本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種n-芐基苯并噁唑酮類化合物及其合成方法。

背景技術(shù)：

研究發(fā)現(xiàn)n-芐基苯并噁唑酮類化合物在醫(yī)藥以及生物藥物領(lǐng)域具有很高的使用價(jià)值。苯并噁唑酮在臨床藥物，藥物候選中作為一個(gè)有價(jià)值的藥效團(tuán)，其許多化合物也具有廣泛的生物活性。研究表明n-芐基苯并噁唑酮及其衍生物在合成鎮(zhèn)痛劑，殺蟲(chóng)劑，除草劑，抗癲癇病藥物中是一個(gè)很普遍的中間物而且它的很多衍生物已經(jīng)在生活中或臨床醫(yī)學(xué)方面被普遍的應(yīng)用。例如，下列式1為伏殺磷是一種農(nóng)藥；式2為besonprodil是一種正在經(jīng)歷臨床試驗(yàn)的抗帕金森藥物；式3為sn79是一種藥物后選物，主要用于毒品濫用副作用的使用；式4為pardoprunox(帕多蘆諾)和式2一樣是一種正在經(jīng)歷臨床試驗(yàn)的抗帕金森藥物。

文獻(xiàn)中報(bào)道的合成n-芐基苯并噁唑酮類化合物方法主要有以下幾種：

(一)2003年maurizioselva課題組使用碳酸鉀催化鄰氨基苯酚與二烴基碳酸鹽反應(yīng)生成n-芐基苯并噁唑酮。

(二)2010年williaml.jorgenson課題組利用鄰氨基苯酚合成苯并噁唑酮，然后其再和溴甲基苯反應(yīng)生成n-芐基苯并噁唑酮。

本反應(yīng)雖條件簡(jiǎn)單但是反應(yīng)步驟繁瑣，反應(yīng)操控復(fù)雜。

(三)2012年aiwenlei課題組利用銅催化雜環(huán)的氧化用以實(shí)現(xiàn)雜環(huán)的互變異構(gòu)反應(yīng)。

該反應(yīng)在室溫條件下反應(yīng)可生成苯并噁唑酮，但是無(wú)法直接形成n-芐基苯并噁唑酮藥物。

(四)2013年，ramn.ram課題組使用?；u胺和三氯乙酰氯反應(yīng)合成n-芐基苯并噁唑酮。

此合成中使用三乙胺作為有機(jī)堿，使用二氯甲烷作為溶劑。此方法對(duì)于吸電子基團(tuán)不能反應(yīng)，或者需要更高的反應(yīng)條件。

綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)合成n-芐基苯并噁唑酮的方法稀少，而且考慮到有些需要經(jīng)過(guò)較為復(fù)雜的合成步驟；有些所使用的反應(yīng)物不穩(wěn)定，操作有一定的難度等諸多問(wèn)題。因此，提供一種n-芐基苯并噁唑酮的新型合成方法很有必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種n-芐基苯并噁唑酮類化合物的合成方法，密封空氣條件下，無(wú)金屬催化，苯并噁唑類化合物和甲苯類化合物直接反應(yīng)制備n-芐基苯并噁唑酮類化合物，合成方法十分簡(jiǎn)單，方便，原料易得，成本低，效率高，適合多種反應(yīng)底物。

本發(fā)明還提供了一種n-芐基苯并噁唑酮類化合物，可直接作為藥物或者藥物侯選物，其中一些結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)于多種疾病都有顯著的藥效。

本發(fā)明提供的一種n-芐基苯并噁唑酮類化合物合成方法，包括以下步驟：

a、將碘、叔丁基過(guò)氧化氫、苯并噁唑類化合物、甲苯類化合物和溶劑混合后，空氣環(huán)境下，密封，加熱攪拌回流反應(yīng)；

b、反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至常溫，產(chǎn)物經(jīng)萃取、干燥、濃縮后通過(guò)柱層析分離純化，得到n-芐基苯并噁唑酮類化合物。

步驟a中碘、叔丁基過(guò)氧化氫、苯并噁唑類化合物和甲苯類化合物的摩爾比為1-3：2-3：1：1-2；甲苯類化合物與溶劑的用量比為0.2-0.4mmol：1-2ml；

步驟a中所述溶劑為甲苯類化合物、氯苯或4-二氧六環(huán)中的任意一種。

進(jìn)一步的，步驟a中以甲苯類化合物同時(shí)反應(yīng)物和溶劑時(shí)，具體為：

a、將碘、叔丁基過(guò)氧化氫、苯并噁唑類化合物和甲苯類化合物混合后，在空氣環(huán)境下，密封，加熱攪拌回流反應(yīng)；其中，步驟a中碘、叔丁基過(guò)氧化氫、苯并噁唑類化合物用量摩爾比為1-3:2-3:1；苯并噁唑類化合物和甲苯類化合物用量比為1mmol：1-2ml。

步驟a中所述的甲苯類化合物結(jié)構(gòu)式為：

其中r¹選自4-h、4-ch3、3-ch3、2-ch3、4-och3、4-cl或4-ch2ch3中的任意一種。

步驟a中所述苯并噁唑類化合物的結(jié)構(gòu)式為：

其中r²選自5-h、5-ch3、5-cl或6-ch3中的任意一種。

步驟a反應(yīng)條件為：

空氣環(huán)境下，密封，加熱到90-110℃的條件下攪拌回流反應(yīng)30-48h。

步驟b具體為：將所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取和飽和食鹽水萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，以石油醚和乙酸乙酯為展開(kāi)劑，通過(guò)柱層析分離得到n-芐基苯并噁唑酮。

其中，展開(kāi)劑石油醚和乙酸乙酯體積比為9:1-1:1。

所述n-芐基苯并噁唑酮類化合物的結(jié)構(gòu)式為其中r¹選自4-h、4-ch3、3-ch3、2-ch3、4-och3、4-cl或4-ch2ch3中的任意一個(gè)，r²選自5-h、5-ch3、5-cl或6-ch3中的任意一個(gè)。

優(yōu)選的，所述n-芐基苯并噁唑酮類化合物的合成方法，包括以下步驟：

a、將0.2mmol苯并噁唑、0.6mmol碘和0.6mmol叔丁基過(guò)氧化氫、0.4mmol甲苯和2ml氯苯混合后，在空氣條件下，密封，加熱至110℃的條件下攪拌回流反應(yīng)30h；

b、產(chǎn)物經(jīng)萃取、干燥、濃縮后通過(guò)石油醚：乙酸乙酯柱層析分離純化，得到n-芐基苯并噁唑酮類化合物。

本發(fā)明提供的一種n-芐基苯并噁唑酮類化合物，采用上述方法制備得到。

本發(fā)明制備過(guò)程中，碘在反應(yīng)中使甲苯變成碘甲基苯，雜環(huán)苯并噁唑在反應(yīng)中生成苯并噁唑-2(3h)-啉酮，然后苯并噁唑-2(3h)-啉酮與碘甲基苯實(shí)現(xiàn)氮?dú)浜偷恹u素苯的反應(yīng)得到n-芐基苯并噁唑酮。tbhp在本發(fā)明中至關(guān)重要，若反應(yīng)中沒(méi)有tbhp無(wú)法形成碘甲基苯，而無(wú)法實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明使用無(wú)金屬催化，不僅如此，本方法簡(jiǎn)單操作方便，原料易得，而且直接使用甲苯作為反應(yīng)物，產(chǎn)量高。制備的產(chǎn)品可用于臨床能夠有效治療疾病的藥物及藥物中間體。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1的核磁共振氫譜圖；

圖2為實(shí)施例1的核磁共振碳譜圖；

圖3為實(shí)施例2的核磁共振氫譜圖；

圖4為實(shí)施例2的核磁共振碳譜圖；

圖5為實(shí)施例3的核磁共振氫譜圖；

圖6為實(shí)施例3的核磁共振碳譜圖；

圖7為實(shí)施例4的核磁共振氫譜圖；

圖8為實(shí)施例4的核磁共振碳譜圖；

圖9為實(shí)施例5的核磁共振氫譜圖；

圖10為實(shí)施例5的核磁共振碳譜圖；

圖11為實(shí)施例6的核磁共振氫譜圖；

圖12為實(shí)施例6的核磁共振碳譜圖；

圖13為本發(fā)明的反應(yīng)方程式。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體實(shí)施方式僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例中，不同取代基的甲苯、苯并噁唑，碘，丁基過(guò)氧化氫(tbhp)和氯苯為國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司產(chǎn)品。

實(shí)施例1

一種n-芐基苯并噁唑酮類化合物的合成方法，包括以下步驟：

a、分別稱取0.2mmol的苯并噁唑，0.6mmol碘，0.6mmol叔丁基過(guò)氧化氫(tbhp)，0.4mmol甲苯，2ml氯苯放入潔凈干燥的反應(yīng)管中(里面有空氣)，密封反應(yīng)管，不予外界大氣接觸，110℃條件下攪拌回流30小時(shí)；

b、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取3次，并將所得有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，以石油醚：乙酸乙酯(體積比4:1)作展開(kāi)劑柱層析分離提純得白色固體即3-芐基苯并噁唑-2(3h)-酮，產(chǎn)率87％，熔點(diǎn)為121-122℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式：

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.36-7.30(m,5h),7.21-7.20(dd,j＝5hz,1h),7.10-7.07(m,2h),6.85-6.83(dd,j＝5hz,2h),5.03(s,2h).

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ154.8,142.7,134.7,129.0,128.3,127.7,125.9,123.8,122.6,110.1,109.0,46.1。

實(shí)施例2

一種n-芐基苯并噁唑酮類化合物的合成方法，包括以下步驟：

a、分別稱取0.2mmol的5-甲基苯并噁唑，0.6mmol碘，0.6mmol叔丁基過(guò)氧化氫(tbhp)，0.4mmol對(duì)二甲苯和2ml氯苯放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，(里面有空氣)，密封反應(yīng)管，不予外界大氣接觸，110℃條件下攪拌回流30小時(shí)；

b、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取3次，并將所得有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，以石油醚：乙酸乙酯(4:1)作展開(kāi)劑柱層析分離提純得白色固體即3-(4-甲基芐基)-5-甲基苯并噁唑-2(3h)-酮，產(chǎn)率75％，熔點(diǎn)為108-109℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式：

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝9.0hz,2h),7.82(d,j＝6.0hz,2h),7.73(d,j＝6.0hz,1h),7.54(d,j＝9.0hz,1h),7.33(s,1h),5.60(s,2h),3.00(s,6h).

