 CA755 經(jīng)口 18.75-150(一天二次)LL 經(jīng)口 ×10 22-10075-150(一天二次)C6 經(jīng)口 ×10 22-5637.5-75(一天二次)經(jīng)口 ×10 36-76M-5 18.75-75(一天二次)經(jīng)口 ×10 49-90*以乳化劑形式給藥。除特別注明的以外，在接種當(dāng)天給藥。除特別注明外，化合物按每天一劑給藥。
**百分?jǐn)?shù)隨殘存時間增加。
結(jié)構(gòu)式I的化合物是抑制腫瘤劑。本發(fā)明提供了一種治療受病痛折磨的哺乳動物的敏感性腫瘤和白血病的方法。該方法可以由各種途徑給藥，包括口服、直腸的、經(jīng)皮的、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)，或鼻內(nèi)途徑，通常以藥品組合物形式給藥。這類化合物的特點(diǎn)是口服顯效好。這類組合物是依據(jù)制藥技術(shù)領(lǐng)域：
眾所周知的方法制備的，其中至少含有一種活性化合物。所以除了結(jié)構(gòu)式II的新型化合物以外，本發(fā)明還包括由活性配料，結(jié)構(gòu)式II III，或IIIa的化合物和適宜的制藥載體制成的藥品。
在制備本發(fā)明組合物，以及含有結(jié)構(gòu)式I的其它化合物的組合物時，活性成份通常與一種載體混合、或被一種載體稀釋，或被一種載體包封，該包封載體可以做成膠囊、小香袋、紙狀或其它包裝器的形式，作稀釋劑的載體可以是固體、半固體或液態(tài)料，它的作用是作活性成份的載體，賦形劑或介質(zhì)。因而，該藥品可做成藥片、藥丸、藥粉、錠劑、小香袋、膠囊、配劑，懸膠液、乳濁劑、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固態(tài)或在一種液體介質(zhì)中)、軟膏(例如含活性化合物重量10％以下)、軟的和硬的凝膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝粉末。
適宜的載體、賦形劑、和稀釋劑的例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖醇，錠粉，阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸塊、黃膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸的甲脂和丙脂、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。這些配方還可以包含潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜化劑或調(diào)味劑。按本技術(shù)領(lǐng)域：
已知的方法向病人給藥以便使所配制的組合物能夠迅速、持續(xù)或延遲地釋放活性成份。
最好把組合物配制成單劑藥量形式，每劑藥量含有約25-500毫克，通常約為25-300毫克活性成份。術(shù)語“單劑藥量形式”意指對人體和其它哺乳動物相適應(yīng)的單劑藥量的生物離散單元，每單劑藥量含有預(yù)定量的活性物質(zhì)以便達(dá)到期望的治療效果，而且單劑藥量要與適宜的藥用載體混合。
該活性化合物在很寬的藥劑量范圍內(nèi)都是有效的。例如，常規(guī)每天藥量在0.5-1200毫克/公斤體重。在治療成年人時，藥量為1-50毫克/公斤一次或分二次給藥為佳。然而，情況很明顯，實(shí)際給藥量要由內(nèi)科醫(yī)生按照具體情況來定，所說具體情況包括治療情況給藥化合物的選擇、給藥途徑的選擇、年令、體重、各個病人的反應(yīng)和病人癥狀的嚴(yán)重程度。所以，上述藥劑量范圍絕不是對本發(fā)明范圍的限制。
下述配方實(shí)例可以選用結(jié)構(gòu)式II、III和IIIa中任一種作活性化合物。這些例子僅是本發(fā)明的具體化而絕不是對發(fā)明的范圍的限制。
實(shí)例34用下列配料配制硬凝膠膠囊組份(毫克/膠囊)4-甲基-N{〔(4-三氟-甲基苯基)氨基〕羰基)苯磺酸胺 250干燥的淀粉 200硬酯酸鎂 10混合上述配料組分并按每份460毫克裝填膠囊中。
