專利名稱：4－(2－(二丙基氨基乙基)－1,3－二氫－2h－吲哚－2－酮鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備通常稱為羅匹尼羅(I)(Ropinirole)的4-[2-(二-正丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的新方法和新中間體。
背景技術(shù)：
羅匹尼羅在US 4,452,808中作為用于心血管病治療和在US 4,824,860中作為可用于治療帕金森病的制劑被描述。用于制備鹽酸羅匹尼羅及其衍生物的方法先前已有描述。US 4,452,808描述了從或是4-氨基烷基-7羥基-2(3H)-吲哚酮或是2-甲基-3-硝基-苯乙酸開(kāi)始，通過(guò)兩種不同的方法制備4-氨基烷基-2(3H)-吲哚酮。尤其在EP 0300614和WO91/16306中所述的涉及在乙酰氯或氯化鐵(III)存在下硝基苯乙烯中間體的還原性環(huán)化的那些方法是極其相關(guān)的。本發(fā)明公開(kāi)了一種用于制備羅匹尼羅的新方法和新中間體。本發(fā)明由導(dǎo)致所需部分的6個(gè)步驟組成。
美國(guó)專利即US4452808、US5336781、US4997954、US 4314944涉及被稱為羅匹尼羅的分子。為此目的，US 4452808和US4314944更相關(guān)。幾乎沒(méi)有專利主要從治療方法的觀點(diǎn)涉及羅匹尼羅，因而不與本發(fā)明直接相關(guān)。
從還原性環(huán)化的觀點(diǎn)出發(fā)，WO 91/16306和EP0300614是相關(guān)的，在此后的適當(dāng)位置涉及到。
用于制備鹽酸羅匹尼羅及其衍生物的方法先前已有描述。US 4,452,808描述了從或是4-氨基烷基-7-羥基-2(3H)吲哚酮或是2-甲基-3-硝基-苯乙酸開(kāi)始，通過(guò)兩種不同的方法制備4-氨基烷基-2(3H)-吲哚酮。7-羥基中間體(i)首先被轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌倪虿⒀苌?ii)，然后將該四唑并衍生物氫化以得到羅匹尼羅，如圖解1所示。US 4314944中描述了通過(guò)按照從對(duì)甲氧基苯乙胺開(kāi)始的一系列步驟，制備7-羥基中間體(i)。在US 4452808中描述的第二種方法通過(guò)按照從2-甲基-3-硝基苯乙酸開(kāi)始的一系列步驟，可制備羅匹尼羅。
圖解1 就此發(fā)明所涉及的，尤其在EP0300614和WO 91/16306中所述的涉及在乙酰氯或氯化鐵(III)存在下硝基苯乙烯中間體的還原性環(huán)化的那些方法是相關(guān)的。
圖解2描述了公開(kāi)在EP0300614的路線。EP0300614描述了通過(guò)4-[2-(溴乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(iii)與二-正丙胺(iv)縮合來(lái)制備羅匹尼羅。中間體(iii)通過(guò)按照從2-(2-溴乙基)苯甲醛開(kāi)始的一系列步驟來(lái)制備。主要的缺點(diǎn)是由于HBr的損失可能形成消去產(chǎn)品，如圖解2所示。這樣的反應(yīng)能影響所需產(chǎn)品的純度并能影響產(chǎn)率方面。
圖解2 如在WO 91/16306中所述的方法是對(duì)由總步驟數(shù)為8步構(gòu)成的從異色滿開(kāi)始的制備羅匹尼羅的改進(jìn)方法，以得到最終產(chǎn)品羅匹尼羅。它公開(kāi)了其中進(jìn)行二正丙胺與式(v)的新中間體的縮合的路線。中間體(v)通過(guò)從異色滿開(kāi)始的一系列步驟來(lái)制備。該方法常常涉及7個(gè)以上的步驟，因而是較多步驟的一種方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明方法包含2-(2′-溴乙基)苯甲醛與酰亞胺的堿金屬鹽如鄰苯二甲酰亞胺鉀的縮合反應(yīng)，以得到苯二(甲)酰亞氨基衍生物。適當(dāng)溶劑的使用是為了平穩(wěn)地反應(yīng)。通過(guò)改進(jìn)的Henry反應(yīng)，苯二(甲)酰亞氨基衍生物被轉(zhuǎn)變成硝基苯乙烯衍生物。這樣進(jìn)行以經(jīng)受Royer反應(yīng)得到氯代羥吲哚衍生物。該氯代羥吲哚衍生物脫氯得到苯二(甲)酰亞氨基羥吲哚產(chǎn)物。從羥吲哚中脫去鄰苯二(甲)酰亞胺部分導(dǎo)致氨基乙基羥吲哚的形成。由氨基乙基羥吲哚的還原烷基化或直接烷基化構(gòu)成的N-烷基化反應(yīng)得到了羅匹尼羅。
