專利名稱：用作受體酪氨酸激酶抑制劑的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡唑衍生物、它們的藥物組合物和使用方法。另外，本發(fā)明涉及治療和預(yù)防癌癥的治療方法，以及這些吡唑衍生物在制備用于治療和預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
受體酪氨酸激酶(RTK)是蛋白激酶的亞族，其在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用，并且與涉及包括細(xì)胞增殖、存活、血管生成和轉(zhuǎn)移的過程的各種癌癥有關(guān)。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多達(dá)100種不同的RTK，包括原肌球蛋白有關(guān)的激酶(Trk)。
Trk是由一組被稱作神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(NT)的可溶生長因子激活的高親合性受體。Trk受體家族具有三個(gè)成員-TrkA、TrkB和TrkC。在NT中，有(i)激活TrkA的神經(jīng)生長因子(NGF)，(ii)激活TrkB的腦衍生的生長因子(BDNF)和NT-4/5，以及(iii)激活TrkC的NT3。每一種Trk受體含有胞外結(jié)構(gòu)域(配體結(jié)合)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(包括激酶結(jié)構(gòu)域)。在與配體結(jié)合時(shí)，激酶催化自動磷酸化并引發(fā)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。
Trk在其發(fā)展過程中在神經(jīng)元組織中廣泛表達(dá)，而Trk對于這些細(xì)胞的維持和存活是至關(guān)重要的。然而，Trk/神經(jīng)營養(yǎng)素軸(或途徑)的后胚胎作用仍然是疑問。有報(bào)道指出，Trk在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能中都起著重要的作用(Patapoutian，A.等人，Current Opinion inNeurobiology，2001，11，272-280)。
在過去的十年里，發(fā)表了大量的將Trk信號傳導(dǎo)與癌癥聯(lián)系起來的文獻(xiàn)。例如，盡管Trk在成人中的神經(jīng)系統(tǒng)外面以低水平表達(dá)，但是Trk在晚期前列腺癌中的表達(dá)是增加的。正常前列腺組織和雄激素依賴的前列腺腫瘤都表達(dá)低水平的Trk A和不能檢測水平的Trk B和C。然而，Trk受體的所有同種型及其關(guān)聯(lián)配體在晚期與雄激素?zé)o關(guān)的前列腺癌中是上調(diào)的。另外有證據(jù)表明，這些晚期前列腺癌細(xì)胞變得依賴于Trk/神經(jīng)營養(yǎng)素軸而生存。因此，Trk抑制劑可以產(chǎn)生一類對與雄激素?zé)o關(guān)的前列腺癌具有特異性的凋亡誘導(dǎo)劑(Weeraratna，A.T.等人，The Prostate，2000，45，140-148)。
而且，新近的文獻(xiàn)還指出，Trk的過度表達(dá)、激活、擴(kuò)增和/或突變與分泌性乳腺癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、結(jié)腸直腸癌(Bardelli等人，Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B.等人，Clinical Cancer Research，2003，9，2248-2259)有關(guān)。
有幾種選擇性Trk酪氨酸激酶抑制劑的報(bào)道。Cephalon描述了作為Trk抑制劑的CEP-751、CEP-701(George，D.等人，CancerResearch，1999，59，2395-2341)和其它吲哚并咔唑類似物(WO0114380)。據(jù)表明，與單一治療相比，當(dāng)與手術(shù)或化學(xué)誘導(dǎo)的雄激素消除相聯(lián)合時(shí)，CEP-701和/或CEP751能夠提供更好的效力。GlaxoSmithKline在WO 0220479和WO 0220513中公開了作為TrkA抑制劑的某些羥吲哚化合物。最近，Japan Tobacco報(bào)道了作為Trk抑制劑的吡唑基稠合環(huán)化合物(JP2003231687A)。
除上面所述以外，Vertex Pharmaceuticals在WO 0250065、WO0262789和WO 03027111中描述了作為GSK3抑制劑的吡唑化合物，Aurora等；并且AstraZeneca報(bào)道了作為抗IGF-1受體激酶的抑制劑的吡唑化合物(WO 0348133)。
發(fā)明概述按照本發(fā)明，本申請人發(fā)明了新的吡唑化合物或其可藥用鹽，所述吡唑化合物或其可藥用鹽具有Trk激酶抑制活性，因此用于它們的抗增殖和/或促凋亡(proapoptotic)(例如抗癌)活性以及人或動物身體治療的方法中。本發(fā)明還涉及所述吡唑化合物或其可藥用鹽的制備方法，包含所述吡唑化合物或其可藥用鹽的組合物，及其在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖和/或促凋亡效果的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明，本申請人還提供了使用所述吡唑化合物或其可藥用鹽治療癌癥的方法。
本發(fā)明所要求保護(hù)的化合物的性質(zhì)預(yù)計(jì)在與細(xì)胞增殖有關(guān)的病癥的治療中有價(jià)值，所述病癥是例如癌癥(實(shí)體瘤和白血病)、纖維增殖和分化病癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼病。
此外，本發(fā)明化合物或其可藥用鹽預(yù)計(jì)在治療或預(yù)防選自下列的癌癥的治療中有價(jià)值食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭和頸癌、腎癌、淋巴瘤和白血病，特別是卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌以及肺癌-(NSCLC)和SCLC；更特別是前列腺癌；而更特別是激素頑固性前列腺癌。
發(fā)明詳述因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽 其中A是直接的鍵或C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)R22取代；環(huán)C是碳環(huán)基或雜環(huán)基；R1和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基，C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R4可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R8取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代；R2選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨基磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R11的基團(tuán)取代；R3選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨基磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；珻1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R3可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R12取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代；R5是氫或任選取代的C1-6烷基；其中所述任選的取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14；R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團(tuán)取代；
或者R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成5或6元碳環(huán)或者5或6元雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；其中所得雙環(huán)的雙鍵可以進(jìn)一步在整個(gè)雙環(huán)上離域；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團(tuán)取代；n＝0、1、2或3；其中R3的值可以相同或不同；R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨基磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R9、R11、R13、R16、R18和R20獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；黄渲蠷9、R11、R13、R16、R18和R20可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R19和R21獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨基磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R19和R21可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R23取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；R23選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨基磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；⒁一酋；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基磺?；?、N-乙基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺?；，N-二乙基氨基磺?；騈-甲基-N-乙基氨基磺?；?；且R24選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；粭l件是所述化合物不是5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N2-[1-(3-甲基-5-異唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N2-[1-(3-甲基-5-異唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
在本發(fā)明的另外方面，提供式(Ia)化合物
n＝0，1，2或3其中A是價(jià)鍵或C1-2烷基；C是C5-9芳基、C5-9雜芳基或C5-9環(huán)烷基環(huán)；R1和R4是H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基；R2是任選取代的C1-6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的C1-6醚、任選取代的C1-6胺；任選取代的C1-6酯或任選取代的C1-6酰胺，或者R2和C一起形成任選被R8取代的稠合9或10元芳基；R3是H、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、N烷基、SO2NH2、C(＝O)O烷基；R5是H或任選取代的C1-6烷基；R6和R7獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、CH2OH、OCF3、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、SO2NH2、C(＝O)OC1-6烷基、C5-6芳基、C5-C7雜環(huán)基，或者R6和R7一起形成任選取代的稠合5或6元芳基或雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有至少一個(gè)氮、氧或硫原子，但不超過2個(gè)氧原子或2個(gè)硫原子或1個(gè)氧原子和1個(gè)硫原子或者2個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)任選被R8取代；R8是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、CH2OH、OCF3、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、SO2NH2、C(＝O)OC1-6烷基、C5-6芳基、C5-C7雜環(huán)基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的C1-6醚、任選取代的C1-6胺；任選取代的C1-6酯，或任選取代的C1-6酰胺。
在本發(fā)明另外的方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，其中A是直接的鍵或C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)R22取代；環(huán)C是碳環(huán)基或雜環(huán)基；R1和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基，C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R4可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R8取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代；R2選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨基磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R11的基團(tuán)取代；R3選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨基磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R3可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R12取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代；R5是氫或任選取代的C1-6烷基；其中所述任選的取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14；R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨基磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且如果其中所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團(tuán)取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成5或6元碳環(huán)或者雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團(tuán)取代；n＝0、1、2或3；其中R3的值可以相同或不同；R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R9、R11、R13、R16、R18和R20獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；黄渲蠷9、R11、R13、R16、R18和R20可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R19和R21獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨基磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R19和R21可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R23取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；R23選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨基磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；?、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基磺?；?、N-乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺?；，N-二乙基氨基磺酰基或N-甲基-N-乙基氨基磺?；磺襌24選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；?；條件是所述化合物不是5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N2-[1-(3-甲基-5-異唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N2-[1-(3-甲基-5-異唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
式(I)所包含的可變基團(tuán)的優(yōu)選值如下。在適當(dāng)?shù)那闆r下，這樣的值是可以與任何定義、權(quán)利要求書或上下文定義的實(shí)施方案一起使用。
A是直接的鍵。
A是C1-2亞烷基。
A是任選被一個(gè)或多個(gè)R22取代的C1-2亞烷基。
環(huán)C是碳環(huán)基。
環(huán)C是雜環(huán)基.
環(huán)C是苯基或噻吩基。
環(huán)C是苯基。
環(huán)C是噻吩基。
環(huán)C是噻吩基、吡啶基、噻唑基。
環(huán)C是噻吩-2-基、吡啶-2-基、噻唑-2-基。
環(huán)C是苯基或噻吩-2-基。
環(huán)C是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基。
環(huán)C是苯基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、噻唑-2-基。
環(huán)C不是吡啶基或異唑基。
環(huán)C不是吡啶-2-基、吡啶-3-基或異唑-5-基。
環(huán)C和(R3)n一起是4-氟苯基。
R1選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a是0的C1-6烷基S(O)a或碳環(huán)基；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R8取代；其中R8選自鹵素或碳環(huán)基。
R1選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a是0的C1-6烷基S(O)a或碳環(huán)基。
R1選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、二甲基氨基、甲硫基或環(huán)丙基；其中R8選自氟、環(huán)丙基或苯基。
R1選自氫、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、甲硫基或環(huán)丙基。
R1選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)丙基甲基、芐基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、二甲基氨基、甲硫基或環(huán)丙基。
R1選自氫、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、二甲基氨基、甲硫基或環(huán)丙基。
R1是環(huán)丙基。
R4是氫。
R2選自C1-6烷基。
R2選自甲基、乙基或異丙基。
R2選自C1-6烷基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代。
R2選自甲基、乙基或異丙基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代。
R2選自C1-6烷基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；R10選自鹵素、羥基、羧基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；螂s環(huán)基；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R19選自羥基或C1-6烷氧基；R20選自C1-6烷基。
R2選自C1-6烷基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；其中R10選自羥基、羧基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或雜環(huán)基；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R20選自C1-6烷基；并且R19選自羥基或C1-6烷氧基。
R2選自甲基、乙基或異丙基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；R10選自氟、羥基、羧基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、吡咯烷-1-基、哌嗪基或嗎啉代；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R19選自羥基或甲氧基；R20選自甲基；R2選自甲基、乙基或異丙基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；其中R10選自羥基、羧基、甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌嗪基或嗎啉基；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R20的基團(tuán)取代；R20選自甲基；并且R19選自羥基或甲氧基。
R2選自甲基、乙基或異丙基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；其中R10選自羥基、羧基、甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉代；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R20的基團(tuán)取代；R20選自甲基；并且R19選自羥基或甲氧基。
R2選自甲基、乙基、三氟甲基、羥基甲基、羧基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、嗎啉代甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羧基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙基、2-[N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基]乙基、2-(N-甲基氨基甲?；?乙基、2-[N-(2-羥基乙基)氨基甲?；鵠乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、2-嗎啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基或2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙基、1-甲基-2-羥基乙基。
R2選自甲基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；其中R10選自羥基。
R3選自鹵素、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R3可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R12取代；其中R12選自鹵素。
R3選自鹵素、硝基或C1-6烷氧基。
R3選自氟、硝基、甲基或甲氧基；其中R3可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R12取代；其中R12選自氟。
R3選自氟、硝基、三氟甲基或甲氧基。
R3選自氟、硝基或甲氧基。
R3選自氟。
R5是氫。
R5是C1-6烷基。
R5是任選取代的C1-6烷基；其中所述任選取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14。
R5是氫或任選取代的C1-6烷基；其中所述任選取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14；其中R14選自羥基。
R5是氫、甲基或任選取代的乙基；其中所述任選取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14；其中R14選自羥基。
R5是氫或任選取代的乙基；其中所述任選取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14；其中R14選自羥基。
R5是氫、甲基或2-羥基乙基。
R5是氫或2-羥基乙基。
R5是氫。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨基磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團(tuán)取代。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨基磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團(tuán)取代。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；駽1-6烷氧基羰基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基或雜環(huán)基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團(tuán)取代。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、嗎啉代、吡咯烷基或哌嗪基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R16的基團(tuán)取代。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成5或6元碳環(huán)或者5或6元雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；其中所得雙環(huán)的雙鍵可以進(jìn)一步在整個(gè)雙環(huán)上離域；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團(tuán)取代。
R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成5或6元碳環(huán)或者雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團(tuán)取代。
R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成5或6元碳環(huán)或者雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代。
R6和R7與它們所連接的嘧啶一起形成雙環(huán)，所述雙環(huán)選自喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；并且其中所述雙環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中所述5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶基可任選在氮上被選自R18的基團(tuán)取代。
R6和R7與它們所連接的嘧啶一起形成喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基；并且其中所述喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、C1-6烷氧基羰基或雜環(huán)基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團(tuán)取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成6元碳環(huán)或者5或6元雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；其中所得雙環(huán)的雙鍵可以進(jìn)一步在整個(gè)雙環(huán)上離域；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團(tuán)取代。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；駽1-6烷氧基羰基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成5或6元碳環(huán)或者雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基氨基甲?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、丁氧基羰基、嗎啉代、吡咯烷基或哌嗪基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R16的基團(tuán)取代。
或者R6和R7與它們所連接的嘧啶一起形成雙環(huán)，所述雙環(huán)選自喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；并且其中所述雙環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中所述5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶基可任選在氮上被選自R18的基團(tuán)取代。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶一起形成喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基；并且其中所述喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶一起形成喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基；并且其中所述喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；1-6烷氧基羰基或雜環(huán)基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團(tuán)取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成6元碳環(huán)或者5或6元雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；其中所得雙環(huán)的雙鍵可以進(jìn)一步在整個(gè)雙環(huán)上離域；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團(tuán)取代；R15選自鹵素、羥基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R17選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；R16選自C1-6烷基；R18選自C1-6烷?；?；R19選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基或雜環(huán)基；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；R20選自C1-6烷基；并且R24選自C1-6烷基。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-6烷氧基羰基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成5或6元碳環(huán)或者雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；其中R15選自鹵素、羥基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R17選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；R20選自C1-6烷基；R19選自鹵素、C1-6烷氧基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；并且R24選自C1-6烷基。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、嗎啉代、吡咯烷基或哌嗪基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R16的基團(tuán)取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶一起形成雙環(huán)，所述雙環(huán)選自喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；并且其中所述雙環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中所述5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶基可任選在氮上被選自R18的基團(tuán)取代；R15選自氟、羥基、氨基、乙氧基、二甲基氨基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基或嗎啉代；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R20的基團(tuán)取代；R17選自氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；R16選自甲基；R18選自乙?；?；R19選自氟、羥基、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R24的基團(tuán)取代。
R20選自甲基；并且R24選自甲基。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶一起形成喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基；并且其中所述喹唑啉基、噻吩并[3，2-d ]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；其中R15選自氟、羥基、苯基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R17選自氟、氯、甲基、甲氧基或乙氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；R20選自甲基；R19選自氟、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代；其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；并且R24選自甲基。
R6和R7獨(dú)立地選自氫、氯、溴或丙基氨基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；其中R15選自羥基；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶一起形成喹唑啉基。
R10選自鹵素、羥基、羧基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；螂s環(huán)基；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代。
R10選自羥基、羧基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或雜環(huán)基；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代。
R10選自氟、羥基、羧基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基、哌嗪基或嗎啉代；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代。
R10選自羥基、羧基、甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌嗪基或嗎啉基；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R20的基團(tuán)取代。
R10選自羥基、羧基、甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉代；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R20的基團(tuán)取代。
R14選自羥基。
R15選自鹵素、羥基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代。
R15選自氟、羥基、苯基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代。
R17選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代。
R17選自氟、氯、甲基、甲氧基或乙氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代。
R20選自C1-6烷基。
R20選自甲基。
R19選自鹵素、C1-6烷氧基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代。
R19選自氟、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代；其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代。
R19選自羥基或C1-6烷氧基。
R19選自羥基或甲氧基。
R24選自C1-6烷基。
R24選自甲基。
n＝0或1。
n＝0。
n＝1。
因此，在本發(fā)明的另外方面提供式(I)化合物(如本文上面所述)，其中A是直接的鍵；環(huán)C是碳環(huán)基或雜環(huán)基；R1選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a是0的C1-6烷基S(O)a或碳環(huán)；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R8取代；R2選自C1-6烷基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；R3選自鹵素、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R3可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R12取代；R4是氫；R5是氫或任選取代的C1-6烷基；其中所述任選取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14；R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；1-6烷氧基羰基或雜環(huán)基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團(tuán)取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成6元碳環(huán)或者5或6元雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；其中所得雙環(huán)的雙鍵可以進(jìn)一步在整個(gè)雙環(huán)上離域；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團(tuán)取代；R8選自鹵素或碳環(huán)基；
R10選自鹵素、羥基、羧基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基或雜環(huán)基；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R12選自鹵素；R14選自羥基；R15選自鹵素、羥基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R16選自C1-6烷基；R17選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；R18選自C1-6烷?；?；R19選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基或雜環(huán)基；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；R20選自C1-6烷基；R24選自C1-6烷基；并且n＝0或1。
或者它們的可藥用鹽；條件是所述化合物不是5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N2-[1-(3-甲基-5-異唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N2-[1-(3-甲基-5-異唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或者5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
因此，在本發(fā)明的另外方面提供式(I)化合物(如本文上面所述)，其中A是直接的鍵；環(huán)C是碳環(huán)基或雜環(huán)基；R1選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a是0的C1-6烷基S(O)a或碳環(huán)基；R2選自C1-6烷基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；R3選自鹵素、硝基或C1-6烷氧基；R4是氫；R5是氫或任選取代的C1-6烷基；其中所述任選取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14；R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-6烷氧基羰基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成5或6元碳環(huán)或者雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；R10選自羥基、羧基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或雜環(huán)基；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)羥基或C1-6烷氧基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R14選自羥基；R15選自鹵素、羥基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R17選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；其中R19選自鹵素、C1-6烷氧基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；R20選自C1-6烷基；R24選C1-6烷基；并且n＝0或1；或者它們的可藥用鹽；條件是所述化合物不是5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或者5-溴-N4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
因此，在本發(fā)明的另外方面提供式(I)化合物(如本文上面所述)，其中A是直接的鍵；環(huán)C是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基；R1選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)丙基甲基、芐基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、二甲基氨基、甲硫基或環(huán)丙基；R2選自甲基、乙基、三氟甲基、羥基甲基、羧基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、嗎啉代甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羧基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙基、2-[N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基]乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-[N-(2-羥基乙基)氨基甲?；鵠乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-嗎啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基或2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙基、1-甲基-2-羥基乙基；R3選自氟、硝基、三氟甲基或甲氧基；R4是氫；R5是氫、甲基或2-羥基乙基；R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基氨基甲?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、嗎啉代、吡咯烷基或哌嗪基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R16的基團(tuán)取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶一起形成雙環(huán)，所述雙環(huán)選自喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；并且其中所述雙環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中所述5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶基可任選在氮上被選自R18的基團(tuán)取代；R15選自氟、羥基、氨基、乙氧基、二甲基氨基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基或嗎啉代；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R20的基團(tuán)取代；R16選自甲基；R17選自氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；R18選自乙?；?；R19選自氟、羥基、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R24的基團(tuán)取代；R20選自甲基；
R24選自甲基；n＝0或1；或者它們的可藥用鹽；條件是所述化合物不是5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或者5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
因此，在本發(fā)明的另外方面提供式(I)化合物(如本文上面所述)，其中A是直接的鍵；環(huán)C是苯基或噻吩-2-基；R1選自氫、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、二甲基氨基、甲硫基或環(huán)丙基；R2選自甲基、乙基或異丙基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；R3選自氟、硝基或甲氧基；R4是氫；R5是氫或2-羥基乙基；R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基氨基、丙基氨基、N-(乙基)氨基甲?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基或丁氧基羰基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；
或者R6和R7與它們所連接的嘧啶一起形成喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基；并且其中所述喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；R10選自羥基、羧基、甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉代；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)羥基或甲氧基取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R20的基團(tuán)取代；R15選自氟、羥基、苯基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R17選自氟、氯、甲基、甲氧基或乙氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；R19選自氟、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代；其中如果所述哌嗪基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；R20選自甲基；R24選自甲基；n＝0或1；或者它們的可藥用鹽。
式(Ia)所包含的可變基團(tuán)的具體值如下。在適當(dāng)?shù)那闆r下，這樣的值是可以與任何上下文定義的定義、權(quán)利要求書或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> 在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中A是價(jià)鍵。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中C是C5-9芳基。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R1是C3-6環(huán)烷基。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHSO2CH3、C(＝O)NHSO2CF3、-C(＝O)NHSO2Ph，或任選被-OH、-NHCH3、-N-(CH3)2、雜環(huán)取代的C1-4烷基，或任選被雜環(huán)取代的C2-5醚或任選被雜環(huán)取代的C2-5胺。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R3是F、Cl、Br、I、CF3。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R4是H或任選取代的C1-4烷基。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R5是H。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R6是H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、OC1-6烷基或C(＝O)OC1-6烷基。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R7是H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、OC1-6烷基或C(＝O)OC1-6烷基。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R6與R7一起形成稠合的苯基，所述苯基任選被F、Cl、Br、I、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4烷基OCH3取代。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R6與R7一起形成稠合的5元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有至少一個(gè)氮或硫原子，但不多于2個(gè)氮原子或2個(gè)硫原子或者1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中R6與R7一起形成稠合的6元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有至少一個(gè)氮或硫原子，但不多于2個(gè)氮原子或2個(gè)硫原子或者1個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中A是價(jià)鍵；C是C5-9芳基、C5-9雜芳基；R1是C3-6環(huán)烷基、C5-9芳基；R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N-(CH3)2、-C(＝O)NHSO2CH3、C(＝O)NHSO2CF3、C(＝O)NHSO2Ph，或任選被-OH、-NHCH3、-N-(CH3)2、雜環(huán)取代的C1-4烷基，或任選被雜環(huán)取代的C2-5醚或任選被雜環(huán)取代的C2-5胺；R3是F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1-6烷基、OC1-6烷基；R4是H或任選取代的C1-4烷基；R5是H或任選取代的C1-4烷基；R6和R7獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、OC1-6烷基或C(＝O)OC1-6烷基。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中A是價(jià)鍵；C是C5-9芳基、C5-9雜芳基；R1是C3-6環(huán)烷基；R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N-(CH3)2、-C(＝O)NHSO2CH3、C(＝O)NHSO2CF3、C(＝O)NHSO2Ph，或任選被-OH、-NHCH3、-N-(CH3)2、嗎啉、哌嗪、吡咯啉取代的C1-4烷基，或任選被嗎啉、哌嗪、吡咯啉取代的C2-5醚，或任選被嗎啉、哌嗪、吡咯啉取代的C2-5胺；R3是F、Cl、Br、I、CF、OH、OCF3；R4是H；R5是H或任選被-OH取代的C1-4烷基；R6和R7獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基或OC1-6烷基。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中A是價(jià)鍵；C是苯基；R1是環(huán)丙基；R2是任選被-OH取代的C1-4烷基；R3是F、Cl、Br或I；R4和R5是H；R6和R7獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基或OC1-6烷基。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中A是價(jià)鍵；C是C5-9芳基、C5-9雜芳基；R1是C3-6環(huán)烷基、C5-9芳基；R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N-(CH3)2、-C(＝O)NHSO2CH3、C(＝O)NHSO2CF3，C(＝O)NHSO2Ph，或者任選被-OH、-NHCH3、-N-(CH3)2、雜環(huán)取代的C1-4烷基，或任選被雜環(huán)取代的C2-5醚，或任選被雜環(huán)取代的C2-5胺；R3是F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NO2、OH、OCF3、C1-6烷基、OC1-6烷基；R4是H或任選取代的C1-4烷基；R5是H或任選取代的C1-4烷基；R6與R7一起形成稠合的苯基，所述苯基任選被CH3、OCH3、F、Cl、Br、I或OC1-3OCH3取代，或者R6與R7一起形成稠合的5或6元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有1個(gè)或2個(gè)氮原子或1個(gè)硫原子。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中A是價(jià)鍵；C是C5-9芳基、C5-9雜芳基；R1是C3-6環(huán)烷基；R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N-(CH3)2、-C(＝O)NHSO2CH3、C(＝O)NHSO2CF3、C(＝O)NHSO2Ph，或任選被-OH、-NHCH3、-N-(CH3)2、嗎啉、哌嗪、吡咯啉取代的C1-4烷基，或任選被嗎啉、哌嗪、吡咯啉取代的C2-5醚，或任選被嗎啉、哌嗪、吡咯啉取代的C2-5胺；R3是F、Cl、Br、I、CF、OH、OCF3；R4是H；R5是H或任選被-OH取代的C1-4烷基；R6與R7一起形成稠合的苯基，所述苯基任選被CH3、OCH3、F、Cl、Br、I或OC1-3OCH3取代，或者R6與R7一起形成稠合的5元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有2個(gè)氮原子或一個(gè)硫原子。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中A是價(jià)鍵；C是苯基；R1是環(huán)丙基；R2是任選被-OH取代的C1-4烷基；R3是F、Cl、Br或I；R4和R5是H；R6與R7一起形成稠合的苯基，所述苯基任選被CH3或OCH3取代。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了上述具有式(Ia)的化合物，其中A是價(jià)鍵；C是苯基；R1是環(huán)丙基；R2是任選被OH取代的C1-4烷基；R3是F、Cl、Br或I；R4和R5是H；R6與R7一起形成稠合5元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有2個(gè)氮原子或1個(gè)硫原子。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案如下。這些實(shí)施方案涉及式(I)和(Ia)化合物，并且應(yīng)當(dāng)理解，在該陳述中提及的式(I)化合物也適用于式(Ia)化合物。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是實(shí)施例的任何一種化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用作藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于制備用于抑制Trk活性的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱┌Y的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熁蝾A(yù)防下列疾病的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽癌癥(實(shí)體瘤和白血病)、纖維增殖和分化病癥、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼病。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于制備用于產(chǎn)生抗增殖效果的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了抑制Trk活性的方法，所述方法包括向需要這樣治療的宿主給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了治療癌癥的方法，所述方法包括向需要這樣治療的宿主提供治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熁蝾A(yù)防下列疾病的方法癌癥(實(shí)體瘤和白血病)、纖維增殖和分化病癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼病，所述方法包括給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了在需要這樣治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的方法，所述方法包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于抑制Trk活性的藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于治療癌癥的藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物組合物癌癥(實(shí)體瘤和白血病)、纖維增殖和分化病癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼病，所述組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于抑制Trk活性的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于治療或預(yù)防癌癥的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱┌Y的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于治療或預(yù)防下列疾病的式(I)化合物或其可藥用鹽癌癥(實(shí)體瘤和白血病)、纖維增殖和分化病癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼病。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了用于產(chǎn)生抗增殖效果的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在涉及抑制Trk活性的情況下，具體是指抑制TrkB活性。
在涉及治療(或預(yù)防)癌癥的情況下，具體是指治療(或預(yù)防)食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌的肺癌(NSCLC)、和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭和頸癌、腎癌、淋巴瘤、白血病、中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。更具體是指前列腺癌。另外，更具體是指SCLC、NSCLC、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和/或乳腺癌。在另外方面是指激素頑固性前列腺癌。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供了制備如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括 在本發(fā)明的另外方面，提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法(其中除非另有說明，可變基團(tuán)如式(I)所定義)包括方法a)將式(II)嘧啶
其中L是可置換基團(tuán)；與式(III)吡唑胺反應(yīng) 或者方法b)將式(IV)嘧啶 其中L是可置換基團(tuán)；與式(V)化合物反應(yīng)
方法c)將式(VI)合物 與式(VII)化合物反應(yīng) 其中X是氧原子，且q是1；或者X是氮原子，且q是2；并且其中每一個(gè)R20獨(dú)立地代表C1-6烷基；或者方法d)將式(VIII)化合物
與肼反應(yīng)；或者并且此后如果需要的話i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成可藥用鹽。
L是可置換基團(tuán)，合適的L是例如鹵素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下。