實(shí)例35用以下配料組份配制藥片組份(毫克/藥片)4-甲氧基-N(〔(4-三氟-甲基苯基)氨基〕羰基)苯磺酸胺 250
微晶纖維素 400烘制過的二氧化硅 10硬脂酸 5混合配料組份并壓制成每份665毫克的藥片。
實(shí)例36配制一種含有下述組成的氣霧劑溶液重量百分比％4-氯-N-(〔(3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基〕羰基)苯磺酸胺 0.25乙醇 29.75氣霧劑基質(zhì)22 70.00(氯二氟代甲烷)活性化合物與乙醇和一部分氣霧劑基質(zhì)22混合，冷卻到-30℃，送入一個填充裝置。隨后按需要的量向不銹鋼容器供料，同時用剩下的氣霧劑基質(zhì)稀釋。隨后關(guān)閉容器閥門。
實(shí)例37按下述組成配制每片含有60毫克活性成份的藥片N(〔(3，4-二氯苯基)氨基〕羰基)-4-甲基苯磺酸胺 60毫克淀粉 45毫克微晶纖維素 35毫克聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液) 4毫克羧基甲基鈉淀粉 4.5毫克滑石 1毫克合計 150毫克活性成份、淀粉和纖維素需要通過45目篩(美國)完全混合。聚乙烯吡啶烷酮溶液與組合粉末混合，然后通過14目篩(美用)。所得到的顆粒在50℃-60℃干燥并通過18目篩(美國)。羰基甲基鈉淀粉、硬脂酸鎂和滑石先要通過60目篩(美國)，然后加入到該顆粒中，把它們混合后在壓片機(jī)上將其壓制成每片150毫克的藥片。
實(shí)例38每個膠囊中含有80毫克藥物，其組成如下正-(〔(4-三氟甲基苯基)-氨基〕羰基)苯磺酰胺 80毫克淀粉 59毫克微晶纖維素 59毫克硬脂酸鎂 2毫克總計 200毫克將藥的有效成份，微晶纖維素，淀粉和硬脂酸鎂摻混，用美國45目篩過篩，然后按每份200毫克裝填膠囊中。
實(shí)例39每只栓劑內(nèi)含有225毫克有效藥成分，其組成如下4-氯-N-(〔(4-三氟甲基苯基〕羰基)苯磺酰膠 225毫克飽和脂肪酸甘油酯 加至2000毫克先將有效成份用美國60目篩進(jìn)行過篩，并使之懸浮在飽和脂肪酸甘油酯液中，該液可預(yù)先用微熱融化。然后注入到正常含量為2克的栓劑模中，并使之冷卻。
實(shí)例40每5毫升劑量的懸浮液中含有50毫克藥量，其組成如下4-甲基-N(〔(3，4-二氟苯基)氨基〕羰基)-苯磺酰胺 50毫克羧基甲基鈉纖維素 50毫克糖漿 1.25毫升苯甲酸溶液 0.10毫升香料 適量色素 適量凈水 加至5毫升先將藥粉用美國45目篩進(jìn)行過篩，然后與羧基甲鈉纖維素，糖糖漿混合成均勻的糊狀物，然后將苯甲酸溶液，香料和色素加水稀釋后倒入糊狀物中，并不停攪動，然后按所需量加入足夠的水。
實(shí)例41每只膠囊含有150毫克的藥物，其組成如下N-(〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-3-甲基苯磺酰胺 150毫克淀粉 164毫克微晶纖維素 164毫克硬脂酸鎂 22毫克總計 500毫克將藥有效成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂摻混，并用美國45目篩過篩，按每只500毫克量填入硬膠囊中。
權(quán)利要求
1.制備具有治療溫血哺乳動物的癌癥和白血病的式(I)化合物之方法，
其中，R1和R3可任意分別為氫，C1-C3烷基，鹵代基，三氟甲基，或者C1-C3烷氧基，R2是鹵代基，甲基，或三氟甲基，R4為氫，鹵代基，甲基或三氟甲基，其特征在于，該方法是將
的化合物與結(jié)構(gòu)式為
的化合物進(jìn)行反應(yīng)，式中X和Y是不同的，并且各可以表示-NH2或-NCO。
專利摘要
本發(fā)明提供某種苯磺酰胺衍生物的用法，以治療患敏感性腫瘤的哺乳動物。還提供某種新穎的苯磺酰胺衍生物以及它們的醫(yī)藥配方。
文檔編號C07C311/00GK85104893SQ85104893
公開日1987年1月7日 申請日期1985年6月26日
發(fā)明者哈珀, 普爾, 里德勒 申請人:伊萊利利公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan