本申請為申請?zhí)枮閏n201410152877.2，申請日為2014年04月16日，發(fā)明名稱為“喹啉類化合物、其制備方法、中間體、藥物組合物和應(yīng)用”的專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及喹啉類化合物、其制備方法、中間體、藥物組合物和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：c-met是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物，為肝細胞生長因子受體，具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，參與細胞信息傳導(dǎo)、細胞骨架重排的調(diào)控，是細胞增殖、分化和運動的重要因素。目前認為，c-met與多種癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，研究表明，許多腫瘤病人在其腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中均有c-met過度表達和基因擴增。c-met的激活與癌變的關(guān)系主要表現(xiàn)在：1、依賴肝細胞生長因子(hgf)的激活機制在腫瘤細胞中有許多分子機制可以激活c-met，最常見的方式是通過hgf和c-met結(jié)合發(fā)揮作用。hgf和c-met結(jié)合導(dǎo)致受體自身磷酸化，增強了c-met酪氨酸激酶的活性，導(dǎo)致多種底物蛋白的酪氨酸磷酸化。在生理情況下，c-met受體和hgf短暫結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)，在腫瘤組織同時高表達hgf和c-met，形成正反饋，導(dǎo)致腫瘤的無限生長和侵襲行為。這種正反饋已經(jīng)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、骨肉瘤、乳腺癌等惡性腫瘤中得到證實。2、不依賴肝細胞生長因子(hgf)的激活機制c-met可以不依賴hgf而被激活，特別是在met過度表達的腫瘤。met蛋白的高表達可能是由于c-met基因的擴增、轉(zhuǎn)錄增強或轉(zhuǎn)錄后機制。cooper首次克隆出的c-met基因就是重排后的激活形式，它是1號染色體的啟動子和tpr基因序列的n末端與7號染色體met序列的c末端形成的嵌合基因，這個嵌合基因編碼的細胞質(zhì)蛋白包括tpr編碼的亮氨酸拉鏈區(qū)和met編碼的酪氨酸激酶區(qū)，由于亮氨酸拉鏈區(qū)的存在，導(dǎo)致met激酶持續(xù)激活，促使細胞向惡性轉(zhuǎn)化。在結(jié)腸癌lovo細胞系，由于轉(zhuǎn)錄的不正常，met以單體的形式存在于細胞表面而具有持續(xù)的酪氨酸激酶活性。在轉(zhuǎn)移黑色素瘤b16細胞系，由于細胞內(nèi)磷酸化酶的減少，met蛋白不能去磷酸化而有持續(xù)活性。met基因的點突變也可以導(dǎo)致met激酶持續(xù)激活。酪氨酸激酶受體c-met在細胞的代謝、分化以及死亡細胞的信號傳導(dǎo)過程中起著重要的作用，其與配體結(jié)合，可活化其信號通路，參與胚胎發(fā)育、組織損傷修復(fù)以及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。因此，以酪氨酸激酶受體c-met為靶點的抗腫瘤藥物已經(jīng)成為腫瘤研究中十分活躍的領(lǐng)域，為抗腫瘤治療提供了新方法。小分子c-met酪氨酸激酶抑制劑大都是atp的競爭性抑制劑，通過阻斷酪氨酸磷酸化發(fā)揮抑制c-met激酶的作用。這類化合物根據(jù)對c-met的選擇性分為選擇性及非選擇性酪氨酸激酶抑制劑。其優(yōu)點在于具有細胞滲透性和較好的口服生物利用度。2011年8月fda批準上市的crizotinib是一個c-met/alk的雙重抑制劑，對alk突變的非小細胞肺癌有效，體現(xiàn)了個性化治療的特色。2012年11月exelixis公司宣布，藥物cabozantinib(xl184)已獲fda批準用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(mtc)的治療。cabozantinib是一種口服藥物，通過靶向抑制met、vegfr2及ret信號通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，它能夠殺死腫瘤細胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制血管生成。雖然目前暫無選擇性的c-met抑制劑類藥物上市，但目前已經(jīng)開發(fā)出許多化合物具有c-met抑制活性，并且能改善由于c-met異常導(dǎo)致的疾病，這類化合物有johnson&johnson的jnj-38877605，amgen的amg-458，eisai的e-7050和pfizer的pf-04217903。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的喹啉類化合物、其制備方法、中間體、藥物組合物和應(yīng)用。本發(fā)明的喹啉類化合物對酪氨酸激酶c-met有良好的抑制效果，可以用于制備預(yù)防、治療或輔助治療與c-met的表達或活性有關(guān)的多種疾病、尤其是腫瘤疾病的藥物。本發(fā)明的發(fā)明人，經(jīng)過大量艱苦的實驗研究，發(fā)現(xiàn)了一類對c-met有選擇性抑制作用的喹啉類衍生物，完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種如式1所示的喹啉類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其中，x1、x2和x3各自獨立地為c或n，表示，當(dāng)x1為c時，x1與r1相連，當(dāng)x1為n時，與x1相連的r1不存在；并且，當(dāng)x1為c時，x2和x3中一個為c，另一個為n，r1為氫或羥基(優(yōu)選氫)；當(dāng)x1為n時，x2為n，x3為c；優(yōu)選，x1為c或n，x2為n，x3為c；cy為3～8元環(huán)烷基(優(yōu)選3～6元環(huán)烷基，所述的“3～6元環(huán)烷基”優(yōu)選未取代的環(huán)丙基)、3～8元雜環(huán)烷基(優(yōu)選3～6元雜環(huán)烷基，所述的“3～6元雜環(huán)烷基”優(yōu)選雜原子為氮原子，雜原子數(shù)為1-2個的5～6元雜環(huán)烷基，所述的“雜原子為氮原子，雜原子數(shù)為1-2個的5～6元雜環(huán)烷基”可被c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)所取代；所述的“雜原子為氮原子，雜原子數(shù)為1-2個的5～6元雜環(huán)烷基”優(yōu)選哌嗪基，所述的“哌嗪基”優(yōu)選4-哌嗪基；所述的“被甲基所取代的雜原子為氮原子，雜原子數(shù)為1-2個的5～6元雜環(huán)烷基”優(yōu)選n-甲基哌嗪基；所述的“n-甲基哌嗪基”優(yōu)選n-甲基哌嗪-1-基)、5～8元環(huán)烯基、5～8元雜環(huán)烯基(優(yōu)選5～6元雜環(huán)烯基，所述的“5～6元雜環(huán)烯基”優(yōu)選雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1-2個的5～6元雜環(huán)烯基，所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1-2個的5～6元雜環(huán)烯基”可被“的烷基”所取代(其中，c1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)，或者所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1-2個的5～6元雜環(huán)烯基”的游離氮原子可成鹽；所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1-2個的5～6元雜環(huán)烯基”優(yōu)選1,2,3,6-四氫吡啶基，所述的“1,2,3,6-四氫吡啶基”優(yōu)選1,2,3,6-四氫吡啶-4-基；所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烯基上的游離氮原子成鹽”優(yōu)選所述的“被的烷基所取代的雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烯基”優(yōu)選)、6～10元芳基、5～10元雜芳基或“的烷基”(優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)；所述的3～8元環(huán)烷基、3～8元雜環(huán)烷基、5～8元環(huán)烯基、5～8元雜環(huán)烯基、6～10元芳基或5～10元雜芳基可被1～2個選自鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、r5、的基團所取代，其中r5和r6各自獨立地為c1-6烷基(優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)、鹵素取代的c1-6烷基(優(yōu)選鹵素取代的c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，所述的“鹵素”例如氟、氯或溴)、羥基取代的c1-6烷基(優(yōu)選羥基取代的c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，)、3～8元環(huán)烷基、3～8元雜環(huán)烷基、6～10元芳基(優(yōu)選苯基)、鹵素取代的6～10元芳基(優(yōu)選鹵素取代的苯基，所述的“鹵素”例如氟、氯或溴；)、5～10元雜芳基(優(yōu)選雜原子為氮原子，雜原子數(shù)為1-2個的5～10元雜芳基，所述的“雜原子為氮原子，雜原子數(shù)為1-2個的5～10元雜芳基”優(yōu)選喹啉基)或鹵素取代的5～10元雜芳基(所述的“鹵素”例如氟、氯或溴；所述的“5～10元雜芳基”優(yōu)選雜原子為氮原子，雜原子數(shù)為1-2個的5～10元雜芳基，所述的“雜原子為氮原子，雜原子數(shù)為1-2個的5～10元雜芳基”優(yōu)選喹啉基)；l為r2、r3和r4各自獨立地為氫、鹵素(例如氟、氯或溴)或c1-6烷基(優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)；優(yōu)選r2和r3各自獨立地為氫、氟或甲基，r4為氫；再進一步優(yōu)選當(dāng)r2為氫時，r3為氫、氟或甲基，r4為氫；當(dāng)r2為氟時，r3為氟，r4為氫。a為氫、6～10元芳基或5～10元含氮雜芳基，所述的6～10元芳基或5～10元含氮雜芳基可被1～2個選自鹵素(例如氟、氯或溴)、c1-6烷基(優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)和“的烷基”(其中，c1-6烷基優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)中的基團所取代；當(dāng)x1為c，x2為n且x3為c時，a優(yōu)選為氫或5～10元含氮雜芳基(優(yōu)選氮原子數(shù)為1-2個的5～6元含氮雜芳基，所述的“雜原子數(shù)為1-2個的5～6元含氮雜芳基”優(yōu)選吡唑基)，所述5～10元含氮雜芳基可被c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)所取代；被甲基取代的5～10元含氮雜芳基優(yōu)選1-甲基-1h-吡唑基；當(dāng)x1為c，x2為c且x3為n時，a優(yōu)選為5～10元含氮雜芳基(優(yōu)選氮原子數(shù)為1-2個的5～6元含氮雜芳基，所述的“雜原子數(shù)為1-2個的5～6元含氮雜芳基”優(yōu)選吡唑基)，所述5～10元含氮雜芳基可被c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)所取代；被甲基取代的5～10元含氮雜芳基優(yōu)選1-甲基-1h-吡唑基；當(dāng)x1為n，x2為n且x3為c時，a優(yōu)選為6～10元芳基(優(yōu)選苯基，所述的“苯基”可被1～2個選自鹵素(例如氟、氯或溴，優(yōu)選氟)和“的烷基”(其中，c1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基)的基團所取代)或5～10元含氮雜芳基(優(yōu)選氮原子數(shù)為1-2個的5～10元含氮雜芳基，所述的“氮原子數(shù)為1-2個的5～10元含氮雜芳基”優(yōu)選吡唑基、吡啶基或喹啉基)，所述的6～10元芳基或5～10元含氮雜芳基可被1～2個選自鹵素(例如氟、氯或溴)、c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)和“的烷基”(其中所述的“c1-6烷基”優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)中的基團所取代(被甲基取代的氮原子數(shù)為1-2個的5～10元含氮雜芳基優(yōu)選1-甲基-1h-吡唑基)。本發(fā)明中，所述的如式1所示的喹啉類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，優(yōu)選如式1-a所示的含有咪唑并吡嗪結(jié)構(gòu)的喹啉類化合物、如式1-b所示的含有三氮唑并吡嗪結(jié)構(gòu)的喹啉類化合物或如式1-c所示的含有咪唑并[1,2-b][1,2,4]三氮唑結(jié)構(gòu)的喹啉類化合物，化合物1-a中，cy選自如下a)～e)所述的基團，優(yōu)選cy選自如下a)～d)所述的基團，更優(yōu)選cy為如下d)所述的基團：a)3～6元環(huán)烷基，所述的“3～6元環(huán)烷基”優(yōu)選環(huán)丙基，進一步優(yōu)選環(huán)丙基；b)3～6元雜環(huán)烷基，所述的“3～6元雜環(huán)烷基”優(yōu)選雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烷基，所述“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烷基”可被c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)所取代；所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烷基”優(yōu)選哌嗪基，所述的“哌嗪基”優(yōu)選4-哌嗪基；所述的“被甲基所取代的雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烷基”優(yōu)選n-甲基哌嗪基，所述的“n-甲基哌嗪基”優(yōu)選n-甲基哌嗪-1-基；c)5～6元雜環(huán)烯基，優(yōu)選雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烯基，所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烯基”可被“的烷基”(其中，c1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)所取代，或者所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烯基”上的游離氮原子可成鹽；所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烯基”優(yōu)選1,2,3,6-四氫吡啶-4-基所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烯基上的游離氮原子成鹽”優(yōu)選所述的“被的烷基所取代的雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～6元雜環(huán)烯基”優(yōu)選d)6～10元芳基或5～10元雜芳基；所述的“6～10元芳基”優(yōu)選苯基或萘基(所述的“萘基”優(yōu)選1-萘基)；所述的“5～10元雜芳基”優(yōu)選雜原子為n、o或s原子、雜原子數(shù)為1～2個的單環(huán)或稠環(huán)的5～10元雜芳基，所述的“雜原子為n、o或s原子、雜原子數(shù)為1～2個的單環(huán)5～10元雜芳基”優(yōu)選吡唑基(所述的“吡唑基”優(yōu)選1h-吡唑-4-基或1h-吡唑-5-基)、吡啶基(所述的“吡啶基”優(yōu)選吡啶-4-基或吡啶-3-基)、噻吩基(所述的“噻吩基”優(yōu)選噻吩-3-基或噻吩-2-基)、嘧啶基(所述的“嘧啶基”優(yōu)選嘧啶-5-基)或呋喃基(所述的“呋喃基”優(yōu)選呋喃-3-基)；所述的“雜原子為n、o或s原子、雜原子數(shù)為1～2個的稠環(huán)5～10元雜芳基”優(yōu)選喹啉基(所述的“喹啉基”優(yōu)選喹啉-4-基、喹啉-3-基或喹啉-7-基)、異喹啉基(所述的“異喹啉基”優(yōu)選異喹啉-4-基)、苯并噻吩基(所述的“苯并噻吩基”優(yōu)選苯并噻吩-3-基或苯并噻吩-2-基)、吲哚基(所述的“吲哚基”優(yōu)選吲哚-3-基、吲哚-4-基或吲哚-5-基)或吡咯并吡啶基(所述的“吡咯并吡啶基”優(yōu)選1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)；所述6～10元芳基或5～10元雜芳基可被1～2個選自鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、r5、(優(yōu)選n,n-二甲基氨基)、(優(yōu)選)、(優(yōu)選)、(優(yōu)選)的基團所取代，其中r5、r6各自獨立地為c1-6烷基(優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)、鹵素取代的c1-6烷基(所述的“鹵素取代的c1-6烷基”中所述的“c1-6烷基”優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；所述的“鹵素取代的c1-6烷基”中所述的“鹵素”優(yōu)選氟、氯或溴；所述的“鹵素取代的c1-6烷基”優(yōu)選三氟甲基)、羥基取代的c1-6烷基(所述的“羥基取代的c1-6烷基”中所述的“c1-6烷基”優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；所述的“羥基取代的c1-6烷基”優(yōu)選)、6～10元芳基(優(yōu)選苯基)、鹵素取代的6～10元芳基(所述的“鹵素取代的6～10元芳基”中所述的“6～10元芳基”優(yōu)選苯基，所述的“鹵素取代的6～10元芳基”中所述的“鹵素”優(yōu)選氟、氯或溴)、5～10元雜芳基(優(yōu)選雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～10元雜芳基，所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～10元雜芳基”優(yōu)選喹啉基)或鹵素取代的5～10元雜芳基(所述的“鹵素取代的5～10元雜芳基”中所述的“5～10元雜芳基”優(yōu)選雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～10元雜芳基，所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1～2個的5～10元雜芳基”優(yōu)選鹵素取代的喹啉基；所述的“鹵素取代的5～10元雜芳基”中所述的“鹵素”優(yōu)選氟、氯或溴；所述的“鹵素取代的5～10元雜芳基”優(yōu)選)；所述的取代基可以相同或不同。e)“的烷基”(其中，c1-6烷基優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-6烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基)；l為r1為氫或羥基，優(yōu)選為h；r2和r3各自獨立地為h、f或甲基，r4為h；優(yōu)選地，當(dāng)r2為h時，r3為h、f或甲基，r4為h；當(dāng)r2為f時，r3為f，r4為h；a為h或5元含氮雜芳基(優(yōu)選氮原子數(shù)為1-2個的5～6元含氮雜芳基，所述的“雜原子數(shù)為1-2個的5～6元含氮雜芳基”優(yōu)選吡唑基)，所述5元含氮雜芳基可被c1-4烷基所取代(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，被甲基取代的氮原子數(shù)為1-2個的5～6元含氮雜芳基優(yōu)選1-甲基-1h-吡唑基；)；a優(yōu)選為h?；衔?-b中，cy為6～10元芳基或5～10元雜芳基；所述的“6～10元芳基”優(yōu)選苯基；所述的“5～10元雜芳基”優(yōu)選雜原子為n、o或s原子、雜原子數(shù)為1～2個的單環(huán)或稠環(huán)的5～10元雜芳基，所述的“雜原子為n、o或s原子、雜原子數(shù)為1～2個的單環(huán)5～10元雜芳基”優(yōu)選吡唑基(所述的“吡唑基”優(yōu)選1h-吡唑-4-基)、吡啶基(所述的“吡啶基”優(yōu)選吡啶-4-基或吡啶-3-基)、噻吩基(所述的“噻吩基”優(yōu)選噻吩-3-基或噻吩-2-基)或呋喃基(所述的“呋喃基”優(yōu)選呋喃-2-基)；所述的“雜原子為n、o或s原子、雜原子數(shù)為1～2個的稠環(huán)5～10元雜芳基”優(yōu)選喹啉基(所述的“喹啉基”優(yōu)選喹啉-3-基或喹啉-7-基)、異喹啉基(所述的“異喹啉基”優(yōu)選異喹啉-4-基)、苯并噻吩基(所述的“苯并噻吩基”優(yōu)選苯并噻吩-3-基或苯并噻吩-2-基)或吲哚基(所述的“吲哚基”優(yōu)選吲哚-5-基)；所述6～10元芳基或5～10元雜芳基可被1～2個選自鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、r5、(優(yōu)選n,n-二甲基氨基)、(優(yōu)選)、(優(yōu)選)、的基團所取代，其中r5、r6各自獨立地為c1-6烷基(優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基)或羥基取代的c1-6烷基(所述的“羥基取代的c1-6烷基”中所述的“c1-6烷基”優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；所述的“羥基取代的c1-6烷基”優(yōu)選)；l為r2、r3各自獨立地為h或f，r4為h；a為6～10元芳基或5～10元含氮雜芳基，所述的6～10元芳基(優(yōu)選苯基)或5～10元含氮雜芳基(優(yōu)選氮原子數(shù)為1～2個的5～10元含氮雜芳基，所述的“氮原子數(shù)為1～2個的5～10元含氮雜芳基”優(yōu)選吡啶基、吡唑基或喹啉基)可被1～2個選自鹵素(例如氟、氯或溴)、c1-6烷基(優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，被甲基取代的氮原子數(shù)為1-2個的5～6元含氮雜芳基優(yōu)選1-甲基-1h-吡唑-4-基；)和“的烷基”(其中，c1-6烷基優(yōu)選c1-4烷基，所述的“c1-6烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基)的基團所取代。化合物1-c中，cy為苯基，所述苯基可被1～2個選自鹵素(例如氟、氯或溴，優(yōu)選氟)和“的烷基”(其中，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基)的基團所取代；所述的“被1～2個選自鹵素和“的烷基”的基團所取代的苯基”優(yōu)選3-氟-4-(n-甲基氨甲酰基)-1-苯基；l為r1、r2、r3、r4均為h；a為1-甲基-1h-吡唑-4-基。本發(fā)明中，當(dāng)l為時，l中的手性碳原子可以是r構(gòu)型、s構(gòu)型或者外消旋構(gòu)型。本發(fā)明中，當(dāng)cy為6～10元芳基時，所述的“6～10元芳基”進一步優(yōu)選苯基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基-苯基、4-氰基苯基、3-n,n-二甲基氨基苯基、4-氨基苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,6-二甲氧基-苯基、2,6-二甲基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基苯基、4-甲硫基-苯基、本發(fā)明中，當(dāng)cy為5～10元雜芳基時，所述的“5～10元雜芳基”進一步優(yōu)選：噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基吡啶-3-基、2-氟吡啶-3-基、2-氨基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、喹啉-7-基、異喹啉-4-基、5-氰基噻吩-2-基、本發(fā)明中，式1所示的喹啉類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體進一步優(yōu)選如下所述的任一化合物：6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1)-亞甲基)-喹啉(1-1)、6-(6-苯基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-2)、6-(6-(吡啶-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-3)、6-(6-(4-三氟甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)喹啉(1-4)、4-(1-(喹啉-6-亞甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡唑-6-基)-苯胺(1-5)、6-(6-(4-三氟甲氧基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-6)、6-(6-(2-氟苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-7)、7-氯-4-(1-(喹啉-6-亞甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)喹啉(1-8)、n,n-二甲基-3-(1-(喹啉-6-亞甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯胺(1-9)、6-(6-(4-甲氧基-2-甲基-l-苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-10)、6-(6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-11)、6-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉鹽酸鹽(1-12)、4-(1-(喹啉-6-亞甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸乙酯(1-13)、6-(6-(2,6-二甲氧基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-14)、6-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-15)、3-(6-(喹啉-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)喹啉(1-16)、6-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-17)、2-(4-(1-(喹啉-6-亞甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-吡唑-1-基)-乙醇(1-18)、6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-19)、6-(1-(6-苯基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-20)、6-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-21)、6-(1-(6-(4-吡啶基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-22)、6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-23)、6-(1-(6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-24)、n,n-二甲基-3-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(1-25)、6-(1-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-1-鎓-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉-1-鎓氯化物(1-26)、2-(4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(1-27)、6-(1-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-28)、6-(1-(6-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-29)、2-氟-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸甲酯(1-30)、6-(1-(6-(4-(甲硫基)苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-31)、6-(1-(6-(噻吩-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-32)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-33)、4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯磺酰胺(1-34)、6-(1-(6-(嘧啶-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-35)、4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)呋喃-2-甲醛(1-36)、4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)芐腈(1-37)、6-(1-(6-(6-甲基吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-38)、6-(1-(6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-39)、n,n-二甲基-5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-40)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)呋喃-3-甲醛(1-41)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(1-42)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-43)、(5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)呋喃-3-基)甲醇(1-44)、3-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-45)、2-氟-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-46)、n-乙基-2-氟-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-47)、2-氟-n-甲基-4-(1-(1-喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-48)、6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇(1-49)、8-氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-50)、8-氟-6-((6-苯基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-51)、8-氟-6-((6-(1-萘基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-52)、2-(4-(1-((8-氟喹啉-6-基)甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(1-53)、6-((6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-8-氟喹啉(1-54)、8-氟-6-((6-(3-喹啉基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-喹啉(1-55)、8-氟-6-((6-(4-吡啶基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-喹啉(1-56)、8-氟-(6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-57)、8-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-58)、8-氟-6-(1-(6-(4-吡啶基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-59)、8-氟-6-(1-(6-苯基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-60)、6-(1-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-61)、8-氟-6-(1-(6-(3-喹啉基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-62)、6-(1-(6-(3,4-二氯苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-63)、6-(1-(6-(2,4-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-64)、6-(1-(6-(2,6-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-65)、8-氟-6-(1-(6-(2-三氟甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-66)、8-氟-6-(1-(6-(4-三氟甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-67)、8-氟-6-(1-(6-(1-萘基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-68)、6-[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基]-喹啉(1-69)、2-(4-(1-(7-氟-喹啉-6-亞甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)-乙醇(1-70)、6-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-7-氟喹啉(1-71)、7-氟-6-(6-苯基-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-72)、7-氟-6-(6-(吡啶-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-73)、(3-(1-(7-氟-喹啉-6-亞甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯基)-n,n-二甲基胺(1-74)、7-氟-6-(6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-75)、7-氟-6-(6-(喹啉-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-76)、4-(3-(7-氟-喹啉-6-亞甲基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-苯胺(1-77)、6-((5-(7-氯-4-喹啉基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-3-基)亞甲基)-7-氟-喹啉(1-78)、7-氯-4'-(3-(7-氟-喹啉-6-亞甲基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-[4,7']雙喹啉(1-79)、4-(3-(7-氟-喹啉-6-亞甲基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3,6-二氫-2h-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1-80)、7-氟-6-[6-(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基]-喹啉鹽酸鹽(1-81)、7-氟-6-(6-(2-氟-苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-82)、7-氟-6-(6-(吡啶-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-83)、6-(6-(3-氯苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-7-氟-喹啉(1-84)、7-氟-6-(6-(萘-1-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(1-85)、6-(6-環(huán)丙基-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-7-氟-喹啉(1-86)、7-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h--咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-87)、4-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(1-88)、6-(1-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉(1-89)、7-氟-6-(1-(6-苯基-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-90)、7-氟-6-(1-(6-(吡啶-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-91)、2-(4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)-乙醇(1-92)、7-氟-6-(1-(6-(喹啉-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-93)、2-氟-4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯甲酸甲酯(1-94)、2-氟-4-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯甲酰胺(1-95)、2-氟-4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-n-甲基苯甲酰胺(1-96)、4-(1-(1-(7-氟喹啉-6基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯磺酰胺(1-97)、7-氟-6-(1-(6-(嘧啶-5-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-98)、4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-呋喃-2-甲醇(1-99)、4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(1-100)、7-氟-6-(1-(6-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-101)、7-氟-6-(1-(6-(噻吩-3-基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-102)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-103)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-104)、7-氟-6-(1-(6-(4-甲硫基苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-105)、6-(1-(6-(1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-106)、5-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-n,n-二甲基吡啶-2-胺(1-107)、7-氟-6-(1-(6-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉；(1-108)、3-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-吡啶-2-胺(1-109)、5-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-吡啶-2-胺(1-110)、5,7二氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-111)、6-((6-(2,6-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,7-二氟喹啉(1-112)、5,7-二氟-6-((6-(1-萘基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-113)、6-((6-(2,4-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,7-二氟喹啉(1-114)、5,7-二氟-6-((6-(4-(三氟甲氧)苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-115)、4-(1-((5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1-116)、6-((6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,7-二氟喹啉(1-117)、5,7二氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-118)、5,7-二氟-6-(1-(6-苯基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-119)、5,7-二氟-6-(1-(6-(吡啶-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-120)、3-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-n,n-二甲基苯胺(1-121)、5,7-二氟-6-(1-(6-(喹啉-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-122)、6-(1-(6-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-123)、6-(1-(6-(3-氯苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-124)、6-(1-(6-環(huán)丙基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-125)、2-(4-(1-(1-(5,7–二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(1-126)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(1-127)、6-(1-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-128)、6-(1-(6-(7-氯喹啉-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-129)、5,7-二氟-6-(1-(6-(吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-喹啉(1-130)、5,7-二氟-6-(1-(6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-喹啉(1-131)、5,7-二氟-6-(1-(6-(2-氟苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-喹啉(1-132)、6-(1-(6-(3-氯苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-133)、6-(1-(6-(2,6-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-134)、5,7-二氟-6-(1-(6-(1-萘基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-135)、6-(1-(6-(2,4-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-136)、5,7-二氟-6-(1-(6-(4-三氟甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-137)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1-138)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(1-139)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯甲酰胺(1-140)、5,7-二氟-6-(1-(6-(4-甲硫苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-141)、5,7-二氟-6-(1-(6-(1-(苯磺?；?-1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-142)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-143)、5,7-二氟-6-(1-(6-(嘧啶-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-144)、5,7-二氟-6-(1-(6-(3-噻吩基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-145)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(1-146)、7-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-147)、7-甲基-6-(1-(6-(3-喹啉基)-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-148)、n,n-二甲基-3-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(1-149)、7-甲基-6-(1-(6-(4-吡啶基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-150)、6-(1-(6-(2-氟苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-甲基喹啉(1-151)、2-氟-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸甲酯(1-152)、2-氟-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-153)、2-氟-n-甲基-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-154)、5-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-155)、5-甲基-6-(1-(6-(4-吡啶基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-156)、5-甲基-6-(1-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-157)、2-(4-(1-(1-(5-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(1-158)、2-氟-4-(1-(1-(5-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸甲酯(1-159)、5-甲基-6-(1-(6-(3-喹啉基)-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-160)、3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-161)、3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(哌嗪-1-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-162)、2-氟-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸甲酯(1-163)、6-(1-(6-(1h-吲哚-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(1-164)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1-165)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(喹啉-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-166)、6-(1-(6-(1h-吲哚-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(1-167)、5,7-二氟-6-(1-(6-(異喹啉-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(1-168)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(喹啉-7-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-169)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-170)、3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯(1-171)、7-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-172)、3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)喹啉(2-1)、3-苯基-6-(6-苯基-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)喹啉(2-2)、6-(6-(喹啉-3-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)-[3,3’]二喹啉(2-3)、3-(吡啶-4-基)-6-(6-(吡啶-4-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)喹啉(2-4)、2-氟-4-(6-(6-(3-氟-4-甲氧羰基苯基)-1h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)喹啉-3-基)苯甲酸甲酯(2-5)、7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-6)、7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-7)、2-(4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉-6-基)乙基)-3h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)吡唑基)乙醇(2-8)、7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(吡啶-4-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-9)、7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(喹啉-3-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-10)、7-氟-6-(1-(6-(異喹啉-4-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉(2-11)、7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(4-甲硫基苯基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-12)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉(2-13)、2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉基)乙基)-3h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯(2-14)、2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉-6-基)乙基)-3h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-n-甲基苯甲酰胺(2-15)、2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉-6-基)乙基)-3h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺(2-16)、3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-17)、2-氟-n-甲基-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(2-18)、2-氟-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(2-19)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-20)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-21)、3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(噻吩-3-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-22)、6-(1-(6-(呋喃-2-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-23)、3-(4-氟苯基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-24)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[1,2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-25)、6-(1-6-(1h-吲哚-5-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-26)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(2-27)、5,7-二氟-6-(1-(6-(異喹啉-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-28)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(喹啉-7-基)-1h-[1,2,3]三唑并[41,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-29)、5-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-n，n-二甲基吡啶-2-胺(2-30)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(4-甲硫基苯基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-31)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(噻吩-3-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-32)、5,7-二氟-6-(1-(6-(2-氟吡啶-3-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-33)、3-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(2-34)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-35)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-36)、5,7-二氟-6-(1-(6-(呋喃-2-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-37)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(2-38)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(2-39)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯磺酰胺(2-40)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酰胺(2-41)、5-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)噻吩-2-甲腈(2-42)、或者2-氟-n-甲基-4-(7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺(3-1)。本發(fā)明還提供了所述的如式1所示的喹啉類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體的制備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物ii與硼酸或硼酸酯進行suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物1即可；其中，x為鹵素(優(yōu)選氯、溴或碘)；cy、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定義均同前所述。制備化合物1的方法，為本領(lǐng)域中進行suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)條件：在制備化合物1的方法中，所述的溶劑優(yōu)選水和/或水溶性有機溶劑；所述的水溶性有機溶劑優(yōu)選二氧六環(huán)、四氫呋喃和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中的一種或多種。在制備化合物1的方法中，所述的溶劑與化合物ii的體積質(zhì)量比優(yōu)選100ml/g～500ml/g，進一步優(yōu)選200ml/g～400ml/g。在制備化合物1的方法中，所述的硼酸或硼酸酯優(yōu)選如式6所示的化合物其中r17為氫、c1-6的烷基、或其中c2-c6表示亞烷基；當(dāng)p為1時，r17為當(dāng)p為2時，r17為氫或c1-6的烷基。在制備化合物1的方法中，所述的化合物ii與硼酸或硼酸酯的摩爾比優(yōu)選1:1～1:3，進一步優(yōu)選1:1.2～1:1.8。在制備化合物1的方法中，所述的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的溫度可以在從溶劑的冰點到溶劑的沸點溫度范圍內(nèi)變化的溫度，優(yōu)選90℃～150℃，進一步優(yōu)選100℃～120℃。在制備化合物1的方法中，所述的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)測試方法(如核磁共振、紅外光譜、分光光度或質(zhì)譜分析、hplc或tlc)確定，以化合物ii消失為反應(yīng)終點，優(yōu)選反應(yīng)時間2h～10h，進一步優(yōu)選2.5h～4h。在制備化合物1的方法中，所述的化合物ii可以通過下述方法制備，其包括以下步驟：將化合物iii與羧酸或原羧酸酯進行反應(yīng)，得到化合物ii；再按照所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、cy、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定義均同前所述。制備化合物ii的方法，為本領(lǐng)域中進行該類反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)條件：在制備化合物ii的方法中，所述的羧酸或原羧酸酯既做反應(yīng)試劑也做反應(yīng)溶劑。在制備化合物ii的方法中，所述的羧酸或原羧酸酯優(yōu)選原甲酸甲酯、原甲酸乙酯和二乙氧基醋酸甲酯中的一種或多種。在制備化合物ii的方法中，所述的羧酸或原羧酸酯與化合物iii的體積質(zhì)量比優(yōu)選20ml/g～100ml/g，進一步優(yōu)40ml/g～80ml/g。在制備化合物ii的方法中，所述的反應(yīng)的溫度可以在從溶劑的冰點到溶劑的沸點溫度范圍內(nèi)變化的溫度，優(yōu)選120℃～180℃，進一步優(yōu)選140℃～160℃。在制備化合物ii的方法中，所述的反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)測試方法(如核磁共振、紅外光譜、分光光度或質(zhì)譜分析、hplc或tlc)確定，以化合物iii消失為反應(yīng)終點，優(yōu)選反應(yīng)時間15h～30h，進一步優(yōu)選20h～25h。在制備化合物ii的方法中，所述的化合物iii可以通過下述方法制備，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物v或其酸式鹽與化合物iv進行親核取代反應(yīng)，得到化合物iii；再按照所述的制備化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、x1、x2、x3、r2、r3、r4、l和a的定義均同上所述。制備化合物iii的方法，為本領(lǐng)域中進行該類親核取代反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)條件：在制備化合物iii的方法中，所述的溶劑優(yōu)選沸點大于130℃的溶劑，進一步優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二乙基甲酰胺(def)和n-甲基吡咯烷酮中的一種或多種在制備化合物iii的方法中，所述的溶劑與化合物iv的體積質(zhì)量比優(yōu)選10ml/g～50ml/g，進一步優(yōu)選20ml/g～30ml/g。在制備化合物iii的方法中，所述的化合物v與化合物iv的摩爾比優(yōu)選1：1～1:3，進一步優(yōu)選1：1.2～1:1.6。在制備化合物iii的方法中，所述的反應(yīng)的溫度可以在從溶劑的冰點到溶劑的沸點溫度范圍內(nèi)變化的溫度，優(yōu)選150℃～250℃，進一步優(yōu)選190℃～210℃。在制備化合物iii的方法中，所述的反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)測試方法(如核磁共振、紅外光譜、分光光度或質(zhì)譜分析、hplc或tlc)確定，以化合物iv消失為反應(yīng)終點，優(yōu)選反應(yīng)時間20h～30h，進一步優(yōu)選18h～25h?；衔锏闹苽淇梢陨婕岸鄠€化學(xué)基團的保護和脫保護。對于保護和脫保護的需要，以及對適當(dāng)?shù)谋Ｗo基的選擇可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易的加以確定，保護基的化學(xué)過程在例如greene等人，protectivegroupsinorganicsynthesis,第二版,wiley&sons,1991,中找到，其在此以整體的形式引入作為參考。在制備化合物iii的方法中，所述的化合物v可以采用方法1或方法2，當(dāng)l為時優(yōu)選采用方法1，當(dāng)l為時，優(yōu)選采用方法2；方法1：在有機溶劑中，將化合物vi與氫氣進行還原反應(yīng)得到化合物v；再按照所述的制備化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制備化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定義均同上所述。方法2：在有機溶劑中，將化合物viii與氫氣進行還原反應(yīng)得到化合物v；再按照所述的制備化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制備化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定義均同上所述。制備化合物v的方法1可以為本領(lǐng)域中該類還原反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：制備化合物v的方法1優(yōu)選在氨存在的條件下進行，所述的氨優(yōu)選以氨醇溶液的形式參與反應(yīng)。制備化合物v的方法1優(yōu)選在雷尼鎳(raneyni)存在的條件下進行，所述的雷尼鎳可以為常規(guī)市售雷尼鎳試劑，所述的雷尼鎳的質(zhì)量百分比優(yōu)選20％～80％，所述的質(zhì)量百分比是指鎳的質(zhì)量占雷尼鎳試劑總質(zhì)量的百分比。在制備化合物v的方法1中，所述的有機溶劑優(yōu)選醇類溶劑，所述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇和/或乙醇。在制備化合物v的方法1中，所述的還原反應(yīng)的壓強優(yōu)選10bar～50bar，進一步優(yōu)選20bar～30bar。在制備化合物v的方法1中，所述的還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選10℃～40℃。在制備化合物v的方法1中，所述的還原反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物vi消失時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間優(yōu)選1小時～48小時。在制備化合物v的方法1中，所述的化合物vi可以采用下述方法制備：氣體保護下，在有機溶劑中，催化劑存在的條件下，將化合物vii與氰化鋅進行親核取代反應(yīng)，得到化合物vi；再按照所述的制備化合物v的方法1制得化合物v，所述的制備化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制備化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定義均同上所述。制備化合物vi的方法可以為本領(lǐng)域中該類親核取代的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：在制備化合物vi的方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選酰胺類溶劑，所述的酰胺類溶劑優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺。在制備化合物vi的方法中，所述的催化劑優(yōu)選三(二亞芐基丙酮)二鈀和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵。在制備化合物vi的方法中，所述的氰化鋅與所述的化合物vii的摩爾比值優(yōu)選1～5，進一步優(yōu)選1～2。在制備化合物vi的方法中，所述的催化劑與所述的化合物vii的摩爾比值優(yōu)選0.1～1。在制備化合物vi的方法中，當(dāng)采用三(二亞芐基丙酮)二鈀和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵做催化劑時，所述的1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵與所述的三(二亞芐基丙酮)二鈀的摩爾比值優(yōu)選2～3。在制備化合物vi的方法中，所述的親核取代反應(yīng)的溫度優(yōu)選80℃～150℃。在制備化合物vi的方法中，所述的親核取代反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物vii消失時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間優(yōu)選1小時～48小時，進一步優(yōu)選10小時～24小時。在制備化合物vi的方法中，所述的化合物xii可以通過下述方法制備：在溶劑中，硫酸和催化劑存在的條件下，將化合物xii與化合物xiii進行縮合反應(yīng)，得到化合物vii；再按照所述的制備化合物vi的方法制得化合物vi，所述的制備化合物v的方法1制得化合物v，所述的制備化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制備化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定義均同上所述。制備化合物vii的方法可以為本領(lǐng)域中該類縮合的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：在制備化合物vii的方法中，所述的溶劑優(yōu)選水。在制備化合物vii的方法中，所述的催化劑優(yōu)選3-硝基苯磺酸鈉。在制備化合物vii的方法中，所述的化合物xiii與所述的化合物xii的摩爾比值優(yōu)選1～5，進一步優(yōu)選2～3。在制備化合物vii的方法中，所述的催化劑與所述的化合物vii的摩爾比值優(yōu)選1～3，進一步優(yōu)選1～1.5。在制備化合物vii的方法中，所述的硫酸與所述的化合物xii的摩爾比值優(yōu)選0.5～2。所述的硫酸可以為本領(lǐng)域中常規(guī)市售硫酸試劑，所述的硫酸的質(zhì)量百分濃度優(yōu)選30％～98％，所述的質(zhì)量百分濃度是指硫酸的質(zhì)量占硫酸水溶液總質(zhì)量的百分比。在制備化合物vii的方法中，所述的縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選80℃～150℃。在制備化合物vii的方法中，所述的親核取代反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物vii消失時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間優(yōu)選1小時～48小時，進一步優(yōu)選10小時～24小時。制備化合物v的方法2可以為本領(lǐng)域中該類還原反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：制備化合物v的方法2優(yōu)選在氨存在的條件下進行，所述的氨優(yōu)選以氨醇溶液的形式參與反應(yīng)。制備化合物v的方法2優(yōu)選在雷尼鎳(raneyni)存在的條件下進行，所述的雷尼鎳可以為常規(guī)市售雷尼鎳試劑，所述的雷尼鎳的質(zhì)量百分比優(yōu)選20％～80％，所述的質(zhì)量百分比是指鎳的質(zhì)量占雷尼鎳試劑總質(zhì)量的百分比。在制備化合物v的方法2中，所述的有機溶劑優(yōu)選醇類溶劑，所述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇和/或乙醇。在制備化合物v的方法2中，所述的還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選10℃～40℃。在制備化合物v的方法2中，所述的還原反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物viii消失時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間優(yōu)選1小時～48小時。在制備化合物v的方法2中，所述的化合物viii可以采用下述方法制備：在有機溶劑中，將羥胺與化合物ix進行縮合反應(yīng)，得到化合物viii；再按照所述的制備化合物v的方法2制得化合物v，所述的制備化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制備化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定義均同上所述。制備化合物viii的方法可以為本領(lǐng)域中該類縮合的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：在制備化合物viii的方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選醇類溶劑，所述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇和/或乙醇。在制備化合物viii的方法中，所述的羥胺可以以其鹽酸鹽的形式使用，當(dāng)采用羥胺的鹽酸鹽時，優(yōu)選先將羥胺的鹽酸鹽與堿進行反應(yīng)得到羥胺再進行縮合反應(yīng)，所述的堿優(yōu)選無機堿，所述的無機堿優(yōu)選強氧化鈉。在制備化合物viii的方法中，所述的羥胺與所述的化合物ix的摩爾比值優(yōu)選1～5，進一步優(yōu)選1～2。在制備化合物viii的方法中，所述的縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選10℃～40℃。在制備化合物viii的方法中，所述的縮合反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物ix消失時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間優(yōu)選1小時～48小時，進一步優(yōu)選10小時～24小時。在制備化合物viii的方法中，所述的化合物ix可以采用下述方法制備：氣體保護下，有機溶劑中，化合物x與甲基溴化鎂進行反應(yīng)得到化合物ix；再按照所述的制備化合物viii的方法制得化合物viii，所述的制備化合物v的方法2制得化合物v，所述的制備化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制備化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定義均同上所述。制備化合物ix的方法可以為本領(lǐng)域中該類反應(yīng)常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：在制備化合物ix的方法中，所述的“氣體保護”中所述的“氣體”優(yōu)選氦氣、氬氣、氖氣和氮氣中的一種或多種。在制備化合物ix的方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選醚類溶劑，所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃。在制備化合物ix的方法中，所述的甲基溴化鎂與所述的化合物x的摩爾比值優(yōu)選1～3，進一步優(yōu)選1～1.5。在制備化合物ix的方法中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選0℃～40℃。在制備化合物ix的方法中，所述的反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物x消失時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間優(yōu)選1小時～48小時，進一步優(yōu)選10小時～24小時。在制備化合物ix的方法中，所述的化合物x可以采用下述方法制得：氣體保護下，有機溶劑中，催化劑存在的條件下，將化合物xi與鹽酸二甲基羥胺進行反應(yīng)，得到化合物x；再按照所述的制備化合物ix的方法制得化合物ix，所述的制備化合物viii的方法制得化合物viii，所述的制備化合物v的方法2制得化合物v，所述的制備化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制備化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定義均同上所述。制備化合物x的方法可以為本領(lǐng)域中該類反應(yīng)常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：在制備化合物x的方法中，所述的“氣體保護”中所述的“氣體”優(yōu)選氦氣、氬氣、氖氣和氮氣中的一種或多種。在制備化合物x的方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選酰胺類溶劑，所述的酰胺類溶劑優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺。在制備化合物x的方法中，所述的鹽酸二甲基羥胺與所述的化合物xi的摩爾比值優(yōu)選1～3，進一步優(yōu)選1～1.5。在制備化合物x的方法中，所述的催化劑優(yōu)選2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)。在制備化合物x的方法中，所述的催化劑與所述的化合物xi的摩爾比值優(yōu)選1～3，進一步優(yōu)選1～1.5。在制備化合物x的方法中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選0℃～40℃。在制備化合物x的方法中，所述的反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物xi消失時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間優(yōu)選1小時～48小時，進一步優(yōu)選10小時～24小時。本發(fā)明中，所述的化合物i可以采用路線一或二制備，路線一：路線二：其中，x、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定義均同前所述。本發(fā)明還提供了制備化合物1的中間體化合物ii、化合物iii或化合物v，其中，x、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定義均同前所述。本發(fā)明還提供了所述的化合物ii的制備方法，其優(yōu)選采用路線a或路線b，路線a：路線b：其中，x、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定義均同前所述；各步驟的具體反應(yīng)條件均同前所述。本發(fā)明還提供了所述的化合物iii的制備方法，其優(yōu)選采用路線c或路線d，路線c：路線d：其中，x、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定義均同前所述；各步驟的具體反應(yīng)條件均同前所述。本發(fā)明還提供了所述的化合物v的制備方法，其優(yōu)選采用路線e或路線f：路線e：路線f：其中，x、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定義均同前所述；各步驟的具體反應(yīng)條件均同前所述。本發(fā)明還提供了所述的如式1所示的喹啉類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，在制備治療和/或預(yù)防與酪氨酸激酶c-met的表達或活性相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其含有如式1所示的喹啉類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，以及藥學(xué)上可接受的一種或多種藥用輔料。本發(fā)明中，所述的藥物組合物中如式1所示的喹啉類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體的含量為治療有效量，優(yōu)選質(zhì)量百分含量為1％～99％；所述的質(zhì)量百分含量為如式1所示的喹啉類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體和/或其藥物前體，占藥物組合物總質(zhì)量的百分比。本發(fā)明中所述的藥物組合物各組分的質(zhì)量分數(shù)的總和為100％；所述的藥物組合物中各組份的質(zhì)量百分含量之和為100％。本發(fā)明中，所述的藥用輔料為本領(lǐng)域中的常規(guī)藥用輔料，其選擇因施用途徑和作用特點而異，較佳的包括填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑。本發(fā)明中，所述的藥物組合物可以口服、注射(靜脈、肌肉、皮下和冠狀動脈內(nèi))、舌下、經(jīng)頰、經(jīng)直腸、經(jīng)尿道、經(jīng)陰道、經(jīng)鼻、吸入或局部途徑施用。優(yōu)選的途徑是口服。本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防與酪氨酸激酶c-met的表達或活性相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中，所述的與酪氨酸激酶c-met的表達或活性相關(guān)的疾病為本領(lǐng)域中常規(guī)的由酪氨酸激酶c-met的變化所引起的疾病，較佳的包括癌癥、肌肉骨骼肉瘤、軟組織肉瘤、造血系統(tǒng)惡性腫瘤和其他腫瘤。所述的癌癥較佳的包括膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌；所述的肌肉骨骼肉瘤較佳的包括：骨肉瘤、滑膜肉瘤和橫紋肌肉瘤；所述的軟組織肉瘤較佳的包括：惡性纖維組織細胞瘤/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤和卡波濟氏肉瘤；所述的造血系統(tǒng)惡性腫瘤較佳的包括：多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、成人型t細胞白血病、急性骨髓性白血病和慢性粒細胞白血??；所述的其他腫瘤較佳的包括：膠質(zhì)母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、間皮瘤和胚胎性癌肉瘤。某些化學(xué)或藥學(xué)術(shù)語：除非另有定義，否則本申請所有科技術(shù)語具有的涵義與所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的涵義相同。除非另有說明，本申請全文引用的所有專利、專利申請、公開材料通過引用方式整體并入本文?？稍趨⒖嘉墨I(包括careyandsundberg"advancedorganicchemistry4thed.”vols.a(2000)andb(2001),plenumpress,newyork)中找到對標準化學(xué)術(shù)語的定義。除非另有說明，否則采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的常規(guī)方法，如質(zhì)譜、nmr、ir和uv/vis光譜法和藥理學(xué)方法。除非提出具體定義，否則本申請在分析化學(xué)、有機合成化學(xué)以及藥物和藥物化學(xué)的有關(guān)描述中采用的術(shù)語是本領(lǐng)域已知的。本申請在化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、制劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術(shù)。例如，可利用廠商對試劑盒的使用說明，或者按照本領(lǐng)域公知的方式或本發(fā)明的說明來實施反應(yīng)和進行純化。通常可根據(jù)本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法實施所述的技術(shù)和方法。在本說明書中，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇基團及其取代基以提供穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)部分和化合物。當(dāng)通過從左向右書寫的常規(guī)化學(xué)式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結(jié)構(gòu)式時所得到的在化學(xué)上等同的取代基。舉例而言，-ch2o-等同于-och2-。本發(fā)明中，術(shù)語“c1～4”是指其所定義的基團中具有1～4個碳原子，即基團可包含1個碳原子，2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子。舉例而言，“c1～4烷基”是指具有1～4個碳原子的烷基，即所述烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。由此可推知其他以類似方式描述的術(shù)語的含義，如“c1～6”等。本發(fā)明中，術(shù)語“6～10元”是指其所定義的閉合環(huán)系基團(如芳環(huán)、芳基、雜芳基、雜芳環(huán)、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基等)中圍成該閉合環(huán)骨架本身的原子數(shù)目為6、7、8、9或10?？筛鶕?jù)閉合環(huán)系基團的環(huán)數(shù)、飽和度以及構(gòu)成該環(huán)的原子性質(zhì)等而取不同的數(shù)目。由此可推知其他以類似方式描述的術(shù)語的含義，如“7～10元”等。本發(fā)明中，術(shù)語“芳環(huán)”或“芳基”是指任選取代的環(huán)狀共軛芳香烴基，其具有6～18個成環(huán)碳原子，可包括單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或更多環(huán)?；衔锓肿拥钠溆嗖糠挚赏ㄟ^單鍵與芳基環(huán)上的碳原子相連接。當(dāng)芳基被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上進行取代。就本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選6～10元單環(huán)或雙環(huán)體系的芳基，例如苯基或萘基。本發(fā)明中，術(shù)語“雜芳環(huán)”、“芳香雜環(huán)”或“雜芳基”是指，任選取代的由碳原子和雜原子共同組成的共軛芳香性環(huán)系基團，其包含約5至約12個骨架成環(huán)原子，其中一個或多個(如1～6個、1～4個、1～3個、1～2個)成環(huán)原子為雜原子，所述雜原子獨立地選自氧、氮、硫、磷、硅、硒和錫中的雜原子，但不限于此。任何在雜芳環(huán)里的成環(huán)氮原子可以被氧化而形成氮氧成分。在環(huán)中出現(xiàn)兩個或更多雜原子的實施方式中，所述兩個或更多雜原子可彼此相同，或者所述兩個或更多雜原子中的一些或全部彼此不同?；衔锓肿拥钠溆嗖糠挚赏ㄟ^單鍵與雜芳環(huán)上的碳原子或雜原子相連接。舉例而言，咪唑可通過其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)與母體分子相連。所述雜芳環(huán)包括單環(huán)和多環(huán)(例如有2、3或4個環(huán)相互稠合)的體系。就本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選5～10元且含有1～2個選自n、s和o的雜原子的單環(huán)雜芳環(huán)或稠合雜芳環(huán)，其中稠合雜芳環(huán)優(yōu)選7～10元的雙環(huán)體系，并且兩個環(huán)之間可以共用的原子包括雜原子。本發(fā)明中，術(shù)語“環(huán)烷基”是指僅由碳原子和氫原子組成的穩(wěn)定的非芳香族單環(huán)或多環(huán)烴基，可包括稠合環(huán)體系、橋環(huán)體系或螺環(huán)體系，通常具有3至15個碳原子。其可經(jīng)由環(huán)上任何適宜的碳原子通過單鍵與分子的其余部分連接。通常，環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。就本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選具有3至6個碳原子的單環(huán)體系的環(huán)烷基。本發(fā)明中，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指由2至14個碳原子以及1至6個選自氮、氧和硫的雜原子共同組成的穩(wěn)定的3元至20元非芳香族環(huán)狀基團，其可以為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或更多環(huán)的環(huán)體系，也可包括稠合環(huán)體系、橋環(huán)體系或螺環(huán)體系。其可經(jīng)由環(huán)上任意適宜的碳原子或者雜原子通過單鍵與分子的其余部分連接。其中的氮原子可任選被其他基團進一步取代以形成叔胺或季銨結(jié)構(gòu)。通常，雜環(huán)基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、氧雜環(huán)己基、嗎啉基、哌嗪基、n-取代哌嗪基、高哌嗪基、n-取代高哌嗪基、哌啶基、n-取代哌啶基、二氧六環(huán)基、二氫吲哚基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基等。就本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選3元至6元且至少含有1個選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)體系的雜環(huán)基。本發(fā)明中，術(shù)語“環(huán)烯基”是指僅由碳原子和氫原子組成的、含有碳碳雙鍵的脂肪族環(huán)狀基團，其可包括單環(huán)或多環(huán)體系，通常含有4～12個碳原子。就本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選5～6元單環(huán)體系的環(huán)烯基。本發(fā)明中，術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指由3～9個碳原子和1～3個選自氮、氧、硫的雜原子所組成的、含有碳碳雙鍵的脂肪族環(huán)狀基團，其可包括單環(huán)或多環(huán)體系。就本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選5～6元且含有氮原子的單環(huán)體系的雜環(huán)烯基。本發(fā)明中，單獨或組合使用的術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。本發(fā)明中，術(shù)語“受試者”、“患者”或“個體”是指患有疾病、病癥或病況等的個體，包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限于哺乳動物綱的任何成員：人，非人的靈長類動物(例如黑猩猩和其它猿類和猴)；家畜，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養(yǎng)動物，例如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳動物的實例包括但不限于鳥類和魚類等。本申請?zhí)峁┑囊粋€有關(guān)方法和組合物的實施方式中，所述哺乳動物為人。本發(fā)明中，術(shù)語“治療”和其它類似的同義詞包括緩解、減輕或改善疾病或病癥癥狀，預(yù)防其它癥狀，改善或預(yù)防導(dǎo)致癥狀的潛在代謝原因，抑制疾病或病癥，例如阻止疾病或病癥的發(fā)展，緩解疾病或病癥，使疾病或病癥好轉(zhuǎn)，緩解由疾病或病癥導(dǎo)致的癥狀，或者中止疾病或病癥的癥狀，此外，該術(shù)語包含預(yù)防的目的。該術(shù)語還包括獲得治療效果和/或預(yù)防效果。所述治療效果是指治愈或改善所治療的潛在疾病。此外，對與潛在疾病相關(guān)的一種或多種生理癥狀的治愈或改善也是治療效果，例如盡管患者可能仍然受到潛在疾病的影響，但觀察到患者情況改善。就預(yù)防效果而言，可向具有患特定疾病風(fēng)險的患者施用所述組合物，或者即便尚未做出疾病診斷，但向出現(xiàn)該疾病的一個或多個生理癥狀的患者施用所述組合物。本發(fā)明中，“有效量”、“治療有效量”或“藥學(xué)有效量”是指服用后足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病癥的一個或多個癥狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結(jié)果可以為跡象、癥狀或病因的消減和/或緩解，或生物系統(tǒng)的任何其它所需變化。例如，用于治療的“有效量”是在臨床上提供顯著的病癥緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量?？墒褂弥T如劑量遞增試驗的技術(shù)測定適合于任意個體病例中的有效量。本發(fā)明中，術(shù)語“服用”、“施用”、“給藥”等是指能夠?qū)⒒衔锘蚪M合物遞送到進行生物作用的所需位點的方法。這些方法包括但不限于口服途徑、經(jīng)十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)注射或輸注)、外用和經(jīng)直腸給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知可用于本申請所述化合物和方法的施用技術(shù)，例如在goodmanandgilman,thepharmacologicalbasisoftherapeutics,currented.；pergamon；andremington's,pharmaceuticalsciences(currentedition),mackpublishingco.,easton,pa中討論的那些。在優(yōu)選的實施方式中，本申請討論的化合物和組合物通過口服施用。本發(fā)明所中，術(shù)語“可接受的”或“藥學(xué)上可接受的”是指對接受治療的受試者的一般健康情況沒有長期的有害影響。本發(fā)明中，術(shù)語“藥物組合物”是指任選地混合有至少一種藥學(xué)上可接受的化學(xué)成分的生物活性化合物，所述藥學(xué)上可接受的化學(xué)成分包括但不限于載體、賦形劑和/或助劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑等。本發(fā)明中，術(shù)語“載體”是指相對無毒的化學(xué)化合物或試劑，其有助于將化合物引入到細胞或組織中。本發(fā)明中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留了指定化合物的游離酸和游離堿的生物效力，并且在生物學(xué)或其它方面上沒有不良作用的鹽。本發(fā)明化合物還包括藥學(xué)上可以接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是指把母體化合物中的堿基基團轉(zhuǎn)換成鹽的形式。藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不僅限于，堿基基團例如胺(氨)基的無機或有機酸鹽類。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽可以由母體化合物合成，即母體化合物中的堿性基團與1-4當(dāng)量的酸在一個溶劑系統(tǒng)中反應(yīng)。合適的鹽列舉在remingtong’spharmaceuticalscicences,17thed.,mackpublishingcompany,easton,pa.,1985,p.1418和journalofpharmaceuticalscience,66,2(1977)中。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以由無機和有機酸制備。由衍生酸加成鹽的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由衍生酸加成鹽的有機酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。本發(fā)明中，術(shù)語“溶劑化物”是指通過溶劑化作用形成的本發(fā)明化合物與溶劑分子的組合。在某些情況下，溶劑化物指水合物，即溶劑分子為水分子。本發(fā)明中，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指由相同原子組成，通過相同的鍵鍵合，但具有不同三維結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明所述的式1化合物涵蓋各種可能的旋光異構(gòu)體、順反異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明中，術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指質(zhì)子從分子的一個原子轉(zhuǎn)移至相同分子的另一個原子而形成的異構(gòu)體。本發(fā)明所述的式1化合物涵蓋各種可能的互變異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明中，術(shù)語“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本發(fā)明化合物。本發(fā)明所用術(shù)語“代謝物”或“代謝產(chǎn)物”是指本發(fā)明化合物被機體吸收后，在酶的作用下經(jīng)過體內(nèi)的官能團化反應(yīng)(i相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，包括氧化、還原、水解等)和結(jié)合反應(yīng)(ii相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng))等生物轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生的化合物。例如，細胞色素p450催化多種氧化還原反應(yīng)，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游離巰基基團的轉(zhuǎn)移。關(guān)于代謝的更多信息可參見thepharmacologicalbasisoftherapeutics,9thedition,mcgraw-hill(1996)。本發(fā)明中，術(shù)語“藥物前體或前藥”是指本發(fā)明化合物在藥學(xué)上可接受的代謝前體，其通常不具有活性，但可在體內(nèi)生理條件下轉(zhuǎn)化成具有生物活性的本發(fā)明的母體化合物。通常可改善母體化合物在溶解度、組織相容性或藥物代謝動力學(xué)等方面的性質(zhì)。本發(fā)明中，術(shù)語“藥物組合”、“施用其它治療”、“施用其它治療劑”等是指通過混合或組合不止一種活性成分而獲得的藥物治療，其包括活性成分的固定和不固定組合。術(shù)語“固定組合”是指以單個實體或單個劑型的形式向患者同時施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協(xié)同藥劑。術(shù)語“不固定組合”是指以單獨實體的形式向患者同時施用、合用或以可變的間隔時間順次施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協(xié)同制劑，其中此類施用在患者體內(nèi)提供有效水平的兩種或多種化合物。這些也應(yīng)用到雞尾酒療法中，例如施用三種或更多種活性成分。本發(fā)明所用術(shù)語“聯(lián)合施用”、“與……組合施用”和其同義詞等是指向同一患者施用所選的治療劑，并旨在涵蓋通過相同或不同的給藥途徑或相同或不同的給藥次數(shù)來施用藥劑的治療策略。在一些實施方式中，將本申請所述的化合物與其它藥劑聯(lián)合施用。這些術(shù)語涵蓋向動物施用兩種或更多藥劑以使動物體內(nèi)同時存在所述藥劑和/或其代謝物。這些術(shù)語包括同時施用不同的組合物，不同時間施用不同的組合物和/或施用含有不同活性成分的一種組合物。因此，在一些實施方式中，將本發(fā)明的化合物和其它藥劑混合在一種組合物中施用。在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。本發(fā)明中的室溫指環(huán)境溫度，為10℃～30℃。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明的積極進步效果在于：本發(fā)明提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的咪唑并吡嗪類化合物、其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。本發(fā)明的咪唑并吡嗪類化合物對酪氨酸激酶c-met有良好的抑制效果，可以用于預(yù)防、治療或輔助治療與酪氨酸激酶c-met的表達或活性有關(guān)的多種疾病。具體實施方式下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。本發(fā)明所用試劑和原料除特殊說明外，均市售可得。中間體喹啉胺的合成中間體a：合成步驟1：6-氰基喹啉(a-2)將6-溴喹啉a-1(10.4g，50mmol)、氰化鋅(8.8g，75mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(2.3g，2.5mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(2.8g，5mmol)加入到dmf(100ml)中，氬氣保護下，加熱至130℃，反應(yīng)16h。反應(yīng)液冷卻，攪拌下加入到水(1l)中，乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并乙酸乙酯相，水洗，飽和食鹽水洗，干燥，柱層析純化得6g類白色固體化合物a-2，收率：77％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝155；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.07(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.5hz,1h),8.25-8.19(m,3h),7.88(dd,j1＝8.7hz,j2＝1.7hz,1h),7.56(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)。合成步驟2：喹啉-6-亞甲基胺(a)將6-氰基喹啉a-2(4.7g，30mmol)溶于氨甲醇溶液(7mol/l，50ml)中，使用加氫儀h-cube(30bar，25℃，流速1ml/min，raneyni)加氫還原，得到粗品，反相分離得到3.8g喹啉-6-亞甲基胺a，收率：79％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝159；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.84(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.3hz,1h),8.28(d,j＝8.2hz,1h),7.96(d,j＝8.6hz,1h),7.88(s,1h),7.76(d,j＝8.6hz,1h),7.48(dd,j1＝8.2hz,j2＝4.2hz,1h),3.97(s,2h)。中間體b：合成步驟1：n-甲氧基-n-甲基喹啉-6-甲酰胺(b-2)取喹啉-6-羧酸b-1(5g，29mmol)溶于無水dmf(60ml)中，氮氣保護下加入2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(12.9g，34mmol)和鹽酸二甲基羥胺(3.3g，34mmol)，室溫攪拌過夜。加入二氯甲烷(80ml)和水(80ml)，分出有機相，水相用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有機相，飽和氯化鈉(50ml×2)洗，干燥。蒸干得到4.6g無色油狀液體化合物b-2，收率：74.5％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝217。合成步驟2：6-喹啉甲酮(b-3)將n-甲氧基-n-甲基喹啉-6-甲酰胺b-2(6.1g，28mmol)溶于無水thf(60ml)中，冰浴冷卻到0℃，氮氣保護下加入3m甲基溴化鎂(10ml)溶液。撤去冰浴，室溫攪拌過夜。反應(yīng)液中緩慢加入飽和氯化銨水溶液(12ml)，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分出有機相。水相用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(50ml×2)洗，干燥。蒸干得到4.4g淡黃色固體化合物b-3，收率：91.8％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝172。合成步驟3：1-(喹啉-6-基)乙酮肟(b-4)將氯化羥胺(3.1g，44.9mmol)和氫氧化鈉(1.7g，44.9mmol)溶于乙醇(100ml)中，常溫攪拌1小時，濾出固體。濾液加入到含有6-喹啉甲酮b-3(5.1g，29.96mmol)的乙醇溶液中。反應(yīng)液室溫攪拌過夜。蒸除溶劑，得5.6g白色固體化合物b-4，收率：99％，不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。合成步驟4：1-(喹啉-6-基)乙胺(b)1-(喹啉6-基)乙酮肟b-4(5.6g，30.1mmol)溶于乙醇(200ml)中，室溫加入氨的甲醇溶液(7mol/l，13ml)和rany鎳(別名雷尼鎳或ranyni)(3g)。加氫室溫攪拌過夜，濾出固體。濾液蒸干得9.7g化合物b，收率：99％，hplc>96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝173；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.95-8.79(m,1h)，8.08(dd,j1＝22hz,j2＝8.4hz,2h)，7.82-7.64(m,2h)，7.36(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.2hz,1h)，4.40-4.23(m,1h)，1.45(dd,j1＝6.6hz,j2＝1.3hz,3h)。中間體c：合成步驟1：8-氟-6-溴喹啉(c-2)將甘油(14.5g，158mmol)和催化劑3-硝基苯磺酸鈉(14.2g，63mmol)加入到硫酸的水溶液中(20ml濃硫酸+15ml水)，加熱到110℃，慢慢加入原料2-氟-4-溴苯胺c-1(10g，52.6mmol)，140℃攪拌過夜。降至室溫后，倒入碎冰中，濃氨水調(diào)節(jié)ph8左右，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干，粗品柱層析純化得9.65g白色固體化合物c-2，收率81.2％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝227；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.97(dd,j1＝4.4hz,j2＝0.8hz,1h)，8.10(d,j＝8.4hz,1h)，7.79(s,1h)，7.54(dd,j1＝9.6hz,j2＝2.0hz,1h)，7.50(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)。合成步驟2：6-氰基-8-氟喹啉(c-3)將原料8-氟-6-溴喹啉c-2(9.65g，42.7mmol)，氰化鋅(7.49g，64mmol)，催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀(pd2(dba)3)(1.96g，2mmol)和配體1,1’雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)(2.37g，4.3mmol)溶于無水dmf(40ml)中，氬氣保護下130℃反應(yīng)過夜。降至室溫后加入飽和na2co3水溶液(100ml)，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干，粗品經(jīng)柱層析純化得5.472g灰綠色固體化合物c-3，收率：74.1％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝173；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.12(d,j＝4.4hz,1h)，8.29(d,j＝8.4hz,1h)，8.07(s,1h)，7.64(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，7.59(d,j＝9.6hz,1h)。合成步驟3：6-胺甲基-8-氟喹啉(c)將原料6-氰基-8-氟喹啉c-3(330mg，1.92mmol)溶于氨/甲醇溶液(30ml)中，使用儀器h-cube(30bar，25℃，1ml/min流速，rani柱)還原，蒸干溶劑后得280mg棕色油狀物c，收率82.8％，hplc>96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝177；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.89(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.2hz,1h)，8.36(d,j＝8.4hz,1h)，7.70(s,1h)，7.60(d,j＝10.8hz,1h)，7.58(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，3.90(s,2h)。中間體d：合成步驟1：8-氟喹啉-6-甲酸(d-2)將原料3-氟-4-氨基苯甲酸d-1(25g，0.16mol)和催化劑3-硝基苯磺酸鈉(43.2g，0.192mol)加入到濃硫酸(60ml)和水(24ml)的混合溶液中，加熱到內(nèi)溫120℃后，慢慢加入甘油(44.2g，0.48mol，3eq)，加料完畢后升溫到130℃～140℃反應(yīng)1.5小時，冷卻。將反應(yīng)液倒入碎冰中，濃氨水調(diào)ph至5～6，析出固體濾出，水洗，干燥后柱層析純化得8.7g灰白色固體化合物d-2，收率28.2％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝192；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：13.49(brs,1h)，9.08(s,1h)，8.66(d,j＝8.4hz,1h)，8.54-8.53(m,1h)，7.93(d,j＝11.2hz,1h)，7.76-7.72(m,1h)。合成步驟2：n-甲基-n-甲氧基-8-氟喹啉-6-甲酰胺(d-3)將原料8-氟喹啉-6-甲酸d-2(3.2g，16.75mmol)和試劑羰基二咪唑(3g，18.42mmol)溶于無水dmf(30ml)中，氬氣保護下室溫攪拌2h，然后加入鹽酸二甲羥胺(1.64g，16.75mmol)，室溫攪拌過夜。反應(yīng)完全后加入飽和nahco3水溶液(100ml)，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干，粗品經(jīng)柱層析純化得1.73g淡黃色油狀物d-3，收率：44.1％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝235；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.04(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.6hz,1h)，8.27(d,j＝8.4hz,1h)，8.06(s,1h)，7.76(dd,j1＝10.8hz,j2＝1.6hz,1h)，7.54(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.0hz,1h)，3.58(s,3h)，3.44(s,3h)。合成步驟3：1-(8-氟-6-喹啉基)乙酮(d-4)將原料n-甲基-n-甲氧基-8-氟喹啉-6-甲酰胺d-3(7.5g，0.032mol)溶于無水thf(30ml)中，冰浴冷卻到0℃左右，氬氣保護下緩慢加入甲基溴化鎂2-甲基四氫呋喃溶液(2.8m，17.2ml，0.048mol)，室溫攪拌過夜。反應(yīng)完全后，冰浴冷卻下加入飽和nh4cl水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干得5.5g黃色固體d-4，收率91.3％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝190；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.08(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.2hz,1h)，8.33(d,j＝8.4hz,1h)，8.26(s,1h)，7.96(dd,j1＝11.2hz,j2＝1.6hz,1h)，7.58(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，2.74(s,3h)。合成步驟4：1-(8-氟-6-喹啉基)乙醇(d-5)將原料1-(8-氟-6-喹啉基)乙酮d-4(5.52g，0.029mol)溶于甲醇(30ml)中，冰浴下分批加入nabh4(4.4g，0.116mol)，室溫攪拌1h。反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干得4.9g黃色油狀物d-5，收率：88.4％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝192；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.87-8.85(m,1h)，8.10(d,j＝8.4hz,1h)，7.55(s,1h)，7.44-7.40(m,2h)，5.06(q,j＝6.4hz,1h)，3.18(brs,1h)，1.56(d,j＝6.4hz,3h)。合成步驟5：6-(1-溴乙基)-8-氟喹啉(d-6)將原料1-(8-氟-6-喹啉基)乙醇d-5(4.9g，25.6mmol)溶于氯仿(30ml)中，冰浴下緩慢加入pbr3(10.42g，38.5mmol)，加熱回流2小時。冷卻，蒸干溶劑，冰浴下緩慢加入飽和nahco3水溶液調(diào)ph至堿性，二氯甲烷萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干得3.8g棕色油狀物d-6，收率：58.6％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝254；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.98(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.6hz,1h)，8.19(d,j＝8.4hz,1h)，7.62(s,1h)，7.56(dd,j1＝11.2hz,j2＝2.0hz,1h)，7.52(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，5.33(q,j＝6.8hz,1h)，2.12(d,j＝6.8hz,3h)。合成步驟6：2-(1-(8-氟-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮(d-7)將原料6-(1-溴乙基)-8-氟喹啉d-6(0.77g，3.06mmol)和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(0.68g，3.672mmol)溶于dmf(10ml)中，加入少許ki(碘化鉀)，120℃加熱反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束，加入水(50ml)，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干得1g黃色油狀物，收率：100％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝321；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.94(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.6hz,1h)，8.18(d,j＝8.4hz,1h)，7.84-7.82(m,2h)，7.74-7.71(m,3h)，7.58(dd,j1＝11.2hz,j2＝1.6hz,1h)，7.46(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，5.72(q,j＝7.2hz,1h)，2.02(d,j＝7.2hz,3h)。合成步驟7：1-(8-氟-6-喹啉基)乙胺(d)將原料2-(1-(8-氟-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮d-7(0.189g，0.59mmol)溶于乙醇(10ml)中，加入水合肼(0.138g，1.77mmol)，加熱回流2小時。冷卻，蒸干溶劑，加入5％naoh水溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干得黃色油狀物79mg，收率：70.5％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝191；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.90(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.6hz,1h)，8.14(d,j＝8.4hz,1h)，7.57(s,1h)，7.46-7.43(m,2h)，4.30(q,j＝6.8hz,1h)，1.95(s,2h)，1.45(d,j＝6.8hz,3h)。中間體e：原料e-1購自kermanda公司，還原方法參照中間體a步驟2的合成方法，所得產(chǎn)物在乙醚中成鹽酸鹽，為淺棕色固體。收率：81％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝177；1h-nmr(δppm,cd3od,400mhz)：9.36-9.33(m,2h),8.67(d,j＝8.0hz,1h),8.20-8.16(m,2h),4.53(s,2h).中間體f：合成步驟1：6-溴-7-氟喹啉(f-2)參考中間體d步驟1的合成方法，產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱純化后用石油醚重結(jié)晶得到白色固體，收率62％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝226；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.93(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.5hz,1h)，8.12-8.02(m,2h)，7.81(d,j＝9.5hz,1h)，7.41(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)。合成步驟2：1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙酮(f-3)6-溴-7-氟喹啉f-2(2.07g，9.16mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(3.64g，10.1mmol)和雙三苯基膦二氯化鈀(0.32g，0.46mmol)加入到二氧六環(huán)(20ml)中，氬氣保護下110℃反應(yīng)4h。反應(yīng)液冷卻，加入氟化鉀二水合物(2g)和水(4ml)。室溫攪拌2h，過濾，濾餅用二氧六環(huán)(5ml×3)洗。合并濾液，加入濃鹽酸(2ml)，室溫攪拌1h。反應(yīng)液濃縮，加入飽和碳酸鈉水溶液(50ml)，乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機相合并，水洗(50ml)，飽和食鹽水(50ml)洗，干燥后經(jīng)硅膠柱層析純化得到1.5g類白色固體化合物f-3，收率：87％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝190；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.99(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.41(d,j＝7.8hz,1h)，8.26(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.1hz,1h)，7.81(d,j＝12.2hz,1h)，7.44(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，2.76(d,j＝4.9hz,3h)。合成步驟3：1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙醇(f-4)參考中間體d步驟4的合成方法，得到白色固體，收率＝79％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝192；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.74(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.4hz,1h)，8.06(d,j＝8.3hz,1h)，7.97(d,j＝8.0hz,1h)，7.57(d,j＝11.7hz,1h)，7.29(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.32(q,j＝6.3hz,1h)，4.45(s,1h)，1.58(d,j＝6.3hz,3h)。合成步驟4：6-(1-溴-乙基)-7-氟-喹啉(f-5)參考中間體d步驟5的合成方法，得到白色固體，收率＝94％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝254；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.91(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.6hz,1h)，8.16(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.2hz,1h)，7.97(d,j＝8.0hz,1h)，7.74(d,j＝11.6hz,1h)，7.40(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.58(q,j＝7.0hz,1h)，2.18(d,j＝7.0hz,3h)。合成步驟5：2-(1-(7-氟-喹啉-6-基)乙基)-異吲哚-1,3-二酮(f-6)參考中間體d步驟6的合成方法，得到白色固體，收率＝69％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝321；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.89(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.4hz,1h)，8.21(d,j＝8.3hz,1h)，8.12(d,j＝8.1hz,1h)，7.85-7.68(m,5h)，7.39(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.98(q,j＝7.2hz,1h)，2.01(d,j＝7.2hz,3h)。合成步驟6：1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙胺(f)參考中間體d步驟7的合成方法，得到白色固體，收率＝60％，hplc>96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝191；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.87(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.6hz,1h)，8.14(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.1hz,1h)，7.89(d,j＝8.1hz,1h)，7.70(d,j＝12.0hz,1h)，7.36(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，4.54(d,j＝6.6hz,1h)，1.79(s,2h)，1.51(d,j＝6.6hz,3h)。中間體g：合成步驟1：6-溴-5,7-二氟喹啉(g-2)將原料4-溴-3,5-二氟苯胺g-1(5.6g，27mmol)和3-硝基苯磺酸鈉(7.2g，32mmol)加入到濃硫酸(15ml)和水(6ml)的混合溶液中，加熱到內(nèi)溫120℃后，慢慢加入甘油(7.4g，80mmol)，加料完畢后升溫到130℃反應(yīng)1.5h，冷卻。將反應(yīng)液倒入碎冰中，濃氨水調(diào)ph至5～6，析出固體濾出，水洗，干燥后柱層析純化得3.82g白色固體化合物g-2，收率58％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝244；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.98-8.97(m,1h)，8.40-8.37(m,1h)，7.68(dd,j1＝8.5hz,j2＝1.6hz,1h)，7.47(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.2hz,1h)。合成步驟2：6-乙烯基-5,7-二氟喹啉(g-3)將原料6-溴-5,7-二氟喹啉g-2(1.0g,4.10mmol)、三丙基乙烯基錫(1.34g，4.10mmol)和pd(pph3)2cl2(47mg，0.041mmol)溶于二氧六環(huán)(30ml)中，氬氣保護下140℃攪拌4h。冷卻，加入乙酸乙酯(40ml)、水(2ml)和kf(0.2g)，反應(yīng)液攪拌2h。分出乙酸乙酯層，水相用乙酸乙酯回萃2次，合并有機相，干燥，過濾，得0.55g無色液體g-3，收率70.1％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝192。合成步驟3：5,7-二氟喹啉-6-甲醛(g-4)將6-乙烯基-5,7-二氟喹啉g-3(0.61g，3.21mmol)、高碘酸鈉(2.75g，12.85mmol)和2.6-二甲基吡啶(0.761ml，6.42mmol)加入到二氧六環(huán)(17ml)和水(6ml)的混合液中。攪拌加入四氧化鋨(653mg，0.064mmol)，繼續(xù)攪拌15min，加入水(50ml)稀釋，用乙酸乙酯(50ml)萃取，乙酸乙酯水洗，干燥，硅膠柱純化得0.56g白色固體g-4，收率：90％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝194；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：10.55(s,1h)，9.08(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.2hz,1h)，8.54(d,j＝7.9hz,1h)，7.67(d,j＝11.2hz,1h)，7.57-7.54(m,1h)。合成步驟4：(5,7-二氟喹啉-6-基)-甲醇(g-5)參考中間體d步驟4的合成方法得白色固體，收率：88％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝196；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.98(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.6hz,1h)，8.24(d,j＝8.4hz,1h)，7.64(d,j＝10.8hz,1h)，7.49-7.46(m,1h)，5.01(d,j＝6.0hz,2h)，2.09(dd,j1＝6.4hz,j2＝4.4hz,1h)。合成步驟5：6-溴甲基-5,7-二氟喹啉(g-6)參考中間體d步驟5的合成方法得棕色油狀物g-6，收率：61％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝258。合成步驟6：2-[(5,7-二氟-6-喹啉基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮的合成(g-7)參考中間體d步驟6的合成方法得黃色油狀物g-7，收率：100％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝325。合成步驟7：5,7-二氟喹啉-6-基)甲胺(g)參考中間體d步驟7的合成方法得白色固體，收率：60.6％，hplc>96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝195；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.95(d,j＝3.2hz,1h)，8.40(d,j＝8.0hz,1h)，7.61(d,j＝10.0hz,1h)，7.47-7.44(m,1h)，4.14(s,1h)。中間體h：合成步驟1：1-(5,7-二氟-6-喹啉基)乙酮(h-1)參考中間體f步驟2的合成方法，得到淡黃色固體h-1，收率80％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝208；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.02(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.46-8.44(m,1h)，7.65-7.62(m,1h)，7.50(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.3hz,1h)，2.72(t,j＝1.7hz,3h)。合成步驟2：1-(5,7-二氟-6-喹啉基)乙醇(h-2)參考中間體d步驟4的合成得白色固體h-2，收率94％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝210；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.92(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.8hz,1h)，8.38(d,j＝7.7hz,1h)，7.59-7.56(m,1h)，7.43(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.2hz,1h)，5.46(q,j＝7.2hz,1h)，1.73(d,j＝7.2hz,3h)。合成步驟3：6-(1-溴乙基)-5,7二氟喹啉(h-3)參考中間體d步驟5的合成方法得黃色固體h-3，收率75％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝272；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96-8.94(m,1h)，8.41-8.39(m,1h)，7.60(d,j＝11.7hz,1h)，7.44(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.3hz,1h)，5.69(q,j＝7.2hz,1h)，2.21(d,j＝7.2hz,3h)。合成步驟4：2-[1-(5,7二氟-6-喹啉基)乙基]異吲哚-1,3-二酮(h-4)參考中間體d步驟6的合成方法得黃色固體h-4，收率96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝339。合成步驟5：1-(5,7二氟-6-喹啉基)乙胺(h)參考中間體d步驟7的合成方法得淡黃色油狀物h，收率80％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝209；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.93(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.40-8.37(m,1h)，7.58(dd,j1＝12.1hz,j2＝1.7hz,1h)，7.44(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.3hz,1h)，4.68(q,j＝6.9hz,1h)，1.98(s,2h)，1.62(d,j＝6.9hz,3h)。中間體i：合成步驟1：6-溴-7-甲基喹啉(i-2)和6-溴-5-甲基喹啉(j-1)參考中間體g合成步驟1的方法，合成6-溴-7-甲基喹啉(i-2)和6-溴-5-甲基喹啉(j-1)的混合物。然后用超臨界制備色譜(sfc)分離，ic-h柱，流動相：異丙醇/二氧化碳＝18/82，檢測波長：254nm。收集第一餾分為6-溴-7-甲基喹啉(i-2)，白色固體，收率：25％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝222；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.90(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.07-8.06(m,2h)，8.00(s,1h)，7.38(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，2.63(d,j＝1.0hz,3h)。收集第二餾分為6-溴-5-甲基喹啉(j-1)白色固體，收率：20％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝223；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96-8.93(m,1h)，8.40(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.7hz,1h)，7.88(s,2h)，7.48(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，2.80(s,3h)。合成步驟2：1-(7-甲基-6-喹啉基)乙酮(i-3)參考中間體h合成步驟1的方法，以6-溴-7-甲基喹啉i-2為原料合成1-(7-甲基-6-喹啉基)乙酮i-3。淡黃色固體，收率91％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝186；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.95(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.22-8.20(m,2h)，7.94(dd,j1＝1.4hz,j2＝0.8hz,1h)，7.44(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.3hz,1h)，2.74-2.73(m,6h)。合成步驟3：1-(7-甲基-6-喹啉基)乙醇(i-4)參考中間體d合成步驟4的方法，合成1-(7-甲基-6-喹啉基)乙醇i-4，黃色固體，收率96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝188；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.89-8.83(m,1h)，8.13(dt,j1＝8.3hz,j2＝1.3hz,1h)，7.98(s,1h)，7.85(s,1h)，7.34(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，5.29(q,j＝6.4hz,1h)，2.55(d,j＝1.1hz,3h)，1.68(d,j＝6.4hz,3h)。合成步驟4：6-(1-溴乙基)-7-甲基喹啉(i-5)參考中間體d步驟5的合成方法，用原料1-(7-甲基-6-喹啉基)乙醇制備得到黃色固體i-5，收率85％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝250；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.98-8.94(m,1h)，8.40-8.38(m,1h)，8.10(s,1h)，7.95(s,1h)，7.42(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.39(q,j＝7.2hz,1h)，2.65(d,j＝1.1hz,3h)，1.78(d,j＝7.2hz,3h)。合成步驟5：2-(1-(7-甲基-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮(i-6)參考中間體d步驟6的合成方法，用原料6-(1-溴乙基)-7-甲基喹啉i-5制備得到白色固體i-6，收率70％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝317；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.88(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.24-8.19(m,2h)，7.89(s,1h)，7.80(dd,j1＝5.5hz,j2＝3.1hz,2h)，7.72(dd,j1＝5.5hz,j2＝3.1hz,2h)，7.36(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，5.89(q,j＝7.2hz,1h)，2.58(s,3h)，2.01(d,j＝7.2hz,3h)。合成步驟6：1-(7-甲基-6-喹啉基)乙胺(i)參考中間體d步驟7的合成方法，用原料2-(1-(7-甲基-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮i-6制備得到淡黃色固體i，收率60％，hplc>96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝187；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.98(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.30-8.27(m,1h)，8.12(s,1h)，7.98(s,1h)，7.46(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.43(q,j＝7.2hz,1h)，2.68(d,j＝1.1hz,3h)，1.98(s,2h)，1.80(d,j＝7.2hz,3h)。中間體j：合成步驟1：1-(5-甲基-6-喹啉基)乙酮(j-2)參考中間體h合成步驟1的方法，以中間體i合成步驟1中制備的6-溴-5-甲基喹啉j-1為原料合成1-(5-甲基-6-喹啉基)乙酮j-2，淡黃色固體，收率86％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝186；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.00(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.53(dt,j1＝8.5hz,j2＝1.2hz,1h)，8.04(d,j＝8.9hz,1h)，7.85(d,j＝8.9hz,1h)，7.52(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.3hz,1h)，2.81(s,3h)，2.70(s,3h)。合成步驟2：1-(5-甲基-6-喹啉基)乙醇(j-3)參考中間體d合成步驟4的方法，合成1-(5-甲基-6-喹啉基)乙醇j-3，褐色固體，收率90％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝188；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.88(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.42-8.40(m,1h)，7.99(q,j＝9.0hz,2h)，7.44(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，5.48-5.46(m,1h)，2.65(s,3h)，1.56(d,j＝6.4hz,3h)。合成步驟3：6-(1-溴乙基)-5-甲基喹啉(j-4)參考中間體d步驟5的合成方法，用原料1-(5-甲基-6-喹啉基)乙醇j-3得到黃色固體j-4，收率85％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝250；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.94(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.50-8.48(m,1h)，8.12-8.10(m,2h)，7.55-7.52(m,1h)，5.58-5.55(m,1h)，2.77(s,3h)，1.65(d,j＝6.4hz,3h)。合成步驟4：2-(1-(5-甲基-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮(j-5)參考中間體d步驟6的合成方法，用原料6-(1-溴乙基)-5-甲基喹啉j-4制備得到白色固體j-5，收率40％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝317；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.91(dd,j1＝4.1hz,j2＝1.6hz,1h)，8.45(dt,j1＝8.7hz,j2＝1.3hz,1h)，8.22(d,j＝9.0hz,1h)，8.05(d,j＝9.0hz,1h)，7.90(dd,j1＝5.5hz,j2＝3.0hz,1h)，7.85-7.80(m,2h)，7.71(dd,j1＝5.5hz,j2＝3.0hz,1h)，7.43(dd,j1＝8.6hz,j2＝4.1hz,1h)，6.05(q,j＝7.2hz,1h)，2.75(s,3h)，2.02(d,j＝7.2hz,3h)。合成步驟5：1-(7-甲基-6-喹啉基)乙胺(j)參考中間體d步驟7的合成方法，用原料2-(1-(7-甲基-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮j-5制備得到淡黃色固體j，收率60％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝187；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.40-8.37(m,1h)，8.12-8.09(m,2h)，7.58-7.55(m,1h)，5.60-5.57(m,1h)，2.78(s,3h)，1.97(s,2h)，1.65(d,j＝6.4hz,3h)。中間體k：合成步驟1：3-氯喹啉-6-甲酸甲酯的合成(k-2)取5g(27mmol)喹啉-6-羧酸甲酯溶于50ml無水dmf中，加入11g(80mmol)n-氯代丁二酰亞胺，加熱至125℃封管過夜。先加入適量的碳酸氫鈉的飽和溶液猝滅反應(yīng)，之后加入少量的水和乙酸乙酯，分出有機相，水相用50ml×3乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和氯化鈉溶液50ml×2洗，干燥，蒸干。點板(展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)較純，閃柱純化(展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝80:20)得到白色固體3.481g，收率：57％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝222。合成步驟2：3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-甲酸甲酯的合成(k-3)取500mg(2.26mmol)3-氯喹啉-6-甲酸甲酯溶于24ml1,4-二氧六環(huán)中，氮氣保護下分別加入165mg(0.23mmol)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、624mg(4.51mmol)碳酸鉀、516mg(2.48mmol)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1h-吡唑和6ml水，該反應(yīng)混合物在氮氣下加熱至110℃，封管過夜。除去溶劑，加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分出有機相，水相用50ml×3乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和氯化鈉溶液50ml×2洗，干燥，蒸干。點板(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝20：1)較純，閃柱純化(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到白色固體565mg，收率：94％.lc-ms(esi)：[m+h]+＝268，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.17(d,j＝2.3hz,1h),8.60(d,j＝1.8hz,1h),8.29–8.24(m,2h),8.14(d,j＝8.8hz,1h),7.95(s,1h),7.84(s,1h),4.04(s,3h),4.02(s,3h).合成步驟3：3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-羧酸的合成(k-4)取565mg(2.11mmol)3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-甲酸甲酯溶于30ml甲醇中，室溫下加入266mg(6.34mmol)氫氧化鋰和5ml水，反應(yīng)室溫攪拌過夜。然后除去溶劑，得到534mg白色固體，直接投入下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝254。合成步驟4：n-甲氧基-n-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-甲酰胺的合成(k-5)將534mg(2.108mmol)的3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-羧酸溶于二氯甲烷中，在氮氣保護下加入411mg(4.22mmol)n,o-二甲基羥胺鹽酸鹽、1.60g(4.22mmol)o-(7-氮苯并三氮唑)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯和3mln-乙基二異丙胺，室溫攪拌過夜。除去溶劑，加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分出有機相，水相用50ml×3乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和氯化鈉溶液50ml×2洗，干燥，蒸干。點板(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝20：1)較純，閃柱純化(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到黃色固體322mg，收率：52％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝297，1h-nmr(δppm,cdcl3，400mhz)：9.16(s,1h),8.25(s,1h),8.21(d,j＝1.5hz,1h),8.17(d,j＝8.7hz,1h),8.00–7.91(m,2h),7.85(s,1h),4.04(s,3h),3.58(s,3h),3.45(s,3h).合成步驟5：1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酮的合成(k-6)取504mg(1.701mmol)n-甲氧基-n-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-甲酰胺溶于30ml無水thf中，冰浴冷卻到0℃，氮氣保護下加入1.5ml的3m甲基溴化鎂溶液。撤去冰浴，室溫攪拌過夜。緩慢加入6ml飽和氯化銨水溶液，加入30ml乙酸乙酯和15ml水，分出有機相，水相用30ml×3乙酸乙酯萃取。合并有機相，飽和氯化鈉溶液30ml×2洗，干燥，蒸干。點板(展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝1:1)較純，閃柱純化(展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝1:100)得到白色固體280mg，收率：66％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝252,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.16(d,j＝2.3hz,1h),8.46(d,j＝1.8hz,1h),8.30(d,j＝2.1hz,1h),8.22(dd,j1＝8.8hz,j2＝1.9hz,1h),8.15(d,j＝8.8hz,1h),7.95(s,1h),7.85(s,1h),4.04(s,3h),2.77(s,3h)。合成步驟6：1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酮肟的合成(k-7)取232mg(3.34mmol)氯化羥胺溶于30ml乙醇中，之后加入137mg(3.43mmol)氫氧化鈉。該混合溶液在常溫下攪拌1小時后，濾出固體，將濾液加入到含有280mg(1.11mmol)1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酮的乙醇溶液中。常溫下，反應(yīng)混合物攪拌過夜。除去溶劑，得到919mg白色固體，直接投入下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝267。合成步驟7：1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙胺的合成(k)將556mg(2.09mmol)1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酮肟溶于20ml乙醇中，常溫下，加入氨的甲醇溶液(7n)6ml和245mg的raney鎳。該反應(yīng)混合物在氫氣下，常溫攪拌過夜。濾出固體，將溶劑蒸干，得到385mg粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品純度可以直接投入下一步。點板(展開劑二氯甲烷：甲醇＝10:1)。lc-ms(esi)：[m+h]+＝253；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.11(d,j＝2.2hz,1h),8.42(d,j＝2.0hz,1h),8.39(s,1h),8.09(s,1h),7.92(d,j＝8.7hz,1h),7.84(d,j＝1.3hz,1h),7.73(dd,j＝8.7,1.8hz,1h),4.18(q,j＝6.4hz,1h),3.92(s,3h),1.34(d,j＝6.6hz,3h).中間體l：合成步驟1：7-氟-6-溴喹啉(l-2)將原料3-氟-4-溴苯胺(20g，0.105mol)和催化劑3-硝基苯磺酸鈉(28g，0.124mol，1.2eq)加入到濃硫酸(60ml)和水(24ml)的混合溶液中，加熱到內(nèi)溫120℃后，慢慢加入甘油(29g，0.315mol，3eq)，加料完畢后升溫到130-140℃反應(yīng)過夜，冷卻。將反應(yīng)液倒入碎冰中，濃氨水調(diào)ph至8，二氯甲烷萃取，水洗，干燥后柱層析純化得黃色固體20.3g，收率85.8％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝226；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.93(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.5hz,1h)，8.12-8.02(m,2h)，7.81(d,j＝9.5hz,1h)，7.41(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)。合成步驟2：7-氟-6-喹啉乙酮(l-3)將原料7-氟-6-溴喹啉(20.3g，0.09mol)溶于無水二氧六環(huán)(50ml)中，加入催化劑pd(pph3)2cl2(3.17g，4.5mmol，0.05eq)和試劑三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(35.87g，0.1mol，1.1eq)，氬氣保護下90℃反應(yīng)過夜。降至室溫后，加入2eq10％的氟化鉀水溶液室溫攪拌2h，過濾，濾餅二氯甲烷洗滌數(shù)次，濾液蒸干，加入2eq1nhcl室溫攪拌2h。加入碳酸鈉水溶液調(diào)ph至8，二氯甲烷萃取，水洗，干燥后柱層析純化得黃色固體17g，收率99％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝190；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.99(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.41(d,j＝7.8hz,1h)，8.26(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.1hz,1h)，7.81(d,j＝12.2hz,1h)，7.44(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，2.76(d,j＝4.9hz,3h)。合成步驟3：1-(7-氟-6-喹啉基)乙醇(l-4)將原料7-氟-6-喹啉乙酮(20.5g，0.108mol)溶于甲醇(100ml)中，冰浴下分批加入nabh4(3.3g，0.087mol，0.8eq)，冰浴下攪拌0.5小時。反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)，蒸去甲醇，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化得黃色油狀物15.4g，收率74.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝192；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.74(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.4hz,1h)，8.06(d,j＝8.3hz,1h)，7.97(d,j＝8.0hz,1h)，7.57(d,j＝11.7hz,1h)，7.29(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.32(q,j＝6.3hz,1h)，4.45(s,1h)，1.58(d,j＝6.3hz,3h)。合成步驟4：6-(1-溴乙基)-7-氟喹啉(l-5)將原料1-(7-氟-6-喹啉基)乙醇(6.2g，0.03mol)溶于氯仿(50ml)中，冰浴下緩慢加入pbr3(10.5g，0.038mol，1.2eq)，加熱回流2小時。反應(yīng)完全后，蒸干溶劑，冰浴下緩慢加入飽和nahco3水溶液調(diào)ph至堿性，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化得黃色固體4.6g，收率56.6％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝254；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.91(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.6hz,1h)，8.16(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.2hz,1h)，7.97(d,j＝8.0hz,1h)，7.74(d,j＝11.6hz,1h)，7.40(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.58(q,j＝7.0hz,1h)，2.18(d,j＝7.0hz,3h)。合成步驟5：2-(1-(7-氟-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮(l-6)將原料6-(1-溴乙基)-7-氟喹啉(4.8g，0.019mol)和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(4.2g，0.023mol，1.2eq)溶于dmf(30ml)中，加入少許ki，120℃加熱反應(yīng)2小時。反應(yīng)完全后，蒸去dmf，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化得黃色固體4.8g，收率78.9％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝321；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.89(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.4hz,1h)，8.21(d,j＝8.3hz,1h)，8.12(d,j＝8.1hz,1h)，7.85-7.68(m,5h)，7.39(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.98(q,j＝7.2hz,1h)，2.01(d,j＝7.2hz,3h)。合成步驟6：2-(1-(7-氟-3-溴-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮(l-7)將原料2-(1-(7-氟-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮(4.8g，0.015mol)溶于四氯化碳(100ml)中，分別加入吡啶(2.38g，0.03mol，2eq)和液溴(4.8g，0.03mol，2eq)，70℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后蒸干溶劑，加入碳酸鈉水溶液調(diào)至堿性，二氯甲烷萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，柱層析純化得黃色固體2.8g，收率46.8％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝398.8；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.90(d,j＝2.0hz,1h),8.40(d,j＝2.0hz,1h),8.06(d,j＝8.0hz,1h),7.85(dd,j1＝5.6hz,j2＝2.8hz,2h),7.74(dd,j1＝5.6hz,j2＝2.8hz,2h),7.69(d,j＝11.6hz,1h),5.98(q,j＝7.2hz,1h),2.01(d,j＝7.2hz,3h).合成步驟7：2-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮(l-8)將原料2-(1-(7-氟-3-溴-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮(1.18g，3mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪酯(0.92g，4.4mmol，1.5eq)，催化劑pd(dppf)cl2·dcm(0.12g，1.5mmol，0.05eq)和k2co3(1.23g，9mmol，3eq)溶于二氧六環(huán)+水(8ml+2ml)溶液中，氬氣保護下110℃反應(yīng)4小時。降至室溫后，加入大量水，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干，粗品柱層析純化得白色固體689mg，收率58.4％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝400.9.合成步驟8：1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙胺(l)將原料2-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)異吲哚-1,3-二酮(5.15g，0.013mol)溶于乙醇(150ml)中，加入水合肼(2g，0.034mol，2.6eq)，加熱回流5小時。降至室溫后，析出固體過濾，濾餅乙酸乙酯洗滌數(shù)次，母液蒸干，加入少許5％naoh水溶液，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化得白色固體1.66g，收率47.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝271.0；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.04(d,j＝2.0hz,1h),8.16(d,j＝2.0hz,1h),7.91(s,1h),7.89(d,j＝8.0hz,1h),7.79(s,1h),7.70(d,j＝11.6hz,1h),4.56(q,j＝6.8hz,1h),4.03(s,3h),1.54(d,j＝6.8hz,3h).中間體m：合成步驟1：2-(1-(3-氯-5,7–二氟喹啉-6-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(m-2)取2-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮1.65g(4.88mmol)加入到15mldmf中，室溫攪拌下加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮2.17g(16.3mmol)。該反應(yīng)液加熱至125℃反應(yīng)24小時。后處理加入30ml水并加入3.2g碳酸氫鈉固體中和反應(yīng)，室溫攪拌30分鐘之后緩慢加入4.8g硫代硫酸鈉除去多余的1-氯吡咯烷-2,5-二酮。乙酸乙酯萃取(100ml*3)，合并有機相，飽和氯化鈉溶液洗，干燥，蒸干得到的粗品通過閃柱提純，得到0.6g白色固體，收率：30％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝373，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8,84(d,j＝2.4hz,1h),8.38(d,j＝2.4hz,1h),7.83(dt,j＝7.0,3.5hz,2h),7.74(dt,j＝5.2,2.1hz,2h),7.62-7.54(m,1h),6.00(q,j＝7.4hz,1h),2.07(dt,j＝7.5,2.5hz,3h).合成步驟2：2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(m-3)將2-(1-(3-氯-5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(7g，18mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)250ml中，然后加入1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(7.8g，37mmol)，pd(dppf)cl20.1當(dāng)量，無水碳酸鉀2當(dāng)量和62.5ml水。該反應(yīng)液在氬氣保護下，110℃封管過夜。濃縮反應(yīng)液，之后加入1000ml水和1000ml乙酸乙酯，分出有機相，水相乙酸乙酯萃取(500ml*3),合并有機相，鹽水洗，干燥，濃縮，殘余粗品通過閃柱提純(展開劑為石油醚：二氯甲烷＝80:20)，得到目標化合物3g，收率：38％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝419，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.08(d,j＝2.2hz,1h),8.39(dd,j＝2.3hz,1h),7.91(d,j＝0.8hz,1h),7.89-7.78(m,3h),7.72(dd,j1＝5.5hz,j2＝3.0hz,2h),7.56(dd,j1＝11.4hz,j2＝1.6hz,1h),6.01(q,j＝7.4hz,1h),4.02(s,3h),2.09(ddd,.j1＝7.4hz,j2＝2.7hz,j3＝1.5hz,3h)。合成步驟3：1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙胺(m)將2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.5g，1mmol)溶于30ml乙醇中，之后加入(179mg,3.6mmol)水合肼。該反應(yīng)液回流2小時后，濾出固體雜質(zhì)，該雜質(zhì)用乙醇洗。旋出溶劑，加入100ml乙酸乙酯，有機相用50ml碳酸鈉飽和溶液洗，鹽水洗(50ml*2),干燥，過濾，濃縮，殘余物通過閃柱提純，得到0.3g固體，收率：90％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝289，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.07(d,j＝2.2hz,1h),8.37-8.32(m,1h),7.96-7.91(m,1h),7.83(s,1h),7.62-7.52(m,1h),4.68(q,j＝6.9hz,1h),4.03(s,3h),1.82(s,4h),1.63(d.j＝6.9hz,3h)。中間體n：合成步驟1：3-氯喹啉-6-甲酸甲酯(k-2)中間體k-2的合成方法同中間體k合成步驟1的方法。合成步驟2：3-氯喹啉-6–甲酸(n-3)取3-氯喹啉-6–甲酸甲酯6.5g(29mmol)加入到80ml甲醇中，室溫攪拌下加入1.4g氫氧化鋰(59mmol)的水溶液20ml，加畢，室溫下反應(yīng)過夜。后處理，濃縮反應(yīng)液至30ml左右，鹽酸調(diào)ph＝5-6，過濾，濾餅水洗后干燥得產(chǎn)品6.3g，直接投下一步反應(yīng)，收率：99％,lc-ms(esi)：[m+h]+＝208。合成步驟3：3-氯-n-甲氧基-n-甲基喹啉-6-甲酰胺(n-4)將4.3g(21mmol)的3-氯喹啉-6–甲酸加入到60ml無水dmf中，向上述反應(yīng)液中攪拌下加入12g(31mmol)o-(7-氮苯并三氮唑)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯和4g(31mmol)二異丙基乙基胺，室溫攪拌30min后加入3g(31mmol)n,o-二甲基羥胺鹽酸鹽，加畢，氮氣下室溫反應(yīng)過夜。后處理，將反應(yīng)液倒入300ml水中，乙酸乙酯萃取(100ml*3)，合并有機相，2n的氫氧化鈉溶液洗，水洗，飽和氯化鈉溶液洗，干燥，蒸干得粗品2.5g，收率：48％，直接用于下一步反應(yīng)。lc-ms(esi)：[m+h]+＝251。合成步驟4：1-(3-氯喹啉-6-基)乙酮(n-5)氮氣保護下將3.7g(15mmol)的3-氯-n-甲氧基-n-甲基喹啉-6-甲酰胺溶于超干的30ml四氫呋喃中，冰浴下緩慢滴加3mol/l的甲基溴化鎂6.4ml(19mmol)加畢，緩慢恢復(fù)至室溫后繼續(xù)反應(yīng)3h。后處理，冰浴下向反應(yīng)液中緩慢滴加飽和的氯化銨水溶液30ml，加畢繼續(xù)攪拌30min后用乙酸乙酯萃取20ml*3，合并有機相，飽和食鹽水洗，干燥后過濾，蒸干溶劑得到產(chǎn)品2.2g，收率：72％，直接用于下一步反應(yīng)。lc-ms(esi)：[m+h]+＝206，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.94(d,j＝2.4hz,1h),8.40(d,j＝1.7hz,1h),8.29-8.27(m,2h),8.18(d,j＝8.8hz,1h),2.76(s,3h).合成步驟5：1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙酮(n-6)在封管中加入1,4-二氧六環(huán)20ml，水4ml，然后加入1.36g4-氟苯基硼酸(9.7mmol)，1g1-(3-氯喹啉-6-基)乙酮(4.86mmol)，碳酸鉀1.34g(9.7257mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀119mg(0.14mmol)，外溫110℃反應(yīng)4h。后處理經(jīng)過硅膠柱層析純化得到產(chǎn)品1.3g，收率：99％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝266。合成步驟6-7：1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙胺(n)向250ml單頸瓶中加入100ml無水乙醇，室溫攪拌下依次加入1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙酮1.3g(4.9mmol)，氫氧化鈉0.39g(9.8mmol)和鹽酸羥胺0.67g(9.8mmol)，加畢，室溫反應(yīng)過夜。然后向反應(yīng)液加入1g左右雷尼鎳，室溫下用2atm的氫氣還原5h，檢測至無原料剩余。后處理，過濾，濾液濃縮后加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥后經(jīng)硅膠柱層析得到產(chǎn)物800mg。兩步收率61.5％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝267，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.28(d,j＝2.3hz,1h),8.63(d,j＝2.1hz,1h),8.31(s,2h),8.17–8.05(m,2h),8.03–7.84(m,3h),7.42(t,j＝8.9hz,2h),4.63(q,j＝6.8hz,1h),1.62(d,j＝6.8hz,3h).化合物的合成實施例1：6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1)-亞甲基)-喹啉(化合物1-1)步驟1制備6-溴-n2-(喹啉-6-亞甲基)吡嗪-2,3-二胺將3,5-二溴吡嗪-2-胺(6.1g，24mmol)，6-喹啉亞甲基胺(3.8g，24mmol)和n，n-二異丙基乙胺(dipea)(8.6ml，48mmol)加入到nmp(20ml)中，氬氣保護下130℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)液蒸除dipea，殘渣倒入水(100ml)中，二氯甲烷(30ml×3)萃取，有機相水洗，飽和食鹽水洗，干燥后過快速柱層析得4.7g棕黃色產(chǎn)品，收率：59％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝330；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.85(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.6hz,1h)，8.33(d,j＝8.3hz,1h)，7.99(d,j＝8.7hz,1h)，7.87(s,1h)，7.73(dd,j1＝8.7hz,j2＝1.9hz,1h)，7.50(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，7.21(s,1h)，7.16(t,j＝5.4hz,1h)，6.25(s,2h)，4.69(d,j＝5.4hz,2h)。步驟2制備6-(6-溴-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉將6-溴-n2-(喹啉-6-亞甲基)吡嗪-2,3-二胺(1.2g，3.6mmol)加入到原甲酸三甲酯(30ml)中，室溫攪拌下加入98％的甲酸(1ml)，加畢，反應(yīng)液回流2天，蒸干溶劑，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗，得到產(chǎn)品1.1g，收率：89％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝340；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.01(s,1h)，8.88(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.6hz,1h)，8.68(s,1h)，8.32(d,j＝8.4hz,1h)，8.01(d,j＝8.7hz,1h)，7.85(s,1h)，7.75(dd,j1＝8.7hz,j2＝1.7hz,1h)，7.51(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.2hz,1h)，5.72(s,2h)。步驟3制備6-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(化合物1-1)將6-(6-溴-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(100mg，0.29mmol)，1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(121mg，0.58mmol)，碳酸鉀(122mg，0.88mmol)和[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(20mg)加入到二氧六環(huán)(4ml)和水(1ml)的混合溶劑中，反應(yīng)液于封管中鼓氬氣5min，然后在110℃下反應(yīng)3h。反應(yīng)液濃縮后經(jīng)快速柱層析分離后，所得固體用甲醇洗得白色固體60mg，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝342；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.93-8.85(m,3h)，8.42(s,1h)，8.36(d,j＝8.4hz,1h)，8.13(s,1h)，8.03(d,j＝8.7hz,1h)，7.98(s,1h)，7.85(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.0hz,1h)，7.53(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.2hz,1h)，5.73(s,2h)，3.91(s,3h)。實施例2～實施例18按照實施例1的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例2～實施例18的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表1。表1化合物1-2～化合物1-18的實驗數(shù)據(jù)表實施例19：6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-19)步驟1制備6-溴-n2-(1-(6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺參考實施例1步驟1的方法，將1-(喹啉-6-基)乙胺替代6-喹啉亞甲基胺得到6-溴-n2-(1-(6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺，深棕色固體，產(chǎn)率為68％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝344；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.85(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.34(dd,j1＝8.4hz,j2＝0.9hz,1h)，7.99(d,j＝8.7hz,1h)，7.89(d,j＝1.7hz,1h)，7.79(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.0hz,1h)，7.50(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，7.16(s,1h)，7.01(d,j＝7.1hz,1h)，6.35(s,2h)，5.77(d,j＝3.3hz,1h)，5.26(q,j＝6.9hz,1h)，3.36(s,1h)，3.29(dd,j1＝8.8hz,j2＝5.3hz,1h)，2.53-2.46(m,1h)，2.17(t,j＝8.1hz,1h)，1.95-1.82(m,1h)，1.58(d,j＝6.9hz,3h)。步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉參考實施例1步驟2的方法，將6-溴-n2-(1-(6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺與二乙氧基醋酸甲酯反應(yīng)得深棕色固體，產(chǎn)率為50.1％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝354；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.18(s,1h),8.90(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.68(s,1h)，8.37(dd,j1＝8.5hz,j2＝1.0hz,1h)，8.02(d,j＝8.8hz,1h)，7.95(d,j＝2.0hz,1h)，7.81(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.1hz,1h)，7.54(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，6.19(q,j＝7.1hz,1h)，2.11(d,j＝7.2hz,3h)。步驟3制備6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-19)參考實施例1步驟3的方法，將6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉與1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得白色固體，產(chǎn)率53％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝356；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.00(s,1h)，8.88(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.85(s,1h)，8.40(d,j＝2.8hz,2h)，8.37(s,1h)，8.11(d,j＝0.7hz,1h)，8.06(d,j＝2.1hz,1h)，8.02(s,1h)，8.00(s,1h)，7.90(d,j＝2.1hz,1h)，7.88(d,j＝2.1hz,1h)，7.53(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，6.19(q,j＝7.1hz,1h)，3.91(s,3h)，2.15(d,j＝7.2hz,3h)。實施例20～實施例49按照實施例19的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例20～實施例49的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表2。表2化合物1-20～化合物1-49的實驗數(shù)據(jù)表實施例50：8-氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(化合物1-50)步驟1制備6-溴-n2-((8-氟-6-喹啉基)甲基)吡嗪-2,3-二胺參考實施例1步驟1的方法，將6-氨甲基-8-氟喹啉替代6-喹啉亞甲基胺得到6-溴-n2-((8-氟-6-喹啉基)甲基)吡嗪-2,3-二胺，橘色固體，收率50.8％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝348；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.92(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.2hz,1h)，8.43(d,j＝8.4hz,1h)，7.75(s,1h)，7.64-7.59(m,2h)，7.25(s,1h)，7.19(t,j＝5.2hz,1h)，6.27(s,2h)，4.70(d,j＝5.2hz,2h)。步驟2制備6-((6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-8-氟喹啉參考實施例1步驟2的方法，將6-溴-n2-((8-氟-6-喹啉基)甲基)吡嗪-2,3-二胺與二乙氧基醋酸甲酯反應(yīng)得橘色固體，收率71.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝358；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.01(s,1h)，8.95(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.6hz,1h)，8.70(s,1h)，8.41(d,j＝8.4hz,1h)，7.70(s,1h)，7.68(dd,j1＝9.6hz,j2＝1.6hz,1h)，7.64(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.0hz,1h)，5.72(s,2h)。步驟3制備8-氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(化合物1-50)參考實施例1步驟3的方法，將6-((6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-8-氟喹啉與1-甲基吡唑4-硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得白色固體，收率65.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝360；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.95(1h,s)，8.90-8.87(m,2h)，8.45(s,1h)，8.42(d,j＝4.4hz,1h)，8.14(s,1h)，7.80(s,1h)，7.76(d,j＝12.0hz,1h)，7.64(dd,j1＝8.0hz,j2＝4.0hz,1h)，5.72(s,2h)，3.91(s,3h)。實施例51～實施例56按照實施例50的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例51～實施例56的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表3。表3化合物1-51～化合物1-56的實驗數(shù)據(jù)表實施例57：8-氟-(6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-57)步驟1制備6-溴-n2-(1-(8-氟-6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺參考實施例1步驟1的方法，將1-(8-氟喹啉-6-基)乙胺替代6-喹啉亞甲基胺得到6-溴-n2-(1-(8-氟-6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺，收率66.8％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝362；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.91(s,1h)，8.08(s,1h)，7.49-7.41(m,4h)，5.43-5.36(m,1h)，5.10(brs,1h)，4.56(brs,2h)，1.65(d,j＝6.4hz,3h)。步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉參考實施例1步驟2的方法，將6-溴-n2-(1-(8-氟-6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺與二乙氧基醋酸甲酯反應(yīng)得橘色固體，收率65.6％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝372；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.02(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.2hz,1h)，8.67(s,1h)，8.39(s,1h)，8.18(d,j＝8.4hz,1h)，7.58(s,1h)，7.54(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，7.42(dd,j1＝10.8hz,j2＝1.6hz,1h)，6.14(q,j＝7.2hz,1h)，2.17(d,j＝7.2hz,3h)。步驟3制備8-氟-(6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-57)參考實施例1步驟3的方法，將6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉與1-甲基吡唑4-硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得黃色固體，收率55.0％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝374；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.92(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.6hz,1h)，8.70(s,1h)，8.34(s,1h)，8.12(d,j＝8.4hz,1h)，8.00(s,1h)，7.92(s,1h)，7.53(s,1h)，7.47-7.43(m,2h)，6.12(q,j＝7.2hz,1h)，3.95(s,3h)，2.14(d,j＝7.2hz,3h)。實施例58～實施例68按照實施例57的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例58～實施例68的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表4。表4化合物1-58～1-68的實驗數(shù)據(jù)表實施例69：6-[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基]-喹啉(化合物1-69)步驟1制備6-溴-n2-(7-氟喹啉-6-亞甲基)吡嗪-2,3-二胺參考實施例1步驟1的方法，將7-氟-6-喹啉亞甲基胺鹽酸鹽替代6-喹啉亞甲基胺得到6-溴-n2-(7-氟喹啉-6-亞甲基)吡嗪-2,3-二胺，收率＝75％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝348。步驟2制備6-(6-溴-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-7-氟喹啉參考實施例1步驟2的方法，將6-溴-n2-(7-氟喹啉-6-亞甲基)吡嗪-2,3-二胺和原甲酸三甲酯反應(yīng)，得到棕色固體，收率：65％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝358；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.95(s,1h)，8.90(d,j＝2.9hz,1h)，8.68(s,1h)，8.35(d,j＝7.9hz,1h)，7.90(d,j＝8.3hz,1h)，7.82(d,j＝11.7hz,1h)，7.50(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，5.77(s,2h)。步驟3制備7-氟-6-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-喹啉(化合物1-69)參考實施例1步驟3的方法，將6-(6-溴-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亞甲基)-7-氟喹啉與1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得白色固體，收率：50％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝360；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.91(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.6hz,1h)，8.87(s,1h)，8.82(s,1h)，8.42(d,j＝7.5hz,1h)，8.38(s,1h)，8.10(s,1h)，8.05(d,j＝8.3hz,1h)，7.84(d,j＝11.6hz,1h)，7.52(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.78(s,2h)，3.90(s,3h)。實施例70～實施例86按照實施例69的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例70～實施例86的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表5。表5化合物1-70～化合物1-86的實驗數(shù)據(jù)表實施例87：7-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-87)步驟1制備6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺參考實施例1步驟1的方法，將1-(7-氟-6-喹啉基)乙胺替代6-喹啉亞甲基胺得到6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺，收率：50％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝362；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.89(s,1h)，8.39(d,j＝7.6hz,1h)，7.97(d,j＝7.8hz,1h)，7.77(d,j＝11.7hz,1h)，7.50(d,j＝3.2hz,1h)，7.18(s,1h)，7.05(d,j＝5.3hz,1h)，6.38(s,2h)，5.43(s,1h)，1.61(d,j＝6.0hz,3h)。步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉參考實施例1步驟2的方法，將6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺和乙酸二乙氧基甲酯反應(yīng)得到棕色固體，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝372；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.10(s,1h)，8.93(d,j＝4.0hz,1h)，8.67(s,1h)，8.43(d,j＝8.2hz,1h)，8.11(d,j＝8.4hz,1h)，7.81(d,j＝12.1hz,1h)，7.55(dd,j1＝8.2hz,j2＝4.0hz,1h)，6.33(q,j＝7.1hz,1h)，2.11(d,j＝7.1hz,3h)。步驟3制備7-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-87)參考實施例1步驟3的方法，將6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉與1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得白色固體，收率：75％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝374；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.93(s,1h)，8.91(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.2hz,1h)，8.83(s,1h)，8.47(d,j＝8.1hz,1h)，8.35(s,1h)，8.27(d,j＝8.4hz,1h)，8.05(s,1h)，7.79(d,j＝12.0hz,1h)，7.54(dd,j1＝8.1hz,j2＝4.2hz,1h)，6.35(q,j＝7.1hz,1h)，3.89(s,3h)，2.16(d,j＝7.1hz,3h)。實施例88～實施例110按照實施例87的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例88～實施例110的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表6。表6化合物1-88～化合物1-110的實驗數(shù)據(jù)表實施例111：5,7-二氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(化合物1-111)步驟1制備6-溴-n2-((5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)吡嗪-2,3-二胺參考實施例1步驟1的合成方法，收率：48.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝366；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.01(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.2hz,1h),8.53(d,j＝8.0hz,1h),7.73(d,j＝10.8hz,1h),7.66-7.62(m,1h),7.02-7.00(m,1h),6.21(s,2h),4.71(d,j＝4.8hz,2h)。步驟2制備6-((6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,7-二氟喹啉參考實施例1步驟2的合成方法，收率：32％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝376；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.01(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.2hz,1h),8.66(s,1h),8.40(s,1h),7.71(d,j＝10.0hz,1h),7.54-7.51(m,1h),7.49-7.45(m,1h),5.75(s,2h)。步驟3制備5,7-二氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(化合物1-111)參考實施例1步驟3的合成方法，收率：52％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝378；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.02(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.2hz,1h)，8.90(s,1h)，8.57(s,1h)，8.44(d,j＝7.2hz,1h)，7.69(d,j＝5.2hz,1h)，7.58(d,j＝2.0hz,1h)，7.54-7.50(m,1h)，6.76(d,j＝2.0hz,1h)，5.80(s,2h)，4.30(s,3h)。實施例112～實施例117按照實施例111的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例112～實施例117的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表7。表7化合物1-112～化合物1-117的實驗數(shù)據(jù)表實施例118：5,7-二氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-118)步驟1制備6-溴-n2-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺將3,5-二溴吡嗪-2-胺(2.16g，8.56mmol)、1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙胺(1.18g，5.7mmol)和dipea(2.2g，17mmol)加入到nmp(15ml)中，氬氣保護下200℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)液冷卻，倒入水(100ml)中，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有機相水(50ml×2)洗，飽和食鹽水(50ml)洗，干燥后過快速柱層析得黃色固體1.3g，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝380；1hnmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.92(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.39(dd,j1＝8.4hz,j2＝1.7hz,1h)，7.58-7.55(m,1h)，7.44-7.39(m,2h)，5.83(q,j＝7.1hz,1h)，5.30(d,j＝8.5hz,1h)，4.51(s,2h)，1.73(d,j＝7.1hz,3h)。步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉將制備6-溴-n2-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(1g,2.6mmol)加入到二乙氧甲基乙酸酯(9.2ml)中，150℃氬氣保護封管反應(yīng)過夜。蒸干溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱純化，得褐色固體0.8g，收率：80％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝390；1hnmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.97(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.62(t,j＝1.3hz,1h)，8.60(s,1h)，8.41(dd,j1＝8.4hz,j2＝1.7hz,1h)，7.64(dd,j1＝11.8hz,j2＝1.7hz,1h)，7.48(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.3hz,1h)，6.55-6.49(m,1h)，2.23(d,j＝7.3hz,3h)。步驟3制備5,7二氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-118)將6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(113mg，0.29mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(75mg，0.6mmol)、碳酸鉀(122mg，0.88mmol)和[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(20mg)加入到二氧六環(huán)(4ml)和水(1ml)的混合溶劑中，反應(yīng)液于封管中鼓氬氣5min，然后在110℃下反應(yīng)3h，反應(yīng)液經(jīng)快速柱層析分離得褐色固體70mg，收率：61％。lc-ms(esi):[m+h]+＝392；1hnmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.17(s,1h)，9.02(d,j＝4.2hz,1h)，8.80(s,1h)，8.66(d,j＝8.4hz,1h)，8.22(s,1h)，7.90(s,1h)，7.78(d,j＝11.7hz,1h)，7.68(t,j＝5.7hz,1h)，6.41(q,j＝7.4hz,1h)，3.91(s,3h)，2.21(d,j＝7.4hz,3h)。實施例119～實施例146按照實施例118的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例119～實施例146的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表8。表8化合物1-119～化合物1-146的實驗數(shù)據(jù)表實施例147：7-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-147)步驟1制備6-溴-n2-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺參考實施例1步驟1的合法方法，得到淡黃色固體，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝358；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.80(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.27(dt,j1＝8.4hz,j2＝1.3hz,1h)，7.88(s1h)，7.82(s,1h)，7.42(dd,j1＝8.2hz,j2＝4.3hz,1h)，7.14-7.10(m,2h)，6.33(s,2h)，5.31(q,j＝6.8hz,1h)，2.64(s,3h)，1.55(d,j＝6.8hz,3h)。步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-甲基喹啉參考實施例1步驟2的合法方法，得到灰色固體，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝368；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.67(s,1h)，8.18(dt,j1＝8.3hz,j2＝1.3hz,1h)，8.10(s,1h)，8.00(s,1h)，7.90(s,1h)，7.44(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，6.30(q,j＝7.4hz,1h)，2.45(d,j＝1.0hz,3h)，2.13(d,j＝7.4hz,3h)。步驟3制備7-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-147)參考實施例1步驟3的合法方法，得到淡黃色固體，收率：71％。lc-ms(esi):[m+h]+＝370；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.78(s,1h)，8.16-8.14(m,2h)，8.07(s,1h)，7.98(d,j＝13.8hz,2h)，7.86(s,1h)，7.45(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，6.36(q,j＝7.4hz,1h)，4.02(s,3h)，2.55(d,j＝1.0hz,3h)，2.12(d,j＝7.4hz,3h)。實施例148～實施例154按照實施例147的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例148～實施例154的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表9。表9化合物1-148～化合物1-154的實驗數(shù)據(jù)表實施例155：5-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-155)步驟1制備6-溴-n2-(1-(5-甲基喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺參考實施例1步驟1的合法方法，得到淡黃色固體，收率：30％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝358；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.84(dd,j1＝4.1hz,j2＝1.6hz,1h)，8.60-8.57(m,1h)，7.87-7.76(m,2h)，7.54(dd,j1＝8.6hz,j2＝4.1hz,1h)，7.16-7.11(m,2h)，6.32(s,2h)，5.49(q,j＝6.8hz,1h)，2.79(s,3h)，1.53(d,j＝6.8hz,3h)。步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5-甲基喹啉參考實施例1步驟2的合法方法，得到褐色固體，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝368；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.22(s,1h)，8.89(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.65-8.62(m,2h)，7.87(d,j＝9.0hz,1h)，7.71(d,j＝9.0hz,1h)，7.58(dd,j1＝8.6hz,j2＝4.3hz,1h)，6.47(q,j＝7.0hz,1h)，2.51(d,j＝1.8hz,3h)，2.05(d,j＝7.0hz,3h)。步驟3制備5-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-155)參考實施例1步驟3的合法方法，得到橘黃色固體，收率：70％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝370；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96(d,j＝3.2hz,1h),8.75(s,1h),8.47(d,j＝8.4hz,1h),8.27(s,1h),8.06(t,j＝4.4hz,2h),7.94(s,1h),7.79(d,j＝9.2hz,1h),7.50(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h),6.52(q,j＝7.2hz,1h),4.01(s,3h),2.80(s,3h),2.14(d,j＝7.2hz,3h).實施例156～實施例160按照實施例155的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例156～實施例160的化合物。具體實驗數(shù)據(jù)見表10。表10化合物1-156～化合物1-160的實驗數(shù)據(jù)表實施例161：3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-161)步驟1制備6-溴-n2-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺將2-氨基-3,5-二溴吡嗪(257mg,1.02mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮12ml，之后常溫下加入1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙胺(385mg，1.53mmol)和6mln,n-二異丙基乙胺。該反應(yīng)溶液在氬氣保護下，加熱至210℃封管過夜。濃縮反應(yīng)液，將粗品通過閃柱提純(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝95:5)。得到約260mg棕色固體，收率60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝424，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.14(d,j＝2.2hz,1h),8.45(d,j＝2.0hz,1h),8.40(s,1h),8.11(d,j＝0.6hz,1h),7.95(d,j＝8.7hz,1h),7.82(d,j＝1.7hz,1h),7.71(dd,j＝8.7,2.0hz,1h),7.17(s,1h),7.01(d,j＝7.0hz,1h),6.35(s,2h),5.31–5.22(m,1h),3.92(d,j＝3.5hz,3h),3.18(d,j＝5.2hz,1h),1.59(d,j＝7.0hz,3h).步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉將6-溴-n2-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(100mg，0.24mmol)溶于10ml乙酸二乙氧基甲酯中，該反應(yīng)加熱至150℃封管過夜。濃縮反應(yīng)液，殘余粗品通過閃柱提純(展開劑為甲醇：二氯甲烷＝0％至5％)。得到59mg淺棕色固體，收率：58％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝435，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.10(d,j＝2.2hz,1h),8.67(s,1h),8.37(s,1h),8.16(d,j＝2.1hz,1h),8.12(d,j＝8.8hz,1h),7.93(s,1h),7.82(s,1h),7.76(d,j＝1.7hz,1h),7.63(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),6.18(q,j＝7.1hz,1h),4.03(s,3h),2.17(d,j＝7.2hz,3h).步驟3制備3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-161)將6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(60mg，0.14mmol)溶于5ml1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后依次加入3個當(dāng)量的1-甲基哌嗪，5個當(dāng)量的氟化鉀和4個當(dāng)量的n,n-二異丙基乙胺。該反應(yīng)液170℃封管反應(yīng)2小時。濃縮反應(yīng)液，殘余粗品通過閃柱提純(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝94：6)，得到28.7mg黃色固體粉末，收率：69％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝454，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.16(d,j＝2.2hz,1h),8.62(s,1h),8.44(d,j＝1.8hz,1h),8.38(s,1h),8.20(s,1h),8.09(s,1h),7.95(d,j＝8.7hz,1h),7.85(d,j＝1.3hz,1h),7.74(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),6.02(q,j＝7.0hz,1h),3.91(s,3h),3.54(s,4h),2.42–2.35(m,4h),2.18(d,j＝4.3hz,1h),2.08(d,j＝7.2hz,3h).實施例162～實施例163按照實施例161的相同方法，制備實施例162的化合物。其中實施例163采用的是相應(yīng)的硼酸酯，通過suzuki反應(yīng)合成。具體實驗數(shù)據(jù)見表11。表11化合物1-162～化合物1-163的實驗數(shù)據(jù)表實施例164：3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉(化合物2-1)步驟1制備6-溴-n2-(喹啉-6-亞甲基)吡嗪-2,3-二胺將3,5-二溴吡嗪-2-胺(6.1g，24mmol)，6-喹啉亞甲基胺(3.8g，24mmol)和dipea(8.6ml，48mmol)加入到nmp(20ml)中，氬氣保護下130℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)液蒸除dipea,殘渣倒入水(100ml)中，二氯甲烷(30ml×3)萃取，有機相水洗，飽和食鹽水洗，干燥后過快速柱層析得棕黃色產(chǎn)品4.7g，收率：59％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝330；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.85(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.6hz,1h)，8.33(d,j＝8.3hz,1h)，7.99(d,j＝8.7hz,1h)，7.87(s,1h)，7.73(dd,j1＝8.7hz,j2＝1.9hz,1h)，7.50(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，7.21(s,1h)，7.16(t,j＝5.4hz,1h)，6.25(s,2h)，4.69(d,j＝5.4hz，2h)。步驟2制備6-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉將原料6-溴-n2-(喹啉-6-亞甲基)吡嗪-2,3-二胺(500mg，1.5mmol)溶于無水dmf(10ml)中，加入亞硝酸異戊酯(356mg，3mmol，2eq)，氬氣保護下70℃反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，蒸干溶劑，粗品乙酸乙酯打漿純化得黃色固體217mg，收率42.0％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝340.8；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.02(s,1h),8.91(dd,j1＝4.0hz,j2＝2.0hz,1h),8.36(dd,j1＝8.4hz,j2＝0.8hz,1h),8.03(d,j＝8.8hz,1h),7.94(d,j＝2.0hz,1h),7.78(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.0hz,1h),7.54(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.0hz,1h),6.19(s,2h).步驟3制備3-溴-6-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉將原料6-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉(100mg，0.3mmol)溶于四氯化碳(10ml)中，分別加入吡啶(47mg，0.6mmol，2eq)和液溴(94mg，0.6mmol，2eq)，80℃反應(yīng)4h。反應(yīng)完全后蒸干溶劑，加入碳酸鈉水溶液調(diào)至堿性，二氯甲烷萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，柱層析純化得黃色固體82mg，收率66.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝418.7；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.02(s,1h),8.94(d,j＝2.4hz,1h),8.69(d,j＝2.4hz,1h),8.05(d,j＝8.8hz,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.83(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.0hz,1h),6.21(s,2h).步驟4制備3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉(化合物2-1)將原料3-溴-6-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉(80mg，0.19mmol)，1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(100mg，0.48mmol，2.5eq)，催化劑pd(dppf)cl2·dcm(8mg,0.01mmol，0.05eq)和k2co3(79mg，0.57mmol，3eq)溶于二氧六環(huán)+水(2ml+0.5ml)溶液中，氬氣保護下110℃反應(yīng)過夜。蒸干溶劑，殘留物制備板純化得白色固體56mg，收率70.0％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝422.9；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.22(s,1h),9.17(d,j＝2.4hz,1h),8.64(s,1h),8.46(d,j＝1.6hz,1h),8.37(s,1h),8.31(s,1h),8.07(s,1h),7.99(d,j＝8.8hz,1h),7.84(d,j＝1.2hz,1h),7.76(dd,j1＝8.4hz,j2＝2.0hz,1h),6.15(s,2h),3.95(s,3h),3.90(s,3h).實施例165～實施例168按照實施例164的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例165～實施例168的化合物。具體實驗數(shù)據(jù)見表12。表12化合物2-2～化合物2-5的實驗數(shù)據(jù)表實施例169:7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-6)步驟1制備5-溴-n3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺將原料1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙胺(403mg，1.5mmol)，2-氨基-3,5-二溴吡嗪(453mg，1.8mmol，1.2eq)和dipea(578mg，4.5mmol，3eq)溶于nmp(5ml)中，氬氣保護下200℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，加入大量水，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干，粗品柱層析純化得橘色固體371mg，收率56.4％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝441.9.步驟2制備6-(1-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉將原料5-溴-n3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(462mg，1.05mmol)溶于無水dmf(8ml)中，加入亞硝酸異戊酯(246mg，2.1mmol，2eq)，氬氣保護下80℃反應(yīng)2h。反應(yīng)完全后，蒸干溶劑，粗品柱層析純化得黃色固體383mg，收率80.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝452.8.步驟3制備7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-6)將原料6-(1-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉(80mg，0.18mmol)，1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(55mg，0.26mmol，1.5eq)，催化劑pd(dppf)cl2·dcm(7mg,0.008mmol，0.05eq)和k2co3(73mg，0.53mmol，3eq)溶于二氧六環(huán)+水(2ml+0.5ml)溶液中，氬氣保護下110℃反應(yīng)過夜。降至室溫后，加入大量水，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干，粗品制備板純化得黃色固體45mg，收率56.3％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝455.0；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.21(d,j＝2.0hz,1h),9.20(s,1h),8.59(d,j＝2.0hz,1h),8.58(s,1h),8.36(s,1h),8.23(s,1h),8.07(d,j＝7.2hz,1h),8.06(s,1h),7.80(d,j＝11.6hz,1h),6.73(q,j＝7.2hz,1h),3.93(s,3h),3.91(s,3h),2.24(d,j＝7.2hz,3h).實施例170～實施例179按照實施例169的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例170～179的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表13。表13化合物2-8～化合物2-9的實驗數(shù)據(jù)表實施例180：3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-17)步驟1制備6-溴-n2-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺將2-氨基-3,5-二溴吡嗪(257mg,1.02mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮12ml，之后常溫下加入1-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基]乙胺(385mg，1.53mmol)和6mln,n-二異丙基乙胺。該反應(yīng)溶液在氬氣保護下，加熱至190℃反應(yīng)過夜。濃縮反應(yīng)液，將粗品通過閃柱提純(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝95:5)。得到約260mg棕色固體，產(chǎn)率為60.3％。lc-ms(esi)：[m+1]+＝424,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.14(d,j＝2.2hz,1h),8.45(d,j＝2.0hz,1h),8.40(s,1h),8.11(d,j＝0.6hz,1h),7.95(d,j＝8.7hz,1h),7.82(d,j＝1.7hz,1h),7.71(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.0hz,1h),7.17(s,1h),7.01(d,j＝7.0hz,1h),6.35(s,2h),5.31–5.22(m,1h),3.92(d,j＝3.5hz,3h),3.18(d,j＝5.2hz,1h),1.59(d,j＝7.0hz,3h).步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉將6-溴-n2-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(100mg，0.24mmol)溶于5mldmf中，加入亞硝酸異戊酯(56mg，0.48mmol)加熱到70℃，反應(yīng)2h。濃縮反應(yīng)液，殘余粗品通過閃柱提純(展開劑為甲醇：二氯甲烷＝0％至5％)。得到59mg淺棕色固體，產(chǎn)率為57.6％。lc-ms(esi)：[m+1]+＝435,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.08(d,j＝2.2hz,1h),8.78(s,1h),8.16(d,j＝1.9hz,1h),8.09(d,j＝8.7hz,1h),7.94–7.88(m,2h),7.84–7.77(m,2h),6.47(q,j＝7.2hz,1h),4.03(s,3h),2.34(d,j＝7.2hz,3h)。步驟3制備3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-17)將6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(60mg，0.14mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)12ml中，然后加入1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(44mg，0.21mmol)，pd(dppf)2cl2(11mg,0.014mmol)，無水碳酸鉀(39mg,0.28mmol)和3ml水。該反應(yīng)液在氬氣保護下，110℃封管過夜。濃縮反應(yīng)液，殘余粗品通過閃柱提純(展開劑為甲醇：二氯甲烷＝5：95)，得到目標化合物。收率＝62.33％。lc-ms(esi)：[m+1]+＝437,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.20(s,1h),9.17(d,j＝2.2hz,1h),8.63(s,1h),8.49(d,j＝2.2hz,1h),8.38(s,1h),8.29(s,1h),8.08(s,1h),7.99(d,j＝8.7hz,1h),7.89(d,j＝2.0hz,1h),7.82(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.0hz,1h),6.59(q,j＝7.1hz,1h),3.94(s,3h),3.90(s,3h)2.25(d,j＝7.1hz,3h).實施例181～實施例186按照實施例180的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例181～實施例186的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表14。表14化合物2-18～化合物2-23的實驗數(shù)據(jù)表實施例1873-(4-氟苯基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-24)步驟1制備6-溴-n2-(1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺在單頸瓶中加入10mln-甲基吡咯烷酮，依次加入3,5-二溴吡嗪-2-胺0.71g(2.8mmol)，1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙胺0.75g(2.8mmol)和二異丙基乙基胺0.73g(5.6mmol)加畢，氮氣保護下190℃反應(yīng)過夜，lc-ms檢測無原料。后處理，向反應(yīng)液中加入200ml二氯甲烷，依次用飽和碳酸鈉水溶液洗，水洗，飽和食鹽水洗，有機層干燥后經(jīng)硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物0.65g，收率：53％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝438，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.19(d,j＝2.3hz,1h),8.61(d,j＝2.1hz,1h),8.03(d,j＝8.7hz,1h),7.98–7.88(m,3h),7.80(dd,j1＝8.7hz,j2＝1.8hz,1h),7.39(t,j＝8.9hz,2h),7.17(s,1h),7.03(d,j＝7.0hz,1h),6.35(s,2h),5.29(q,j＝7.0hz，1h),1.60(d,j＝7.0hz,3h).步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)喹啉向單頸瓶中加入10ml無水dmf，然后加入6-溴-n2-(1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺650mg(1.48mmol)和亞硝酸異戊酯350mg(2.96mmol)，加畢，氮氣保護下升溫到75℃，反應(yīng)3h。后處理，蒸干溶劑，粗品用100ml二氯甲烷溶解，依次用飽和碳酸鈉水溶液洗，水洗，飽和食鹽水洗，有機層干燥后經(jīng)硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物260mg，收率39％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝449，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.24(d,j＝2.2hz,1h),9.01(s,1h),8.64(d,j＝2.2hz,1h),8.06(d,j＝8.7hz,1h),7.99(d,j＝1.8hz,1h),7.93(dd,j1＝8.8hz,j2＝5.4hz,2h),7.85(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),7.39(t,j＝8.9hz,2h),6.63(q,j＝7.1hz,1h),2.22(d,j＝7.1hz,3h).步驟3制備3-(4-氟苯基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-24)將6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)喹啉(60mg，0.13mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)12ml中，然后加入(42mg，0.20mmol)1-甲基-4-吡唑硼酸頻哪醇酯，pd(dppf)2cl2(11mg,0.013mmol)，無水碳酸鉀(39mg,0.26mmol)和3ml水。該反應(yīng)液在氬氣保護下，110℃封管過夜。濃縮反應(yīng)液，殘余粗品通過閃柱提純(展開劑為甲醇：二氯甲烷＝5：95)，得到目標化合物16mg，收率：25％，lc-ms(esi)：[m+h]+＝451,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.23(d,j＝2.3hz,1h),9.20(s,1h),8.67(d,j＝2.2hz,1h),8.63(s,1h),8.29(s,1h),8.06(d,j＝8.7hz,2h),7.97–7.88(m,3h),7.39(t,j＝8.9hz,2h),6.61(q,j＝7.1hz,1h),3.94(s,3h),2.27(d,j＝7.1hz,3h).實施例1882-氟-n-甲基-4-(7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺(化合物3-1)步驟1制備喹啉-6-乙酸酯向100ml圓底三頸瓶中加入干燥二氯甲烷50ml，攪拌下依次加入6-羥基喹啉4.5g(31mmol)和吡啶2.9g(37mmol)，冷卻至0℃，緩慢滴加乙酰氯2.9g(37mmol)，加畢，室溫攪拌，反應(yīng)過夜。后處理，將反應(yīng)液倒入200ml冷的飽和碳酸鈉水溶液中，分出有機相，水相二氯甲烷萃取50ml*2，合并有機相，飽和食鹽水水洗，干燥后得到產(chǎn)品3g，收率52％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝188.步驟2制備3-溴喹啉-6-乙酸酯向100ml單口瓶中加入20ml四氯化碳，攪拌下依次加入1g(5.34mmol)喹啉-6-乙酸酯，1.06g(13.4mmol)吡啶和2.13g(13.4mmol)液溴，加畢，加熱回流2h，冷至室溫，蒸出溶劑，殘留物加100ml二氯甲烷溶解，硫代硫酸鈉溶液和碳酸鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，干燥后蒸干得到產(chǎn)品1.1g，收率：77％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝266,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.91(d,j＝2.3hz,1h),8.29(d,j＝2.2hz,1h),8.11(d,j＝9.0hz,1h),7.52(d,j＝2.4hz,1h),7.49(dd,j1＝9.0hz,j2＝2.4hz,1h),2.39(s,3h).步驟3制備3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-乙酸酯100ml單口瓶中加入25ml二氧六環(huán)和5ml水，向其中加入1g(3.76mmol)3-溴喹啉-6-乙酸酯，1.56g(7.52mmol)1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯，碳酸鉀1.04g(7.52mmol)和86mg(0.11mmol)1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷復(fù)合物，加畢，氮氣保護下加熱至110℃反應(yīng)4h。后處理，將反應(yīng)液倒入100ml二氯甲烷中水洗，飽和食鹽水洗，干燥后過濾蒸干溶劑，得到粗品0.75g,收率75％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝268。步驟4制備3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-醇將上一步的粗品750mg(2.8mmol)溶于25ml甲醇中，取235mg(5.6mol)氫氧化鋰溶于5ml水中，然后加入到甲醇溶液中，反應(yīng)液加熱至60℃，反應(yīng)2h。后處理，將反應(yīng)液濃縮至一半，加入10ml水，4n的鹽酸調(diào)ph＝6左右，過濾，濾餅水洗后干燥得產(chǎn)品600mg，收率95％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝226,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):10.00(s,1h),8.93(d,j＝2.2hz,1h),8.35(s,1h),8.25(d,j＝2.2hz,1h),8.06(s,1h),7.82(d,j＝9.1hz,1h),7.22(dd,j1＝9.1hz,j2＝2.6hz,1h),7.10(d,j＝2.6hz,1h),3.91(s,3h).步驟5制備3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-三氟甲磺酸酯向50ml干燥的二氯甲烷中加入600mg(2.66mmol)3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-醇和809mg(7.99mmol)三乙胺，冰浴下緩慢滴加902mg(3.20mmol)三氟甲磺酸酐,加畢，緩慢恢復(fù)至室溫過夜。后處理，反應(yīng)液用飽和碳酸鈉洗，飽和食鹽水洗，干燥后經(jīng)硅膠柱層析純化后得到500mg產(chǎn)品，收率：52.5％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝226,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.15(d,j＝2.2hz,1h),8.23–8.16(m,2h),7.95(s,1h),7.85(s,1h),7.76(d,j＝2.7hz,1h),7.56(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.7hz,1h),4.04(s,3h).步驟6制備(e)-3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯將430mg(1.2mmol)3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-三氟甲磺酸酯溶于5ml無水dmf中，然后加入207mg(2.4mmol)丙烯酸甲酯,487mg(4.8mmol),三乙胺和1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷復(fù)合物27mg，加畢，氮氣置換，外溫125℃反應(yīng)3h。后處理，將反應(yīng)液倒入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，乙酸乙酯萃取30ml*3，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗，干燥后蒸去溶劑得粗品240mg，收率：68％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝294。步驟7制備3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙酸甲酯將240mg(0.818mmol)(e)-3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯溶于50ml甲醇中，加入10mg(10％)pd/c，室溫下2-3atm加氫反應(yīng)過夜，lc-ms檢測無原料。過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析純化得到產(chǎn)品220mg，收率：91％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝296,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.01(d,j＝2.2hz,1h),8.10(d,j＝2.2hz,1h),8.01(d,j＝8.6hz,1h),7.91(s,1h),7.79(s,1h),7.61(s,1h),7.52(dd,j1＝8.6hz,j2＝2.0hz,1h),4.01(s,3h),3.68(s,3h),3.15(t,j＝7.7hz,2h),2.75(t,j＝7.7hz,2h).步驟8制備3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙基-1-醇將57mg(1.5mmol)氫化鋁鋰加入到15ml超干的四氫呋喃中，氮氣保護下冷卻到-10℃，緩慢滴加220mg(0.75mmol)3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙酸甲酯的四氫呋喃溶液，加畢，緩慢升到室溫后反應(yīng)1h。后處理，冰浴下向反應(yīng)液中滴加飽和氯化銨水溶液0.5ml，乙酸乙酯10ml，過濾。濾餅乙酸乙酯洗，合并濾液干燥蒸干得到粗產(chǎn)品180mg，收率：90％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝268。步驟9制備3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙醛290mg(1.1mmol)3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙基-1-醇溶于20ml二氯甲烷中，冰浴下加入dess-martin試劑552mg(1.3mmol)加畢，室溫反應(yīng)過夜。后處理，向反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉水溶液和碳酸氫鈉水溶液，室溫攪拌30min，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，干燥后經(jīng)硅膠柱層析純化得到產(chǎn)品240mg，收率：83％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝266,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.88(s,1h),9.02(s,1h),8.10(s,1h),8.01(d,j＝8.6hz,1h),7.91(s,1h),7.79(s,1h),7.60(s,1h),7.51(d,j＝8.6hz,1h),4.01(s,3h),3.16(t,j＝7.5hz,2h),2.91(t,j＝7.5hz,2h).