此外，也公開(kāi)了包含治療有效量的4-[2-(二正丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的藥物組合物。作為本發(fā)明的部分，也關(guān)注治療帕金森病或心血管疾病的方法，該方法包含給病人服用有效量的包含4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽的物質(zhì)的方法限定的產(chǎn)品組合物，其中所述的4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽由所述的方法制造。
具體實(shí)施例方式
Gabriel合成是本領(lǐng)域公知的，包括用鄰苯二甲酰亞胺鉀處理烷基鹵，形成中間體N-烷基鄰苯二甲酰亞胺，接著脫保護(hù)，得到初級(jí)的烷基胺。
本發(fā)明中，利用Gabriel合成，在乙基側(cè)鏈的2位上引入氨基。本發(fā)明公開(kāi)的方法描述了在六步合成步驟中從商購(gòu)的2-(2′-溴乙基)苯甲醛制備羅匹尼羅，因此該方法是經(jīng)濟(jì)的。
本發(fā)明的新方法可如圖解3所示進(jìn)行描述。
圖解3
圖解3的步驟A是2-(2′-鹵乙基)苯甲醛與酰亞胺堿金屬鹽如鄰苯二甲酰亞胺鉀或馬來(lái)酰亞胺鉀之間的縮合反應(yīng)，在有溶劑下進(jìn)行，優(yōu)選在偶極非質(zhì)子或低級(jí)脂肪醇或芳烴或低級(jí)脂肪酮類的任何溶劑中，在溫度范圍0至150℃下反應(yīng)1至12小時(shí)，接著通過(guò)用水稀釋，再過(guò)濾或蒸發(fā)溶劑，將產(chǎn)物直接作為固體分離。該反應(yīng)優(yōu)選在偶極非質(zhì)子的溶劑中，更優(yōu)選在DMF中，在30-60℃的溫度范圍內(nèi)，在2-(2′-溴乙基)苯甲醛(II，X＝Br)與鄰苯二甲酰亞胺鉀之間進(jìn)行5至12小時(shí)，接著通過(guò)在水中驟冷反應(yīng)物質(zhì)，然后過(guò)濾分離III。
要解釋的偶極非質(zhì)子的溶劑意指由本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員意識(shí)到的那些溶劑。非限定性實(shí)例為DMSO、DMF和丙酮。
要解釋的低級(jí)脂肪醇意指具有由4個(gè)或小于4個(gè)的碳原子數(shù)構(gòu)成的分子式的醇，包括支鏈醇。非限定性實(shí)例為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、異丁醇。要解釋的芳烴意指具有不飽和特性和封閉環(huán)結(jié)構(gòu)的芳烴。非限定性實(shí)例為苯、甲苯和二甲苯。要解釋的低級(jí)脂肪酮意指其中碳原子總數(shù)為3至6的酮。非限定性實(shí)例為丙酮和乙基甲基酮。
由所述方法制備的化合物III優(yōu)選為如下化合物VIII 步驟B是改進(jìn)的Henry反應(yīng)。這些改進(jìn)適應(yīng)最終階段要獲得的最終產(chǎn)品的特定目的。它由下列構(gòu)成將摩爾當(dāng)量的硝基甲烷、乙酸、正丁胺和1至2摩爾過(guò)量的原甲酸三甲酯依次投入III在低級(jí)脂肪醇優(yōu)選甲醇中的懸浮液，并在30至80℃的溫度范圍攪拌15至30小時(shí)，直到反應(yīng)完全。反應(yīng)完全可由傳統(tǒng)的TLC技術(shù)判斷。產(chǎn)物IV通過(guò)過(guò)濾分離。
通過(guò)所述方法制備的化合物IV優(yōu)選為如下化合物IX 步驟C是IV的還原性環(huán)化，其由下列構(gòu)成將低級(jí)脂肪酸氯化物如戊酰氯、乙酰氯、新戊酰氯，優(yōu)選戊酰氯在0至5℃下投入經(jīng)攪拌的硝基苯乙烯(IV)和3至5摩爾當(dāng)量氯化鐵的二氯甲烷溶液中，并在-10至30℃，優(yōu)選0至10℃的范圍內(nèi)攪拌該反應(yīng)約18至24小時(shí)，直至該反應(yīng)完全。將該反應(yīng)通過(guò)將混合物加至水中驟冷，產(chǎn)物V通過(guò)過(guò)濾分離。
通過(guò)所述方法制備的化合物V優(yōu)選為如下化合物X
步驟D是脫氯步驟，包含將氫化催化劑如阮內(nèi)鎳(RaneyNickel)碳上負(fù)載的鈀或鉑，優(yōu)選碳上負(fù)載的鈀、5至10摩爾過(guò)量的氫給體如次磷酸鈉、水合肼和甲酸鹽，優(yōu)選次磷酸鈉的水溶液依次裝至V的乙酸乙酯溶液中，并回流攪拌2至4小時(shí)，直至反應(yīng)完全。懸浮液經(jīng)過(guò)濾，濾餅在熱乙酸中萃取，將催化劑過(guò)濾，乙酸濾液在水中驟冷。產(chǎn)物VI通過(guò)過(guò)濾分離。
步驟D也可以另一方式進(jìn)行。此可選擇的路線由下列構(gòu)成在還原催化劑如阮內(nèi)鎳或負(fù)載的鉑或鈀存在下，或在氫壓力范圍從大氣壓至10kg，優(yōu)選5Kg下，在室溫至100℃，優(yōu)選60℃的溫度下，氫化V的DMF溶液，并將產(chǎn)物VI通過(guò)過(guò)濾催化劑和蒸發(fā)DMF來(lái)分離。
通過(guò)所述方法D制備的化合物VI優(yōu)選為如下XI
步驟E是去保護(hù)步驟，包含在30至60℃下攪拌VI的醇溶液，優(yōu)選具有1至4摩爾當(dāng)量水合肼的甲醇溶液，直到反應(yīng)完全。所得的懸浮液用1至10摩爾過(guò)量的酸如鹽酸、水、氫溴酸、乙酸，優(yōu)選乙酸處理，該物質(zhì)在30-80℃下熟化0.5至2小時(shí)。反應(yīng)物質(zhì)經(jīng)過(guò)濾，濾液的溶劑被蒸發(fā)，將殘留物懸浮在溶劑如乙醇、異丙醇和乙酸乙酯中。產(chǎn)物VII通過(guò)過(guò)濾作為酸加成鹽分離。
步驟E即去保護(hù)也可由下列構(gòu)成在2至2.5摩爾當(dāng)量的堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，優(yōu)選氫氧化鈉存在下，回流醇溶液，優(yōu)選甲醇溶液，直至反應(yīng)完全。蒸發(fā)溶劑，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嵋阴?、四氫呋喃?，4-二氧雜環(huán)己烷、二氯甲烷，優(yōu)選乙酸乙酯中萃取產(chǎn)物。
步驟F即N-烷基化反應(yīng)包含還原烷基化或直接烷基化，優(yōu)選還原烷基化作用。還原烷基化包含在醇或乙酸或乙酸乙酯，優(yōu)選甲醇中，利用氫化物還原劑或催化還原，優(yōu)選催化氫化，還原通過(guò)4-(2-氨基乙基)-2-(3H)-吲哚酮(VII)或其酸加成鹽與丙醛之間反應(yīng)產(chǎn)生的席夫堿。催化氫化使用催化劑如阮內(nèi)鎳、具有或不具有載體的貴金屬催化劑，優(yōu)選具有載體的貴金屬催化劑，最優(yōu)選在“活性炭”上負(fù)載的鈀，在氫氣壓力范圍從大氣壓至100psi下，溫度范圍從室溫至100℃下，進(jìn)行5至10小時(shí)，直至反應(yīng)完全。然后過(guò)濾催化劑，蒸發(fā)溶劑，殘留物用低級(jí)脂肪醇優(yōu)選異丙醇研碎，以得到(I)。
直接烷基化包含將烷基鹵(此情況下為丙基鹵)或烷基磺酸酯，優(yōu)選丙基溴、堿如堿金屬氫氧化物或碳酸鹽或二碳酸鹽或三烷基胺或吡啶，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽，最優(yōu)選碳酸鈉依次裝至VII或其酸加成鹽在適當(dāng)?shù)娜軇┲腥缢⑴紭O非質(zhì)子的溶劑、低級(jí)脂肪醇、酮、芳烴、酯或醚，優(yōu)選偶極非質(zhì)子的溶劑，最優(yōu)選DMF中的溶液，在范圍0至100℃的溫度下攪拌約2至24小時(shí)，直至反應(yīng)完全。該反應(yīng)通過(guò)將混合物加入水中驟冷，用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取，可選擇地通過(guò)用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸、優(yōu)選鹽酸處理萃取物，將其轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌峒映甥}。
實(shí)施例實(shí)施例1制備2-(2′-苯二(甲)酰亞氨基乙基)苯甲醛(VIII)(2-(2′-phthalimidoethyl)benzaldehyde)將2-(2′-溴乙基)苯甲醛(1Kg，4.69mol)通過(guò)滴液漏斗在0.5小時(shí)內(nèi)加至于110℃下鄰苯二甲酰亞胺鉀(1.3Kg，7mol)在DMSO(2.5L)中的經(jīng)攪拌的懸浮液中。然后將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌2.5小時(shí)，并在經(jīng)0.5小時(shí)時(shí)間加入水(7.5L)中前冷卻至室溫。將膏狀著色的固體抽濾，用水洗滌至中性，在70℃下干燥過(guò)夜。這樣得到1.07Kg(81.6％)黃白色固體形式的標(biāo)題化合物MS-m/z M+H＝280。
NMR(200MHz)DMSO；δ3.43(t，2H，CH2-Ar)；δ4.0(t，2H，CH2N)；δ7.25-7.89(m，8H，Ar-H)；δ10.27(s，1H，-CHO)。
實(shí)施例2制備2-(2′-苯二(甲)酰亞氨基乙基)β-硝基苯乙烯(IX)在室溫下，將硝基甲烷(521ml，9.65mol)、乙酸(349ml，6.1mol)、正丁胺(486ml，4.72mol)和原甲酸三甲酯(499ml，3mol)加入經(jīng)攪拌的2-(2′-苯二(甲)酰亞氨基乙基)苯甲醛(900gm，3.22mol)的甲醇(9.0Lt)溶液中。然后將反應(yīng)混合物在30-40℃下攪拌30小時(shí)，將綠色著色的固體抽濾，用已冷的甲醇(700ml)洗滌，并在50℃下干燥8小時(shí)。這樣得到649gm(62.5％)的膏狀著色固體形式的標(biāo)題化合物。
MS-m/z M+H＝323。
NMR(200MHz)DMSO；δ3.17(t，2H，CH2-Ar)；δ3.91(t，2H，CH2N)；δ7.26-7.64(m，8H Ar-H)；δ8.39(d，2H，CH＝CH)。
實(shí)施例-3制備4-(2′-苯二(甲)酰亞氨基乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(X)將氯化鐵(62.5gm，0.385mol)在室溫下加至經(jīng)攪拌的2-(2′-苯二(甲)酰亞氨基乙基)β-硝基苯乙烯(25gm，0.0776mol)的二氯甲烷(500.0ml)溶液中。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至3℃，并將戊酰氯(25ml，0.206mol)投入其中。然后將反應(yīng)混合物在加至冰水(750ml)前，在2-5℃下攪拌24小時(shí)。該驟冷的反應(yīng)混合物在過(guò)濾前在5℃攪拌1小時(shí)。將黃色的固體抽吸分離，用冷水(2Lt)洗滌，并在50DC下干燥14小時(shí)。這樣得到14gm(53％)膏狀著色固體形式的標(biāo)題化合物。
MS-m/z M+H＝341NMR(200MHz)DMSO；δ3.07(t，2H，CH2-Ar)；δ3.99(t，2H，CHz-N)；δ5.7(s，IH COCH)δ6.83(d，1H，Ar-H)；δ6.95(d，1H，Ar-H)；δ7.29(t，1H，Ar-H)；δ7.9(s，4H，ArH)；δ10.85(s，1H，NH)。
實(shí)施例-4制備4-(2′-苯二(甲)酰亞氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(XI)將4-(2′-苯二(甲)酰亞氨基乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(47gm，0.138mol)和10％Pd/C(含有50％w/w水，8gm)在乙酸乙酯(940ml)中攪拌并加熱回流。將次磷酸鈉(47gm，0.443mol)在水(168ml)中的水溶液在20分鐘內(nèi)加至此混合物中。反應(yīng)混合物在冷卻至室溫前進(jìn)一步加熱90分鐘。將該反應(yīng)混合物通過(guò)Whatmann濾紙過(guò)濾，濾餅加至乙酸(425ml)中。乙酸懸浮液在通過(guò)硅藻土床熱過(guò)濾前在110℃下加熱1小時(shí)。將木炭床用熱乙酸(100ml)洗滌。將濾液在加至冰水(5Lt)之前冷卻至室溫。將經(jīng)驟冷的物質(zhì)在10℃下攪拌15分鐘。將形成的黃色固體抽吸收集，用水洗滌直到中性，并在70℃下干燥14小時(shí)。這樣得到36gm(85％)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
MS-m/z M+H＝307NMR(200MHz)DMSO；δ2.8(t，2H，CH2-Ar)；δ3.46(s，2H，CH2-CO)；δ3.79(t，2H CH2N)δ6.6-7.02(m，3H，Ar-H)；δ7.8(s，4H，Ar-H)；δ10.3(s，1H，CONH)。
