專利名稱：(r)－(－)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制備方法，屬化工領(lǐng)域。
二、技術(shù)背景坦索羅辛鹽酸鹽(Tamsulosin hydrochloride)商品名為YM-12617及哈樂(lè)(Harnal)，是日本山之內(nèi)制藥株式會(huì)社(Yamanouchi)在上世紀(jì)八十年代末繼氨磺洛爾之后開(kāi)發(fā)的又一磺酰胺類抗高血壓新藥，是一個(gè)強(qiáng)效選擇性腎上腺素能α1受體拮抗劑。近年來(lái)，國(guó)外發(fā)現(xiàn)它對(duì)前列腺疾病也有良好的治療效果，已用于臨床治療，因此市場(chǎng)用途更廣。坦索羅辛鹽酸鹽作為一個(gè)近年來(lái)備受矚目的前列腺增生疾病長(zhǎng)效α1A腎上腺能受體阻滯劑，市場(chǎng)空間將使其后市成長(zhǎng)難于估量。坦索羅辛生產(chǎn)的主要工藝路線，包括有通過(guò)手性合成和手性拆分兩大途徑。手性合成坦索羅辛的生產(chǎn)過(guò)程的主要中間體是旋光性胺(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；由于這一中間體在手性合成制備過(guò)程中需要用到比較昂貴的原料(R)-α-苯乙胺和貴金屬氫化催化劑二氧化鉑及10％含量的鈀碳，生產(chǎn)成本較高，導(dǎo)致銷售價(jià)格也高。因此開(kāi)發(fā)成本低廉的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的生產(chǎn)工藝是降低通過(guò)手性合成途經(jīng)制造坦索羅辛造價(jià)的關(guān)鍵。
三、技術(shù)內(nèi)容針對(duì)上述缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種生產(chǎn)成本低廉的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為，一種(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制備方法，其包括如下步驟(1)、將1-(3-氨磺?；?4-甲氧基)苯基丙酮、在0℃下通氨至飽和狀態(tài)的甲醇溶液和濕的催化劑活性雷尼鎳放入壓力釜中，甲醇溶液的加入量為1-(3-氨磺?；?4-甲氧基)苯基丙酮投料量的重量的4～6倍，雷尼鎳的加入量為1-(3-氨磺?；?4-甲氧基)苯基丙酮投料量的15～25重量％；在55～65℃，8～12kg/cm2條件下攪拌催化氫化反應(yīng)至氫壓不下降，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，濾出催化劑；濾液減壓旋轉(zhuǎn)排氨同時(shí)蒸發(fā)除去溶劑得固體結(jié)晶；再將固體結(jié)晶用甲醇加熱溶解，冷卻，用乙醇-氯化氫溶液酸化至PH為1～2，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，濃縮至干，得固體結(jié)晶后，再用乙腈使其溶解，轉(zhuǎn)移至搪瓷攪拌反應(yīng)釜中，攪拌加熱回流0.5～2小時(shí)，乙腈的使用量為1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮的重量的1～3倍；冷卻至-5～0℃，析出結(jié)晶，濾出，烘干，得到(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽；(2)、將(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽加熱溶于無(wú)離子水中，無(wú)離子水(體積)∶(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(重量)＝3～6∶1；再加入無(wú)水碳酸鉀，無(wú)水碳酸鉀的加入量為(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽重量的2.2～2.8倍；攪拌1～3小時(shí)，冷卻結(jié)晶，濾出結(jié)晶后烘干，得(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；(3)、將(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺懸浮在甲醇中，攪拌加熱回流，甲醇(體積)∶(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(重量)＝3～5∶1；將重量為(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺0.8～1.2倍的(1S)-(+)-10-樟腦磺酸溶解于與甲醇同體積的水中，將此溶液加入(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與甲醇的溶液中，將所得溶液加熱至回流，再攪拌冷卻至20～25℃，在此溫度攪拌4～8小時(shí)，濾出結(jié)晶固體；用冷卻至0℃的甲醇洗滌，過(guò)濾，干燥得固體；再將此固體產(chǎn)物懸浮于濃度為50％的甲醇水溶液中，加熱至回流，再攪拌冷卻至20～25℃，繼續(xù)在此溫度攪拌4～8小時(shí)，濾出結(jié)晶產(chǎn)物；(4)、合并所有的濾洗液，攪拌下加入濃度為2N的氫氧化鈉水溶液，直至pH達(dá)9～10，得懸浮液在1～3小時(shí)內(nèi)冷至0～5℃，過(guò)濾，水洗，干燥，得到(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；(5)、將上述得到的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺懸浮在甲醇中，攪拌加熱回流，甲醇(體積)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(重量)＝3～5∶1；將重量為(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺0.4～0.6倍的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸溶解于與甲醇同體積的水中，將此溶液加入(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與甲醇的溶液中，將所得溶液加熱至回流，再攪拌冷卻至20～25℃，繼續(xù)在此溫度攪拌4～8小時(shí)，濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用冷卻至0℃的甲醇洗滌，制得(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(6)、將制得的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽攪拌加熱回流溶于濃度為50％的甲醇水溶液，甲醇水溶液(體積)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽(重量)＝3～5∶1，在攪拌加熱下加入濃度為2N的氫氧化鈉水溶液，直至pH達(dá)9～10；所得懸浮液在1～3小時(shí)內(nèi)冷卻至0～5℃，濾出固體沉淀，水洗，干燥，得到(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
為提高(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽的旋光純度(HPLC)，將(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽進(jìn)行重結(jié)晶，其采用通用重結(jié)晶工藝將(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽攪拌加熱回流溶于50％甲醇水溶液，甲醇水溶液(體積)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽(重量)＝3～4∶1，冷卻至有固體開(kāi)始析出，再冷卻至20～25℃，繼續(xù)在此溫度攪拌4～8小時(shí)，濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用冷卻至-5～0℃的甲醇洗滌，甲醇(體積)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽(重量)＝1～2∶1，過(guò)濾，干燥；重復(fù)結(jié)晶2～3次后所得(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽旋光純度(HPLC)可達(dá)99.5％以上。
本發(fā)明與以前的全手性合成或全手性拆分工藝相比，這一工藝路線具有工藝簡(jiǎn)潔，生產(chǎn)成本低廉的優(yōu)點(diǎn)。
四、具體實(shí)施例下面從實(shí)施例進(jìn)一步描述和理解本發(fā)明，但未限于所舉的實(shí)施例。
以下實(shí)施例中制備(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的原料1-(3-氨磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮為美國(guó)synasia公司出產(chǎn)的產(chǎn)品，含量為98％；甲醇含量為99％；乙腈的含量為99％。
(1)、將2200g1-(3-氨磺?；?4-甲氧基)苯基丙酮、1100ml在0℃下通氨至飽和狀態(tài)的甲醇溶液、440g濕的催化劑活性雷尼鎳放入壓力釜中；在58～60℃，10kg/cm2條件下攪拌催化氫化反應(yīng)至氫壓不下降，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，濾出催化劑；濾液減壓旋轉(zhuǎn)排氨同時(shí)蒸發(fā)除去溶劑得固體結(jié)晶；在將固體結(jié)晶用甲醇加熱溶解，冷卻，用乙醇-氯化氫溶液酸化至PH為1，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，濃縮至干，得固體結(jié)晶后，再用4400ml乙腈使其溶解，轉(zhuǎn)移至搪瓷攪拌反應(yīng)釜中，攪拌加熱回流1小時(shí)；冷卻至-5～0℃，析出結(jié)晶，濾出，烘干，得到1875g(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽，其旋光純度(HPLC)為98.5％；(2)、將1875g(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽，加熱溶于7800ml的無(wú)離子水中，再加入4700g無(wú)水碳酸鉀(分析純?cè)噭?，攪拌2小時(shí)，冷卻結(jié)晶，濾出結(jié)晶后烘干，得1501g(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，其旋光純度(HPLC)為98.5％；(3)、將1501g(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺懸浮6000ml甲醇中，攪拌加熱回流；將1426g(1S)-(+)-10-樟腦磺酸溶解于與6000ml水中，將此溶液加入(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與甲醇的溶液中，將所得溶液加熱至回流，再攪拌冷卻至20～25℃，在此溫度攪拌6小時(shí)，濾出結(jié)晶固體；用冷卻至0℃的甲醇洗滌，過(guò)濾，干燥得固體；再將此固體產(chǎn)物懸浮于2500ml濃度為50％的甲醇水溶液中，加熱至回流，再攪拌冷卻至20～25℃，繼續(xù)在此溫度攪拌6小時(shí)，濾出結(jié)晶產(chǎn)物；(4)、合并所有的濾洗液，攪拌下加入濃度為2N的氫氧化鈉水溶液，直至pH達(dá)9～10，得懸浮液在2小時(shí)內(nèi)冷至0～5℃，過(guò)濾，水洗，干燥，得到770g(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，其旋光純度(HPLC)為75％；(5)、將上述得到的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺懸浮在2500ml的甲醇中，攪拌加熱回流；將830g的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸溶解于2500ml的水中，將此溶液加入(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與甲醇的溶液中，將所得溶液加熱至回流，再攪拌冷卻，冷卻至20～25℃，繼續(xù)在此溫度攪拌6小時(shí)，濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用冷卻至0℃的甲醇洗滌，制得998g(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽，其旋光純度(HPLC)為88.5％；將998g(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽攪拌加熱回流溶于3500ml的50％甲醇水溶液，冷卻至有固體開(kāi)始析出，再冷卻至20～25℃，繼續(xù)在此溫度攪拌6小時(shí)，濾出結(jié)晶產(chǎn)物，以1500ml冷卻至-5～0℃的甲醇洗滌，過(guò)濾，干燥；重復(fù)結(jié)晶二次后得728g(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽，其旋光純度(HPLC)達(dá)99.7％；(6)、將728g精制的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽攪拌加熱回流溶于2500ml濃度為50％的甲醇水溶液，在攪拌加熱下加入濃度為2N的氫氧化鈉水溶液，直至pH達(dá)9～10；所得懸浮液在2小時(shí)內(nèi)冷卻至0～5℃，濾出固體沉淀，水洗，干燥，得到316g(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，其旋光純度(HPLC)達(dá)99.8％。
權(quán)利要求
1.一種(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制備方法，其包括如下步驟(1)、將1-(3-氨磺?；?4-甲氧基)苯基丙酮、在0℃下通氨至飽和狀態(tài)的甲醇溶液和濕的催化劑活性雷尼鎳放入壓力釜中，甲醇溶液的加入量為1-(3-氨磺?；?4-甲氧基)苯基丙酮投料量的重量的4～6倍，雷尼鎳的加入量為1-(3-氨磺?；?4-甲氧基)苯基丙酮投料量的15～25重量％；在55～65℃，8～12kg/cm2條件下攪拌催化氫化反應(yīng)至氫壓不下降，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，濾出催化劑；濾液減壓旋轉(zhuǎn)排氨同時(shí)蒸發(fā)除去溶劑得固體結(jié)晶；在將固體結(jié)晶用甲醇加熱溶解，冷卻，用乙醇-氯化氫溶液酸化至PH為1～2，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，濃縮至干，得固體結(jié)晶后，再用乙腈使其溶解，轉(zhuǎn)移至搪瓷攪拌反應(yīng)釜中，攪拌加熱回流0.5～2小時(shí)，乙腈的使用量為1-(3-氨磺?；?4-甲氧基)苯基丙酮的重量的1～3倍；冷卻至-5～0℃，析出結(jié)晶，濾出，烘干，得到(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽；(2)、將(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽加熱溶于無(wú)離子水中，無(wú)離子水(體積)∶(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(重量)＝3～6∶1；再加入無(wú)水碳酸鉀，無(wú)水碳酸鉀的加入量為(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽重量的2.2～2.8倍；攪拌1～3小時(shí)，冷卻結(jié)晶，濾出結(jié)晶后烘干，得(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；(3)、將(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺懸浮在甲醇中，攪拌加熱回流，甲醇(體積)∶(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(重量)＝3～5∶1；將重量為(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺0.8～1.2倍的(1S)-(+)-10-樟腦磺酸溶解于與甲醇同體積的水中，將此溶液加入(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與甲醇的溶液中，將所得溶液加熱至回流，再攪拌冷卻至20～25℃，在此溫度攪拌4～8小時(shí)，濾出結(jié)晶固體；用冷卻至0℃的甲醇洗滌，過(guò)濾，干燥得固體；再將此固體產(chǎn)物懸浮于濃度為50％的甲醇水溶液中，加熱至回流，再攪拌冷卻至20～25℃，繼續(xù)在此溫度攪拌4～8小時(shí)，濾出結(jié)晶產(chǎn)物；(4)、合并所有的濾洗液，攪拌下加入濃度為2N的氫氧化鈉水溶液，直至pH達(dá)9～10，得懸浮液在1～3小時(shí)內(nèi)冷至0～5℃，過(guò)濾，水洗，干燥，得到(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；(5)、將上述得到的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺懸浮在甲醇中，攪拌加熱回流，甲醇(體積)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(重量)＝3～5∶1；將重量為(R，S)-(±)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺0.4～0.6倍的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸溶解于與甲醇同體積的水中，將此溶液加入(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與甲醇的溶液中，將所得溶液加熱至回流，再攪拌冷卻至20～25℃，繼續(xù)在此溫度攪拌4～8小時(shí)，濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用冷卻至0℃的甲醇洗滌，制得(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(6)、將制得的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽攪拌加熱回流溶于濃度為50％的甲醇水溶液，甲醇水溶液(體積)∶(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽(重量)＝3～5∶1，在攪拌加熱下加入濃度為2N的氫氧化鈉水溶液，直至pH達(dá)9～10；所得懸浮液在1～3小時(shí)內(nèi)冷卻至0～5℃，濾出固體沉淀，水洗，干燥，得到(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制備方法，其特征為將制得的(R)-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽進(jìn)行2～3次重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(R)－(－)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺的制備方法，以1－(3－氨磺酰基－4－甲氧基)苯基丙酮為原料，與氨的醇溶液在壓力釜內(nèi)經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)并在催化劑活性鎳存在下催化氫化還原得到外消旋混合物(R，S)－(±)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺，繼而與(1S)－(+)－10－樟腦磺酸及(1R)－(－)－10－樟腦磺酸先后成鹽聯(lián)合拆分得到具有旋光性的手性異構(gòu)體(R)－(－)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺。本發(fā)明具有工藝生產(chǎn)路線簡(jiǎn)潔，生產(chǎn)成本低廉的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C303/36GK1810781SQ20061003844
公開(kāi)日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2006年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月22日
發(fā)明者虞人杰, 陳俊律 申請(qǐng)人:江陰市金山化工有限公司