本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種快速經(jīng)濟(jì)制備羅匹尼羅二聚物的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸羅匹尼羅(ropinirolehydrochloride),化學(xué)名：4-[2-[二丙胺基]乙基]-1,3-二氫吲哚-2-酮鹽酸鹽，分子式為c16h24n2o.hcl,分子量為296.84,其結(jié)構(gòu)式如下：
鹽酸羅匹尼羅商品名為
由于鹽酸羅匹尼羅在治療帕金森病優(yōu)秀的藥理活性及藥代動力學(xué)特性，在其化合物專利2008年到期后，多家大型跨國仿制藥公司對其處方展開大量的仿制研究。
在我們對鹽酸羅匹尼羅片及鹽酸羅匹尼羅緩釋片進(jìn)行處方研究中發(fā)現(xiàn)，若是處方中含有還原糖、纖維素或改性纖維素等輔料時(shí)，將會產(chǎn)生3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物雜質(zhì)(ropinirolemethylenedimer)及3-羥甲基羅匹尼羅雜質(zhì)(usp藥典中在鹽酸羅匹尼羅片及鹽酸羅匹尼羅緩釋片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中均有收載)，并且其是片劑處方中最主要的降解雜質(zhì)，特別制劑處方制備條件參數(shù)控制不好時(shí)，其含量甚至可以達(dá)到1.0％以上，超過制劑產(chǎn)品單個(gè)雜質(zhì)超過0.20％的限度指標(biāo)，上述提到的這些輔料通常在大部分處方中均會使用，因此如何在制劑工藝中控制此雜質(zhì)變得尤為重要；我們在對其分析方法開發(fā)過程及處方成品qc日常監(jiān)測中，我們需要用3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物標(biāo)準(zhǔn)品對處方中此雜質(zhì)進(jìn)行做定位及定量，這樣就需要用到大量的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，而目前3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物標(biāo)準(zhǔn)品只能從鹽酸羅匹尼羅片及鹽酸羅匹尼羅片緩釋片高溫高濕樣品或鹽酸羅匹尼羅-乳糖相容性實(shí)驗(yàn)樣品中分離，此種來源的該雜質(zhì)含量不足1％，并且含有大量難處理的糖類輔料，分離效果較差，需要用制備液相多次富集制備才能得到此雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，總體的收率不足0.5％。由此可見，用此常規(guī)方法得到的3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物標(biāo)準(zhǔn)品數(shù)量非常有限，并且收率很低，成本很高，因此發(fā)明一種快速經(jīng)濟(jì)獲得此化合物的方法非常具有實(shí)際意義。3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物(ropinirolemethylenedimer)如下：
我們查閱了關(guān)于3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物(ropinirolemethylenedimer)的所有公開資料，除了在usp37及其以上版本藥典收錄此二聚物雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息外，只在一篇文獻(xiàn)中提到一個(gè)關(guān)于此雜質(zhì)的報(bào)道[sukhdevsingh，isolationandstructureelucidationofanewimpurityofropinirolehydrochlorideinsoliddosageform,int.j.pharmtechres.2013,5(2),431-440]，在文中提到了此雜質(zhì)的產(chǎn)生過程，并對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了全面的表征，最后提出了用api(藥物活性成分)鹽酸羅匹尼羅與乳糖在碳酸鈉ph＝9的水溶液中加熱至40℃后反應(yīng)4小時(shí)即可獲得含量20％之間的目標(biāo)雜質(zhì)，但我們重復(fù)此條件后此方法獲得的樣品中此雜質(zhì)含量低于5％，并且其也用到乳糖，分離上難度也較大，因此根據(jù)此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)并通過逆合成分析設(shè)計(jì)出此雜質(zhì)更合理的合成途徑也變得非常有必要。
分析3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物(ropinirolemethylenedimer)結(jié)構(gòu)，其是羅匹尼羅分子2-羰基吲哚環(huán)中的3位通過一個(gè)亞甲基片段橋接構(gòu)成的二聚物，在羅匹尼羅分子中因羰基基團(tuán)的存在，2-羰基吲哚環(huán)中的3位碳原子在堿性條件下化學(xué)性質(zhì)很活潑，很容易發(fā)生親核反應(yīng)；因此在堿性條件下，羅匹尼羅可以與甲醛或甲醛多聚物等類似物反應(yīng)可以得到3-亞甲基羅匹尼羅中間態(tài)(即3-羥甲基羅匹尼羅，此中間體也是羅匹尼羅容易與輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)，usp37及其以上版本藥典均有收載)，接著在堿性條件下另外一分子羅匹尼羅與3-亞甲基羅匹尼羅發(fā)生親核反應(yīng)即定向高收率可以獲得3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物，根據(jù)目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)式設(shè)計(jì)的合成路線如下：
綜上分析，制劑處方研究中的api(藥物活性成分)與原輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)是影響處方藥質(zhì)量特別是降低活性成分含量及產(chǎn)生毒副作用的關(guān)鍵因素，以鹽酸羅匹尼羅片及鹽酸羅匹尼羅緩釋片為例，其難點(diǎn)在于雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的獲得，特別是常規(guī)制備方法難以獲得的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，因此，通過目標(biāo)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式合成設(shè)計(jì)出一種操作簡單，原料易得并具有成本優(yōu)勢的羅匹尼羅二聚物的制備方法變得非常有實(shí)際意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種簡便的制備3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物雜質(zhì)的方法，其結(jié)構(gòu)式如下所示，
包括以下步驟：
(a)將游離態(tài)的羅匹尼羅或羅匹尼羅與酸形成的鹽加入反應(yīng)溶媒中，接著加入有機(jī)堿或無機(jī)堿，再加入醛溶液，所述醛選自：甲醛，二聚甲醛，三聚甲醛或多聚甲醛；
(b)加熱升溫至30～100℃反應(yīng)0.5～36小時(shí)；
(c)接著分離獲得目標(biāo)產(chǎn)物3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物。
優(yōu)選的，步驟(a)羅匹尼羅與酸形成的鹽選自羅匹尼羅鹽酸鹽。
優(yōu)選的，步驟(a)所述的反應(yīng)溶劑為中等極性或極性有機(jī)溶劑，或水與極性有機(jī)溶劑組合的混合溶劑。所述中等極性或極性有機(jī)溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷等。
優(yōu)選的，步驟(a)所述有機(jī)堿或無機(jī)堿與羅匹尼羅分子的摩爾比0.1～20:1，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5～5:1。步驟(a)所述有機(jī)堿選自叔胺、吡啶、咪唑類等有機(jī)化合物，無機(jī)堿選自碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物等無機(jī)鹽。
優(yōu)選的，步驟(a)所述醛與羅匹尼羅分子的摩爾比為0.2～10:1，優(yōu)選為1～2:1。所述的甲醛為水溶液，質(zhì)量百分比濃度在1-40％之間。優(yōu)選質(zhì)量百分比濃度為30％的甲醛水溶液。
優(yōu)選地，步驟(b)所述的加熱溫度為40～80℃，保溫時(shí)間為12～24小時(shí)。
步驟(c)制備分離好出來的目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)hplc檢測其純度可達(dá)98.5％以上。
優(yōu)選地，為了加大制備出來3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物產(chǎn)物的穩(wěn)定性，我們把化合物成品形態(tài)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽、硫酸鹽或其他的無機(jī)鹽及有機(jī)鹽，延長制備出來雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的保存周期。
本發(fā)明提供的制備3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物的方法如下以下優(yōu)勢：
1.反應(yīng)溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、水等溶劑，未涉及到復(fù)雜有機(jī)溶劑。
2.經(jīng)過反應(yīng)的反應(yīng)液中目標(biāo)產(chǎn)物3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物含量可達(dá)50-78％，其余的組分主要為未反應(yīng)完的羅匹尼羅及反應(yīng)中間體3-羥甲基羅匹尼羅，不含常規(guī)方法使用到單糖、寡糖或多聚糖等難分離的物質(zhì)，分離難度大大降低；作為對比，原先的制備方法羅匹尼羅片穩(wěn)定性樣品混合物含量不足1％，并且母液還多出很多個(gè)相似含量的干擾雜質(zhì)。
3.且所使用的原料藥可為游離態(tài)的羅匹尼羅及任何酸與羅匹尼羅形成的鹽，原料可選范圍廣。
4.在整個(gè)制備過程中，無需使用特殊設(shè)備及原料，易于實(shí)驗(yàn)室操作。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
將1.0g鹽酸羅匹尼羅加入5ml甲醇中，攪拌至溶解后，加入0.2ml三乙胺，接著再加入0.5ml30％甲醛溶液及7ml甲醇，加熱升溫至60℃反應(yīng)18小時(shí)，接著用1n稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至3-4之間，凍干移除水分及有機(jī)溶劑，得到的固體再用柱層析方法[hp-silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝(10:1,v/v)]對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離得到3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物鹽酸鹽0.70g，hplc純度99.0％，產(chǎn)率69％。
實(shí)施例2
將1.0g鹽酸羅匹尼羅加入12ml乙腈中，攪拌至溶解后，加入0.1ml三乙胺，接著加入1.0ml20％甲醛溶液，加熱升溫至75℃反應(yīng)12小時(shí)，接著用1n稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至3-4之間，凍干移除水分及有機(jī)溶劑，得到的固體再用柱層析方法[hp-silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝(10:1,v/v)]對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離得到3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物鹽酸鹽0.67g，hplc純度98.8％，產(chǎn)率66％。
實(shí)施例3
將1.0g鹽酸羅匹尼羅加入12ml乙腈中，攪拌至溶解后，加入0.4ml28％飽和三甲胺水溶液，接著加入0.5ml37％甲醛溶液，加熱升溫至60℃反應(yīng)18小時(shí)，接著用1n稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至3-4之間，凍干移除水分及有機(jī)溶劑，得到的固體再用柱層析方法[hp-silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝(12:1,v/v)]對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離得到3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物鹽酸鹽0.63g，hplc純度99.2％，產(chǎn)率62％。
實(shí)施例4
將1.0g鹽酸羅匹尼羅加入12ml甲醇中，攪拌至溶解后，加入0.08ml二異丙基乙基胺，接著加入0.4ml30％甲醛溶液，加熱升溫至60℃反應(yīng)18小時(shí)，接著用1n稀硫酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至3-4之間，凍干移除水分及有機(jī)溶劑，得到的固體再用波長層析方法[hp-silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝(15:1,v/v)]對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離得到3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物硫酸鹽0.75g，hplc純度99.4％，產(chǎn)率71％。
實(shí)施例5
將1.0g鹽酸羅匹尼羅加入18ml乙醇中，攪拌至溶解后，加入0.2ml吡啶，接著加入0.9ml10％甲醛溶液，加熱升溫至75℃反應(yīng)18小時(shí)，接著用1n稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至3-4之間，凍干移除水分及有機(jī)溶劑，得到的固體再用柱層析方法[hp-silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝(10:1,v/v)]對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離得到3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物鹽酸鹽0.51g，hplc純度98.5％，產(chǎn)率50％。
實(shí)施例6
將1.0g鹽酸羅匹尼羅加入12ml四氫呋喃中，加入0.2ml三乙胺，接著加入0.5ml30％甲醛溶液，加熱升溫至65℃反應(yīng)18小時(shí)，接著用1n稀硫酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至3-4之間，凍干移除水分及有機(jī)溶劑，得到的固體再用薄層層析方法[hp-silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝(12:1,v/v)]對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離得到3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物硫酸鹽0.54g，hplc純度98.7％，產(chǎn)率51％。
實(shí)施例7
將1.0g鹽酸羅匹尼羅加入15ml二氯甲烷中，加入0.4ml三乙胺，接著加入0.65ml30％甲醛溶液，加熱升溫至45℃反應(yīng)24小時(shí)，接著用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至3-4之間，凍干移除水分及有機(jī)溶劑，得到的固體再用薄層層析方法(型號：gf254正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離得到3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物鹽酸鹽0.56g，hplc純度99.0％，產(chǎn)率55％。
實(shí)施例8
將1.0g羅匹尼羅游離堿加入12mln,n-二甲基甲酰胺中，攪拌至溶解后，加入0.5g二異丙基乙基胺，接著加入0.7ml30％甲醛溶液，加熱升溫至50℃反應(yīng)18小時(shí)，接著用1n稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至3-4之間，凍干移除水分及有機(jī)溶劑，得到的固體再用薄層層析方法(型號：gf254正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離得到3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物鹽酸鹽0.55g，hplc純度98.7％，產(chǎn)率47％。
實(shí)施例9
將600mg羅匹尼羅游離堿加入12ml乙腈-水(1:1，v/v)混合液中，攪拌至溶解，加入1ml7％碳酸鉀水溶液，接著加入0.2g三聚甲醛，加熱升溫至60℃反應(yīng)12小時(shí)，接著用1n稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至3-4之間，凍干移除水分及有機(jī)溶劑，得到的固體再用薄層層析方法(型號：gf254正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝8:1,v/v)對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離得到3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物鹽酸鹽363mg，hplc純度98.8％，產(chǎn)率52％。
實(shí)施例10
將400mg羅匹尼羅游離堿加入10ml二甲亞砜-水(1:1，v/v)混合液中，攪拌至溶解，加入2.5ml0.1％氫氧化鈉水溶液，接著加入0.15g二聚甲醛，加熱升溫至60℃反應(yīng)12小時(shí)，接著用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至3-4之間，凍干移除水分及有機(jī)溶劑，得到固體再用薄層層析方法(型號：gf254正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝9:1,v/v)對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離得到3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物鹽酸鹽223mg，hplc純度98.9％，產(chǎn)率48％。
實(shí)施例11
將1.0g鹽酸羅匹尼羅加入10ml二甲亞砜-水(1:1，v/v)混合液中，攪拌至溶解，加入1.0ml5％磷酸鉀水溶液，接著加入0.5ml37％甲醛溶液，加熱升溫至45℃反應(yīng)12小時(shí)，接著用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至3-4之間，凍干移除水分及有機(jī)溶劑，得到的固體再用薄層層析方法(型號：gf254正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離得到3,3’-亞甲基羅匹尼羅二聚物鹽酸鹽0.52g，hplc純度99.0％，產(chǎn)率51％。
上述僅對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例做了詳細(xì)說明，本發(fā)明不限于上述實(shí)施例，任何對本發(fā)明的變換和變型都?xì)w屬本發(fā)明的保護(hù)范圍。