實(shí)施例-5制備4-(2′-苯二(甲)酰亞氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(XI)將干燥的Pd/C(30gm)、4-(2′-苯二(甲)酰亞氨基乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(300gm，0.882mol)、三乙胺(133gm，0.952mol)和二甲基甲酰胺(6L)裝入10L壓力反應(yīng)器。將該反應(yīng)混合物在30-50℃和70-75psi下氫化2小時(shí)。將催化劑在50℃過(guò)濾，濾液在真空中濃縮。將水(1.5L)加至殘留物中，將漿料在30℃攪拌30分鐘。將該固體抽濾，用水洗滌，并在60-70℃在爐中干燥，以得到(225gm，83.3％)黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例-6制備4-(2′-氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(VII)將水合肼(18ml，0.369mol)的甲醇(75ml)溶液加至經(jīng)攪拌的4-(2′-苯二(甲)酰亞氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(35gm，0.114mol)在甲醇(800ml)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物加熱至40℃，并在40-42℃保持17小時(shí)。然后將乙酸(87ml)在被加熱至60℃前裝入。該反應(yīng)混合物冷卻至0℃前，在60℃下進(jìn)一步攪拌30分鐘。過(guò)濾沉淀，濾餅用甲醇(100ml)洗滌。濃縮濾液干燥，并將異丙醇(250ml)和乙酸乙酯(150ml)加至殘留物中。將固體懸浮液在0-5℃進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。將褐色的固體抽濾，用乙酸乙酯(100ml)洗滌，并在60℃干燥5小時(shí)。這樣得到18gm(70％)褐色固體形式的產(chǎn)物材料。該固體用鹽酸化乙醇(100ml)在5-10℃攪拌2小時(shí)，抽濾，固體用冷(5℃)乙醇洗滌。將淡褐黃色固體物質(zhì)分離，然后在60℃在烘箱中干燥5小時(shí)。這樣得到標(biāo)題化合物(12gm)(75％)。
MS-m/z M+H＝177NMR(200MHz)DMSO；δ2.87-2.99(m，4H，N-CH2&Ar-CH2)；δ3.51(s，2H，CH2-CO)；δ6.76(d，1H Ar-H)；δ6.86(d，1H，Ar-H)；δ7.15(t，1H，Ar-H)；δ8.27(s，，2H，NH2)；δ10.49(s，1H，CONH)。
實(shí)施例-7制備4[2-(二正丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2-吲哚-2-酮鹽酸鹽將4(2′-氨基乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(5gm，0.0235mol)、丙醛(5ml，0.0687mol)和1gm的10％Pd/C(50％水濕氣)在甲醇(200ml)中的混合物在5Kg/cm2的氫壓力下在室溫氫化24小時(shí)。將該混合物通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，該床用甲醇(20ml)洗滌。濃縮濾液至干燥，于5-10℃下在乙醇(40ml)中懸浮。抽吸收集膏狀著色固體，用乙醇(20ml)洗滌，并干燥，產(chǎn)率黃白色的固體2.86gm(41％)，純度90％。
實(shí)施例-8將氫氧化鈉溶液(2.5gm，2.5ml水中)于0至5℃下在30分鐘內(nèi)加至經(jīng)攪拌的4-[2-(二正丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽-I(2.86gm，0.084mol)的清澈水(25ml)溶液中，升高溫度至25℃至35℃，以用MDC萃取。對(duì)于此MDC萃取，將乙酸酐(0.625ml，0.006mol)于25℃至35℃的溫度下逐滴加入，并在相同溫度下保持3小時(shí)。將MDC層用2×12.5ml的碳酸氫鈉溶液、接著用12.5ml水洗滌。將MDC層在真空下于45℃至50℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)，直至完全除去溶劑。將12.5ml的異丙醇加至所獲得的殘留物中，并在25℃至35℃下攪拌10-15分鐘，得到清澈的溶液。反應(yīng)混合物進(jìn)一步冷卻至5℃-10℃，將9ml的鹽酸化乙醇逐滴加入此冷溶液中，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽沉淀，進(jìn)一步干燥。產(chǎn)率藍(lán)黃白色固體2.12gm(85％)，純度95％。MS-m/z＝261NMR(200MHz)DMSO；δ0.92(t，6H，CH3)；δ1.69(m，4H，-CH2)；δ3.01-3.15(m，8HN(CH2)3，Ar-CH2)；δ3.55(s，2H，COCH2)；δ6.7(d，1H，Ar-H)；δ6.8(s，1H，Ar-H)；δ7.14(t，1H，Ar-H)；δ10.78(s，1H，NH)。