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³cnmr(75mhz,cdcl3)

δ155.1,140.7,138.0,133.8,131.9,130.9,129.6,127.6,122.9,109.6,109.4,45.8,21.5,21.1。

實(shí)施例3

一種n-芐基苯并噁唑酮類化合物的合成方法，包括以下步驟：

a、分別稱取0.2mmol的苯并噁唑，0.6mmol碘，0.6mmol叔丁基過(guò)氧化氫(tbhp)，0.4mmol鄰二甲苯和2ml氯苯放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，(里面有空氣)，密封反應(yīng)管，不予外界大氣接觸，110℃條件下攪拌回流30小時(shí)；

b、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取3次，并將所得有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，以石油醚：乙酸乙酯(體積比4:1)作展開(kāi)劑柱層析分離提純得白色固體即3-(2-甲基芐基)-苯并噁唑-2(3h)-酮，產(chǎn)率76％，熔點(diǎn)為130-131℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式為:

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)

δ7.24-7.21(m,3h),7.20-7.15((m,2h),7.10-7.03(m,2h),6.72(d,j＝7.5hz,1h),5.02(s,2h),2.38(s,3h).

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ154.7,142.7,136.2,132.2,131.0,130.9,128.3,127.7,126.3,123.8,122.5,110.0,109.3,44.7,19.3。

實(shí)施例4

一種n-芐基苯并噁唑酮類化合物的合成方法，包括以下步驟：

a、分別稱取0.2mmol的5-甲基苯并噁唑，0.6mmol碘，0.6mmol叔丁基過(guò)氧化氫(tbhp)和2ml甲苯，放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，(里面有空氣)，密封反應(yīng)管，不予外界大氣接觸，110℃條件下攪拌回流30小時(shí)；

b、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取3次，并將所得有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，以石油醚：乙酸乙酯(體積比4:1)作展開(kāi)劑柱層析分離提純得白色固體即3-芐基-5-甲基苯并噁唑-2(3h)-酮，產(chǎn)率79％，熔點(diǎn)為117-118℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式:

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.35-7.31(m,5h),7.07(d,j＝8.5hz,1h),6.87(d,j＝8.5hz,1h),6.65(s,1h),4.98(s,2h),2.32(s,3h).

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ155.1,140.7,134.9,133.8,129.0,128.2,127.6,123.0,109.6,109.4,46.0,21.5。

實(shí)施例5

一種n-芐基苯并噁唑酮類化合物的合成方法，包括以下步驟：

a、分別稱取0.2mmol的5-氯苯并噁唑，0.6mmol碘，0.6mmol叔丁基過(guò)氧化氫(tbhp)，0.4mmol甲苯和2ml氯苯放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，(里面有空氣)，密封反應(yīng)管，不予外界大氣接觸，110℃條件下攪拌回流30小時(shí)；

b、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取3次，并將所得有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后，以石油醚：乙酸乙酯(9:1)作展開(kāi)劑柱層析分離提純得白色固體即3-芐基-5-氯苯并噁唑-2(3h)-酮，產(chǎn)率79％，熔點(diǎn)為171-172℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式：

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39-7.33(m,5h),7.12(d,j＝10hz,1h),7.07-7.05(m,1h),6.82(d,j＝5hz,1h),4.97(s,2h).

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ154.6,141.1,134.1,129.4,129.1,128.5,127.6,122.5,110.9,109.4,46.3。

實(shí)施例6

一種n-芐基苯并噁唑酮類化合物的合成方法，包括以下步驟：

a、分別稱取0.2mmol的苯并噁唑，0.6mmol碘，0.6mmol叔丁基過(guò)氧化氫(tbhp)和2ml間二甲苯放入潔凈干燥的反應(yīng)管中，(里面有空氣)，密封反應(yīng)管，不與外界大氣接觸，110℃條件下攪拌回流30小時(shí)；

b、停止反應(yīng)后冷卻至室溫，用乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取3次，并將所得有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后，以石油醚：乙酸乙酯(4:1)作展開(kāi)劑柱層析分離提純得白色固體即3-(3-甲基芐基)-苯并噁唑-2(3h)-酮，產(chǎn)率75％，熔點(diǎn)為103–104℃。

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式：

產(chǎn)品的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.23-7.19(m,2h),7.16-7.08(m,5h),6.85(dd,j＝6hz,1h),4.96(s,2h),2.33(s,3h)

產(chǎn)品的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：

¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ154.8,142.7,138.8,134.6,130.9,129.1,128.8,128.3,124.7,123.8,122.5,110.0,109.0,46.1,21.4。