步驟10制備2-氯-3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙醛將240mg(0.90mmol)3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙醛溶于2ml乙腈中，冰浴下依次加入10mg(0.09mmol)l-脯氨酸，11mg(0.09mmol)苯甲酸和13mg(0.95mmol)ncs，加畢室溫下反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后加入2ml乙酸乙酯，攪拌30min，過濾，濾餅乙酸乙酯洗，干燥后得到粗品185mg，收率：51％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝300。步驟11制備4-(3-氨基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯1g(5.7mmol)6-溴-1,2,3-三嗪-3-胺，1.2g(6.3mmol)3-氟-4-甲氧基甲酸苯硼酸，碳酸鉀0.95g(6.9mmol)和1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷復(fù)合物20mg加入到10ml二氧六環(huán)中，再加入2.5ml水，氮氣置換后，外溫85℃反應(yīng)過夜。后處理，將反應(yīng)液倒入100ml二氯甲烷中，水洗，飽和食鹽水洗，干燥后經(jīng)硅膠柱層析純化得到產(chǎn)品1.2g，收率：85％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝249,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):8.93(s,1h),8.04–7.94(m,3h),7.64(s,2h),3.88(s,3h).步驟12制備4-(3-氨基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氟-n-甲基苯胺向封管中加入33％的甲胺醇溶液20ml，室溫下將1.2g(4.8mmol)4-(3-氨基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯加入上述溶液中，加熱到45℃密閉反應(yīng)過夜。后處理，冷卻至室溫，過濾，濾餅干燥得到產(chǎn)品1g，收率：83％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝248。步驟13制備2-氟-n-甲基-4-(7-((3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺(化合物3-1)將185mg(0.75mmol)4-(3-氨基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氟-n-甲基苯胺和224mg(0.75mmol)2-氯-3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙醛加入到3ml乙二醇中，外溫150℃反應(yīng)過夜。后處理，將反應(yīng)液倒入50ml二氯甲烷中，飽和碳酸鈉水溶液洗，水洗，飽和食鹽水洗，干燥后經(jīng)硅膠柱層析純化得到產(chǎn)品15mg，收率4％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝493,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.23(s,1h),9.13(d,j＝2.2hz,1h),8.43–8.35(m,3h),8.09–7.99(m,4h),7.94(d,j＝8.6hz,1h),7.86–7.78(m,2h),7.72(dd,j1＝8.6hz,j2＝1.9hz,1h),4.65(s,2h),3.91(s,3h),2.81(d,j＝4.6hz,3h).實施例1896-(1-(6-(1h-吲哚-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(化合物1-164)步驟1制備6-溴-n2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺將2-氨基-3,5-二溴吡嗪(391mg,1.55mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮12ml，之后常溫下加入1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙胺(300mg，1.03mmol)和3mln,n-二異丙基乙胺。該反應(yīng)溶液在氬氣保護下，加熱至190℃封管過夜。濃縮反應(yīng)液，將粗品通過閃柱提純(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝95:5)。得到約303mg棕色固體，收率：64％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝459；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.24(s,1h),8.51(d,j＝10.2hz,2h),8.19(s,1h),7.61(d,j＝11.6hz,1h),7.12(s,1h),6.39(s,2h),4.11(q,j＝5.2hz,1h),3.91(s,3h),1.72(d,j＝7.1hz,3h).步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉將6-溴-n2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(285mg，0.62mmol)溶于10ml乙酸二乙氧基甲酯中，該反應(yīng)加熱至150℃封管過夜。濃縮反應(yīng)液，殘余粗品通過閃柱提純(展開劑為甲醇：二氯甲烷＝0％至5％)。得到220mg黃色固體，收率：76％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝471。步驟3制備6-(1-(6-(1h-吲哚-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(化合物1-164)將6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(60mg，0.14mmol)溶于12ml1，4-二氧六環(huán)中，然后依次加入1.5當(dāng)量的(1h-吲哚-4-基)硼酸，pd(dppf)cl2(11mg,0.014mmol)，無水碳酸鉀(39mg,0.28mmol)和3ml水。該反應(yīng)液在氬氣保護下，110℃封管過夜。濃縮反應(yīng)液，殘余粗品通過閃柱提純(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝95：5)，最終產(chǎn)品用甲醇洗一次，得到49.6mg黃色固體粉末，收率：77％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝507；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):11.22(d,j＝6.5hz,1h),9.30(s,1h),9.20(s,1h),9.01(s,1h),8.54(d,j＝28.3hz,2h),8.21(s,1h),7.71(d,j＝12.1hz,1h),7.47(dd,j＝18.3,7.5hz,2h),7.15(t,j＝7.4hz,1h),7.04(s,1h),6.56–6.34(m,2h),3.91(s,3h),2.25(d,j＝6.6hz,3h).實施例190～實施例194按照實施例189的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例190～實施例194的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表15。表15化合物1-165～化合物1-169的實驗數(shù)據(jù)表實施例1965,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[1,2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-25)步驟1制備6-溴-n2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺將2-氨基-3,5-二溴吡嗪(391mg,1.55mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮12ml，之后常溫下加入1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙胺(300mg，1.03mmol)和3mln,n-二異丙基乙胺。該反應(yīng)溶液在氬氣保護下，加熱至190℃封管過夜。濃縮反應(yīng)液，將粗品通過閃柱提純(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝95:5)。得到約303mg棕色固體，收率：64％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝459；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.24(s,1h),8.51(d,j＝10.2hz,2h),8.19(s,1h),7.61(d,j＝11.6hz,1h),7.12(s,1h),6.39(s,2h),4.11(q,j＝5.2hz,1h),3.91(s,3h),1.72(d,j＝7.1hz,3h).步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉將6-溴-n2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(439mg，0.95mmol)溶于5mldmf中，然后室溫下0.03ml亞硝酸異戊酯緩慢加入溶液中，室溫攪拌15分鐘之后將該反應(yīng)加熱至80℃封管過夜。加入亞硫酸鈉的飽和溶液猝滅反應(yīng)，之后加入少量水和30ml乙酸乙酯，分出有機相，水相用30ml×3乙酸乙酯萃取。合并有機相，飽和氯化鈉溶液30ml×2洗，干燥，蒸干。點板(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝20:1)較純，閃柱純化(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝96:4)得到黃色固體349mg，收率：78％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝472；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.31(d,j＝2.2hz,1h),8.97(s,1h),8.59(d,j＝1.8hz,1h),8.50(s,1h),8.20(s,1h),7.73(d,j＝11.5hz,1h),6.78(q,j＝7.1hz,1h),3.91(s,3h),2.32(d,j＝7.1hz,3h).步驟3制備5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[1,2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-25)將6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(60mg，0.14mmol)溶于12ml1，4-二氧六環(huán)中，然后依次加入1.5當(dāng)量1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1h-吡唑，pd(dppf)2cl2(11mg,0.014mmol)，無水碳酸鉀(39mg,0.28mmol)和3ml水。該反應(yīng)液在氬氣保護下，110℃封管過夜。濃縮反應(yīng)液，殘余粗品通過閃柱提純(展開劑為二氯甲：烷甲醇＝95：5)，最終產(chǎn)品用甲醇溶液洗(2*5ml)。得到得到63mg白色固體粉末，收率：95％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝472；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.31(d,j＝2.2hz,1h),9.15(s,1h),8.62(d,j＝1.6hz,1h),8.49(d,j＝10.3hz,2h),8.21(d,j＝0.6hz,1h),8.08(d,j＝0.5hz,1h),7.74(d,j＝11.7hz,1h),6.77(q,j＝7.0hz,1h),3.91(d,j＝1.2hz,6h),2.36(d,j＝7.1hz,3h).實施例197～實施例213按照實施例196的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制備實施例197～實施例213的化合物，具體實驗數(shù)據(jù)見表16。表16化合物2-26～化合物2-42的實驗數(shù)據(jù)表實施例214：3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯(化合物1-171)步驟1制備6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺將3,5-二溴吡嗪-2-胺(6.1g，24mmol)，1-(7-氟-6-喹啉基)乙胺(3.8g，24mmol)和dipea(8.6ml，48mmol)加入到nmp(20ml)中，氬氣保護下130℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)液蒸除dipea,殘渣倒入水(100ml)中，二氯甲烷(30ml×3)萃取，有機相水洗，飽和食鹽水洗，得到6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺，收率：50％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝362；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.89(s,1h)，8.39(d,j＝7.6hz,1h)，7.97(d,j＝7.8hz,1h)，7.77(d,j＝11.7hz,1h)，7.50(d,j＝3.2hz,1h)，7.18(s,1h)，7.05(d,j＝5.3hz,1h)，6.38(s,2h)，5.43(s,1h)，1.61(d,j＝6.0hz,3h)。步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉將6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(1.2g，3.6mmol)加入到乙酸二乙氧基甲酯(30ml)中，室溫攪拌下加入98％的甲酸(1ml)，加畢，反應(yīng)液回流2天，蒸干溶劑，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗，得到棕色固體，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝372；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.10(s,1h)，8.93(d,j＝4.0hz,1h)，8.67(s,1h)，8.43(d,j＝8.2hz,1h)，8.11(d,j＝8.4hz,1h)，7.81(d,j＝12.1hz,1h)，7.55(dd,j1＝8.2hz,j2＝4.0hz,1h)，6.33(q,j＝7.1hz,1h)，2.11(d,j＝7.1hz,3h)。步驟3制備3-(1-(7-氟-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯原料6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉(150mg，0.4mmol)溶于無水乙醇(50ml)中，加入pd(pph3)2cl2(28mg，0.04mmol，0.1eq)，dipea(3ml)，與一氧化碳氣體反應(yīng)8h(10atm，80℃)。蒸干溶劑，粗品制備板純化得白色固體112mg，收率75.9％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝366.0；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.35(s,1h),8.95(dd,j1＝4.4hz,j2＝2.0hz,1h),8.64(s,1h),8.19(dd,j1＝8.4hz,j2＝0.8hz,1h),7.98(d,j＝8.0hz,1h),7.78(d,j＝12.0hz,1h),7.44(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h),6.49(q,j＝7.2hz,1h),4.52(q,j＝7.2hz,2h),2.24(d,j＝7.2hz,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h).步驟4制備3-(1-(3-溴-7-氟-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯原料3-(1-(7-氟-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯(300mg，0.8mmol)溶于四氯化碳(20ml)中，分別加入吡啶(263mg，1.6mmol，2eq)和液溴(130mg，1.6mmol，2eq)，70℃反應(yīng)過夜。蒸干溶劑，加入碳酸鈉水溶液調(diào)至堿性，二氯甲烷萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，柱層析純化得白色固體122mg，收率33.4％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝443.8；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.35(s,1h),8.94(d,j＝2.0hz,1h),8.64(s,1h),8.34(d,j＝2.0hz,1h),7.93(d,j＝7.6hz,1h),7.77(d,j＝11.6hz,1h),6.46(q,j＝7.2hz,1h),4.52(q,j＝7.2hz,2h),2.25(d,j＝7.2hz,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h).步驟5制備3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯(化合物1-171)將原料3-(1-(3-溴-7-氟-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯(120mg，0.27mmol)，1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(85mg，0.41mmol，1.5eq)，催化劑pd(dppf)cl2·dcm(11mg,0.01mmol，0.05eq)和k2co3(112mg，0.81mmol，3eq)溶于二氧六環(huán)+水(4ml+1ml)溶液中，氬氣保護下110℃反應(yīng)4h。降至室溫后，加入大量水，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干，粗品制備板純化得橘黃色固體14mg，收率11.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝446.0；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.35(s,1h),9.08(d,j＝2.4hz,1h),8.66(s,1h),8.18(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.91(s,1h),7.80(s,1h),7.76(d,j＝11.6hz,1h),6.48(q,j＝7.2hz,1h),4.52(q,j＝7.2hz,2h),4.03(s,3h),2.24(d,j＝7.2hz,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h).實施例215：7-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-172)步驟1制備6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺參考實施例1步驟1的方法，將1-(7-氟-6-喹啉基)乙胺替代6-喹啉亞甲基胺得到6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺，收率＝50％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝362，1h-nmr(δppm，dmso-d6，400mhz):8.89(s，1h)，8.39(d，j＝7.6hz，1h)，7.97(d，j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝11.7hz,1h),7.50(d,j＝3.2hz,1h),7.18(s,1h),7.05(d,j＝5.3hz,1h),6.38(s,2h),5.43(s,1h),1.61(d,j＝6.0hz,3h).步驟2制備6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉參考實施例1步驟2的方法，將6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺和乙酸二乙氧基甲酯反應(yīng)得到棕色固體，收率＝60％，lc-ms(esi)：[m+h]+＝372，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.10(s,1h),8.93(d,j＝4.0hz,1h),8.67(s,1h),8.43(d,j＝8.2hz,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.81(d,j＝12.1hz,1h),7.55(dd,j1＝8.2hz,j2＝4.0hz,1h),6.33(q,j＝7.1hz,1h),2.11(d,j＝7.1hz,3h)。步驟3制備3-溴-6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉將372.2mg(1mmol)的6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉和158mg(2mmol)的吡啶加入到50ml四氯化碳中，攪拌下緩慢滴加320mg(2mmol)液溴，加畢，反應(yīng)回流3h。后處理，蒸干溶劑，粗品用二氯甲烷溶解，飽和碳酸鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，干燥蒸干溶劑后得到300mg粗品，收率＝66％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝450。步驟4制備7-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-172)參考實施例164步驟4的方法，將3-溴-6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉與1-甲基-1h-4-吡唑硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得白色固體，收率＝33％，lc-ms(esi)：[m+h]+＝454,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.19(d,j＝2.2hz,1h),8.96(s,1h),8.85(s,1h),8.57(d,j＝1.9hz,1h),8.36(s,1h),8.34(s,1h),8.06(s,1h),8.05(s,1h),8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.78(d,j＝11.9hz,1h),6.35(q,j＝7.1hz,1h),3.91(s,3h),3.88(s,3h),2.16(d,j＝7.1hz,3h).效果實施例1本發(fā)明化合物對c-met酪氨酸激酶活性的抑制作用受試化合物對激酶的抑制活性用半抑制濃度ic50值來表示。該類試驗采用均相時間分辨熒光(htrf)技術(shù)進行測定，方法如下：將一系列梯度濃度的化合物，在室溫條件下與特定濃度的酶溶液共同孵育5分鐘，之后加入適量的酶反應(yīng)底物、atp，啟動酶反應(yīng)過程，30分鐘后，向酶反應(yīng)體系中加入適量的反應(yīng)終止液和檢測液，孵育1小時后，在perkinelmer公司的envision2104多標記微孔檢測儀上，在665nm及620nm波長下測定特定化合物濃度下的酶活力，并計算不同濃度的化合物對酶活力的抑制活性，之后根據(jù)四參數(shù)方程，對不同濃度化合物下酶活力的抑制活性進行擬合，計算出ic50值。本實施例所采用的激酶met購自carnabiosciences，檢測試劑盒htrfkinease-tk購自cisbiobioassays公司，atp購自sigmaaldrich公司。本發(fā)明受試化合物的ic50數(shù)據(jù)見表17。表17本發(fā)明實施例化合物對c-met酪氨酸激酶的抑制活性數(shù)據(jù)表效果實施例2化合物對h1993及snu-5細胞增殖抑制活性測定本例用于測定本發(fā)明化合物對于c-met高表達肺癌細胞株h1993及c-met高表達胃癌細胞株snu-5的增殖抑制活性，化合物對細胞增殖的抑制活性用半數(shù)抑制濃度ic50來表示。試驗方案如下：c-met高表達肺癌細胞株h1993及c-met高表達胃癌細胞株snu-5細胞均購于atcc，以適宜的細胞濃度(h1993：62500個細胞/mll培養(yǎng)基；snu-5：62500個細胞/ml培養(yǎng)基)將細胞接種于白色不透明的384孔培養(yǎng)板上；之后將細胞放置于37℃，5％co2的環(huán)境中進行培養(yǎng)，24小時后，向培養(yǎng)的細胞培養(yǎng)基中加入一系列濃度梯度的藥物，一般選擇10個濃度，之后將h1993細胞放回原培養(yǎng)環(huán)境中繼續(xù)培養(yǎng)72小時，snu-5細胞放回原培養(yǎng)環(huán)境中繼續(xù)培養(yǎng)48小時，之后按照celltiter-gloluminescentcellviabilityassay的方法，在perkinelmer公司的envision2104多標記微孔檢測儀測定受試化合物對h1993及snu-5細胞增殖的影響，并計算不同濃度的化合物對細胞增殖的抑制活性。本實施例中采用的celltiter-gloluminescentcellviabilityassay檢測試劑購自promega。之后對不同濃度的化合物下h1993及snu-5細胞增殖抑制活性進行四參數(shù)擬合，本發(fā)明受試化合物的ic50數(shù)據(jù)見表18。表18本發(fā)明實施例化合物對h1993及snu-5細胞增殖抑制活性數(shù)據(jù)表結(jié)論：本發(fā)明化合物對h1993及snu-5具有明顯的抑制增殖活性。效果實施例3本發(fā)明化合物對c-met高表達肺癌細胞株h1993細胞內(nèi)磷酸化抑制活性檢測本例用于測定本發(fā)明化合物對于c-met高表達肺癌細胞株h1993細胞內(nèi)c-met磷酸化抑制活性，化合物對細胞內(nèi)c-met磷酸化的抑制活性用半數(shù)抑制濃度ic50來表示。試驗方案如下：c-met高表達肺癌細胞株h1993購于atcc，以適宜的細胞濃度(300000/ml培養(yǎng)基)接種于96孔細胞培養(yǎng)板中；之后將細胞放置于37℃，5％co2的環(huán)境中進行培養(yǎng)，24小時后，向培養(yǎng)的細胞培養(yǎng)基中加入一系列濃度梯度的藥物，一般選擇10個濃度，之后將h1993細胞放回原培養(yǎng)環(huán)境中繼續(xù)培養(yǎng)1小時，之后吸掉孔內(nèi)培養(yǎng)液，加入適量裂解液裂解細胞，將適量細胞裂解液轉(zhuǎn)移到淺孔的不透明384孔板中，加入適量acceptormix后，室溫避光孵育2小時；之后加入適量donormix，繼續(xù)室溫避光孵育2小時；采用perkinelmer公司的envision2104多標記微孔檢測儀檢測受試化合物對h1993細胞內(nèi)c-met磷酸化的影響，并計算不同濃度的化合物對細胞磷酸化的抑制活性。本實施例中采用的alphascreensurefirec-metassaykits檢測試劑盒購自perkinelmer公司。之后對不同濃度的化合物對h1993細胞內(nèi)c-met磷酸化抑制活性進行四參數(shù)擬合，本發(fā)明受試化合物的ic50數(shù)據(jù)見表19。表19化合物1-87和化合物1-95對c-met高表達肺癌細胞株h1993細胞內(nèi)磷酸化抑制活性數(shù)據(jù)表效果實施例4化合物在肝微粒體的代謝穩(wěn)定性本例用于測定本發(fā)明化合物在人、大鼠和猴肝微粒體；人、猴s9；人、猴細胞胞質(zhì)溶液的代謝穩(wěn)定性，代謝穩(wěn)定性用固有清除率表示。試驗方案如下：分別用體系為150μl的人s9(hs9)、猴s9(ms9)、人肝細胞胞質(zhì)溶液(hcytosol)、猴肝細胞胞質(zhì)溶液(mcytosol)、人肝微粒體(hlm)、大鼠肝微粒體(rlm)和猴肝微粒體(mlm)進行代謝穩(wěn)定性溫孵，體系同時包含nadph和待測化合物的磷酸鹽緩沖液。酶反應(yīng)體系在37℃進行，并分別于0min、5min、10min和30min用內(nèi)標磺甲硝咪唑的乙腈終止反應(yīng)，反應(yīng)液渦旋10min，15000rmp離心10min，取60μl上清液于96孔板中進樣。陽性對照選用咪達唑侖(mdz)，陰性對照選用阿替洛爾(ate)做平行試驗。本實施例通過lc/ms/ms測定原藥的相對減少量。固有清除率(clint；μl/min/mgprotein)小于100時，認為此化合物的代謝穩(wěn)定性比較好。本發(fā)明受試化合物的代謝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)見表20表20化合物的代謝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表結(jié)論：大多數(shù)本發(fā)明化合物在肝微粒體、s9及細胞胞質(zhì)溶液中代謝穩(wěn)定性良好。效果實施例5.化合物對代謝酶的直接抑制試驗(di試驗)本例用于測定本發(fā)明化合物對代謝酶cyp34a，cyp2d6，cyp2c9，cyp1a2，cyp2c19的直接抑制作用，化合物對代謝酶的直接抑制作用表示為抑制率。試驗方案如下：反應(yīng)總體積為100μl，其中包括人肝微粒體、nadph、磷酸鹽緩沖液、底物混合物(midazolam、testosterone、dextromethophan、diclofenac、phenaceti，mephenytoin)、待測化合物。體系37℃溫孵20min后用內(nèi)標磺甲硝咪唑的乙腈終止反應(yīng)。渦旋10min，15000rmp離心10min，取60μl上清于96孔板中進樣。陽性對照選用抑制劑混合物(ketoconazole，quinidine，sulfaphenazole，naphthoflavone，tranylcypromine)，陰性對照選用dmso做平行對照試驗。測定底物代謝物相對生成量表示酶的相對活性，化合物對酶的抑制率＝(1-待測化合物的酶相對活性/陰性對照酶相對活性)×100％。抑制率大于50％定義為對cpy有直接抑制。本發(fā)明受試化合物對代謝酶的抑制作用數(shù)據(jù)見表21。表21化合物對代謝酶直接抑制作用數(shù)據(jù)表結(jié)論：本發(fā)明中一部分化合物對代謝酶沒有直接抑制作用。效果實施例6化合物對代謝酶的機制性抑制試驗(tdi試驗)本例用于測定本發(fā)明化合物對代謝酶cyp34a，cyp2d6，cyp2c9，cyp1a2，cyp2c19的機制性抑制作用，化合物對代謝酶的機制性抑制作用表示為表觀失活速率常數(shù)kobs。試驗方案如下：反應(yīng)體系總體積為200μl，nadph組包括：人肝微粒體、待測化合物、nadph、磷酸緩沖鹽；非nadph組包括：人肝微粒體、待測化合物、磷酸緩沖鹽。體系分別溫孵0min、5min、10min和20min后用含內(nèi)標磺甲硝咪唑的乙腈終止反應(yīng)，渦旋10min，15000rmp離心10min，取60μl上清于96孔板中進樣。陽性對照選用抑制劑混合物(troleandomycin、paroxetine、tienilicacid、furafylline)、陰性對照選用化合物atenolol、cyp2c19的陽性對照選用s-fluoxetine。通過測定底物代謝物的相對生成量來表示酶相對活性，計算表觀失活速率常數(shù)kobs(*10-4/min)，當(dāng)化合物的kobs值大于200時，認為其對cpy有機制性抑制。本發(fā)明受試化合物對代謝酶的抑制作用數(shù)據(jù)見表22。表22化合物對代謝酶機制性抑制作用數(shù)據(jù)表tdi(kobs*10-4)結(jié)論：本發(fā)明中一部分化合物對代謝酶沒有機制性抑制作用。效果實施例7化合物對小鼠移植瘤抑制作用試驗本例用于測定本發(fā)明化合物對c-met高擴增的胃癌細胞snu-5移植瘤抑制作用，以相對腫瘤增殖率表示化合物的體內(nèi)藥效。試驗方案如下：選用c-met高度擴增的胃癌snu-5細胞。細胞培養(yǎng)條件為imdm培養(yǎng)基中加20％胎牛血清，于37℃、含5％co2的恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。按1:4一周兩次處理傳代。當(dāng)細胞呈指數(shù)生長期時，收集細胞并進行計數(shù)。將bulb/c裸小鼠分為5組，將5×106個snu-5細胞接種于裸小鼠右側(cè)腋窩處。陽性藥incb28060和待測化合物給藥濃度為10mg/kg,每天灌胃給藥一次，連續(xù)給藥11天。定期觀察動物狀況、測量體重并記錄結(jié)果。按照公式計算腫瘤的體積和相對體積。(1)腫瘤體積(tumorvolume,tv)，tv＝1/2xaxb2；a、b分別表示長寬。(2)相對腫瘤體積(relativetumorvolume,rtv)，rtv＝tvt/tv0；tv0為分籠時(即d0)腫瘤體積，tvt為每次測量時的腫瘤體積。(3)相對腫瘤增殖率t/c(％)，計算公式為：trtv：治療組rtv；crtv：陰性對照組rtv?？鼓[瘤活性評價標準為相對腫瘤增殖率t/c(％)。本發(fā)明受試化合物體內(nèi)藥效數(shù)據(jù)見表23。表23化合物小鼠體內(nèi)藥效數(shù)據(jù)表化合物劑量腫瘤體積t/c(％)control(0.5％cmc-na)200μl574.94±152.261-17010mg/kg114.47±40.0619.27％1-17210mg/kg538.21±15098.53％incb2806010mg/kg132.15±31.423.06％結(jié)論：本發(fā)明中化合物1-170可有效抑制胃癌細胞snu-5移植瘤的生長，作用稍好于對照化合物，1-172抗腫瘤作用弱。當(dāng)前第1頁12