包含通過(guò)傳統(tǒng)方法制備的治療有效量的4-[2-(二-正丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽的藥物組合物同樣作為本一種治療帕金森病或心血管疾病的方法，該方法包含給病人服用包含4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽的方法限定的產(chǎn)品的物質(zhì)組合物，其中由所述的方法制備所述4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽同樣作為本發(fā)明的范圍加以關(guān)注。
注意在包括權(quán)利要求書(shū)的本說(shuō)明書(shū)中，短語(yǔ)“藥物組合物”意指適于分別治療帕金森病或心血管疾病的至少一種藥物組合物(或可以包括多于一種)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 及其酸加成鹽，尤其是鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟A)在溶劑中縮合其中X為離去基團(tuán)的式II的化合物 與酰亞胺的任何堿金屬鹽，形成式III的化合物， B)在RCOOH、R1NH2和HC(OR2)3存在下，在極性溶劑中用硝基甲烷處理III，形成式IV的化合物，其中R為C1-4的烷基，優(yōu)選甲基，R1為C1-4的烷基，優(yōu)選丁基，R2為C1-4的烷基，優(yōu)選甲基， C)在二氯甲烷中，用FeCl3和R3COCl處理IV，形成式V的化合物，其中R3為C1-4的烷基，優(yōu)選丁基， D)在還原催化劑存在下，在乙酸乙酯中，用氫給體處理化合物V，形成式VI的化合物， E)用水合肼或堿金屬氫氧化物，接著用含水的鹵酸如鹽酸處理化合物VI，形成式VII的化合物， F)在溶劑如低級(jí)脂肪醇中，在還原催化劑存在下，在還原條件下用丙醛處理化合物VII，形成式(I)的化合物， G)將I轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}酸鹽；H)純化I的鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1A所述的方法，其中，X為鹵，最優(yōu)選溴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶劑為偶極非質(zhì)子或低級(jí)脂肪醇或芳烴或脂肪酮或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶劑為二甲亞楓。
5.根據(jù)權(quán)利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶劑為二甲基甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶劑為丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶劑為二甲亞楓、二甲基甲酰胺和丙酮的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1A所述的方法，其中，溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1A所述的方法，其中，可選擇使用的溶劑為甲苯或苯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1A所述的方法，其中，可選擇使用的溶劑為丙酮或乙基甲基酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求1B所述的方法，其中，溶劑選自低級(jí)脂肪醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求1B和11所述的方法，其中，溶劑選自甲醇或乙醇或它們的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1C所述的方法，其中，所選溶劑為氯仿或四氯化碳或二氯乙烷或它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1D所述的方法，其中，氫給體為氫或次磷酸鈉或甲酸鹽如甲酸銨、甲酸鈉，或甲酸或水合肼。
15.根據(jù)權(quán)利要求1D所述的方法，其中，該催化劑為在木炭上的5％至20％的鈀。
16.根據(jù)權(quán)利要求1D和15所述的方法，其中，在木炭上的鈀更優(yōu)選的百分比為10％。
17.根據(jù)權(quán)利要求1D所述的方法，其中，還原催化劑為二甲基甲酰胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求1D所述的方法，其中，該催化劑為在木炭上的5％至20％的鈀。
19.根據(jù)權(quán)利要求1D和18所述的方法，其中，在木炭上的鈀更優(yōu)選的百分比為10％。
20.根據(jù)權(quán)利要求1F所述的方法，其中，所使用的溶劑為甲醇。
21.根據(jù)權(quán)利要求1F所述的方法，其中，所使用的溶劑為乙醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求1F所述的方法，其中，該催化劑為在木炭上5％至20％的鈀。
23.根據(jù)權(quán)利要求1F和22所述的方法，其中，在木炭上的鈀更優(yōu)選的百分比為10％。
24.根據(jù)權(quán)利要求1F所述的方法，其中，還原條件由壓力在0至10kg/cm2范圍下的氫組成。
25.根據(jù)權(quán)利要求1F所述的方法，其中，更優(yōu)選的氫壓力條件為4至6kg/cm2之間。
26.根據(jù)權(quán)利要求1A所述的方法，其中，在所使用的酰亞胺的堿金屬鹽中是苯鄰二甲酰亞胺鉀。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26所述的用于制備化合物VIII的方法和化合物VIII
28.根據(jù)權(quán)利要求1至26所述的用于制備化合物IX的方法和化合物IX
29.根據(jù)權(quán)利要求1至26所述的用于制備化合物X的方法和化合物X
30.根據(jù)權(quán)利要求1至26所述的用于制備化合物XI的方法和化合物XI
31.一種用于制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物及其酸加成鹽，尤其鹽酸鹽，其在此處參考前面實(shí)施例1-8大體上描述，
32.一種包含通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1至31的任一項(xiàng)所述的方法制備的治療有效量的4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽的藥物組合物。
33.一種治療帕金森病或心血管疾病的方法，該方法包含給病人服用有效量的包含4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽的物質(zhì)的方法限定的產(chǎn)品組合物，其中所述的4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮或其鹽由根據(jù)權(quán)利要求1至31的任一項(xiàng)所述的方法制造。
34.一種治療帕金森病或心血管疾病的方法，其使用根據(jù)權(quán)利要求32所述的所述藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種用于制備通常稱為羅匹尼羅(I)的4－[2－(二－正丙基氨基)乙基]－1，3－二氫－2H－吲哚－2－酮的新方法和新中間體以及包含該物質(zhì)的藥物組合物。此外，本發(fā)明也公開(kāi)了用于治療心血管疾病和帕金森病的方法。
文檔編號(hào)C07D403/06GK1909901SQ200480040698
公開(kāi)日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2004年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月20日
發(fā)明者范卡塔蘇布拉馬尼安·拉德哈克里施南·塔魯爾, 德哈南杰·哥文德·薩特合, 哈里施·卡施那·蒙德卡爾, 拉耶施·甘帕特·波赫帕卡爾, 薩馬德漢·道拉特·帕提 申請(qǐng)人:Usv有限公司