方法a)可以將式(II)嘧啶與式(III)吡唑胺一起進(jìn)行反應(yīng)a)在合適的溶劑，例如酮如丙酮，或者醇例如乙醇或丁醇，或者芳烴例如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮存在下，任選在合適的酸，例如無機(jī)酸如鹽酸或硫酸，或有機(jī)酸例如乙酸或甲酸(或合適的路易斯酸)存在下，并且在0℃-回流溫度，特別是回流溫度下；或者b)在標(biāo)準(zhǔn)Buchwald條件(例如參見J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568 and 6066)下，例如在乙酸鈀存在下，在合適的溶劑例如芳族溶劑例如甲苯、苯或二甲苯中，使用合適的堿例如無機(jī)堿如碳酸銫，或有機(jī)堿例如叔丁醇鉀，在合適的配體例如2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘存在下，以及在25-80℃溫度下。
式(II)嘧啶可以按照反應(yīng)方案1制備
反應(yīng)方案1式(III)吡唑胺和式(IIa)和式(IIb)化合物是市場上可以買到的化合物，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者它們可以由本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法b)可以將式(IV)和式(V)化合物在如方法a)所述條件下一起進(jìn)行反應(yīng)。
式(IV)化合物可以按照反應(yīng)方案2制備 反應(yīng)方案2式(V)可以市場上可以買到的化合物，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者它們可以由本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法c)可以在合適的溶劑例N-甲基吡咯烷酮或丁醇中，在100-200℃、特別是150-170℃溫度下合宜地進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在合適的堿例如乙醇鈉或碳酸鉀存在下進(jìn)行。
式(VI)化合物可以按照反應(yīng)方案3制備
反應(yīng)方案3式(VII)化合物可以按照反應(yīng)方案4制備 反應(yīng)方案4其中Pg是合適的氮保護(hù)基。Pg的合適的值如下所定義。
式(VIa)、(VIb)、(VIIa)和(VIIb)化合物是市場上可以買到的化合物，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者它們可以由本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法d)可以在合適的溶劑例如醇例如乙醇或丁醇中，在50-120℃，特別是70-100℃溫度下進(jìn)行。
式(VIII)合物可以按照反應(yīng)方案5制備
反應(yīng)方案5應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物中的一些不同的環(huán)取代基，可以在上述方法之前或緊接其后，通過標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)引入或者通過常規(guī)的官能團(tuán)修飾來產(chǎn)生，并且本身包括在本發(fā)明的方法方面之內(nèi)。這樣的反應(yīng)和修飾包括，例如，通過芳族取代反應(yīng)、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化來引入取代基。用于所述方法的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括用濃硝酸引入硝基，使用例如酰鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)在弗瑞得-克來福特(Friedel Crafts)條件下引入?；辉诟ト鸬?克來福特條件下，使用烷基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入烷基；以及引入鹵素。修飾的具體實(shí)例包括，通過例如用鎳催化劑的催化氫化作用，或者在鹽酸存在下以及加熱下用鐵處理，將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
還應(yīng)當(dāng)理解，在本文所述的某些反應(yīng)中，有必要/希望將化合物中的任何敏感基團(tuán)保護(hù)起來。必要或希望保護(hù)的情況以及合適的保護(hù)方法的實(shí)例對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐可以使用常規(guī)的保護(hù)基(說明參見T.W.Green，有機(jī)合成中的保護(hù)基，John Wileyand Sons，1999)。因此，如果反應(yīng)物包括基團(tuán)例如氨基、羧基或羥基，在本文所述的反應(yīng)中可能需要將這些基團(tuán)保護(hù)起來。
氨基或烷基氨基的合適的保護(hù)基是，例如，?；缤轷；缫阴；?，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基，或芳?；绫郊柞；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。因此，例如，?；缤轷；蛲檠趸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適的堿水解來除去，所述堿是例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉?；蛘?，酰基例如叔丁氧基羰基可以例如通過用合適的酸處理來除去，所述酸是例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸，并且芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基可以例如通過在催化劑例如披鈀碳的催化下進(jìn)行氫化，或者通過用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理來除去。對于伯氨基，另外合適的保護(hù)基是例如鄰苯二甲酰基，其可以通過用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼處理來除去。
羥基的合適的保護(hù)基團(tuán)是，例如，?；缤轷；缫阴；?，芳酰基例如苯甲?；蚍蓟谆缙S基。上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如，?；缤轷；蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適的堿水解來除去，所述堿是例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉?；蛘?，芳基甲基例如芐基可以例如通過在催化劑例如披鈀碳的催化下進(jìn)行氫化來除去。
羧基的合適的保護(hù)基是，例如，酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可以例如通過用堿例如氫氧化鈉水解來除去，或者叔丁基，其可以例如通過用酸例如有機(jī)酸如三氟乙酸處理來除去，或者例如芐基，其可以例如通過在催化劑例如披鈀碳的催化下進(jìn)行氫化來除去。
可以在合成中的任何合宜的階段，用化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)技術(shù)除去保護(hù)基。
定義在本部分中，除非另有說明，定義適用于式(I)化合物和式(Ia)化合物。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是在提到具體的個(gè)別烷基例如“丙基”時(shí)僅僅特指直鏈形式。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。然而，在提到具體的個(gè)別烷基例如“丙基”時(shí)，僅僅特指直鏈形式，并且在提到具體的個(gè)別支鏈烷基例如“異丙基”時(shí)，僅僅特指支鏈形式。類似慣例也適用于其它基團(tuán)。術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
在任選取代基是選自“一個(gè)或多個(gè)”基團(tuán)的情況下，應(yīng)當(dāng)理解，本定義包括所有取代基選自指定基團(tuán)中之一種，或者所有取代基選自指定基團(tuán)中的兩個(gè)或多個(gè)種類。
“雜環(huán)基”是含有4-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和單或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，所述單環(huán)或雙環(huán)是碳或氮連接的，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-替代，并且環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。術(shù)語“雜環(huán)基”的實(shí)例和合適的值是嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮基、1-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。術(shù)語“雜環(huán)基”的另外實(shí)例和合適的值是嗎啉代、哌嗪基和吡咯烷基。在本發(fā)明的一個(gè)方面，“雜環(huán)基”是含有5-6個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和單或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另外說明，所述單環(huán)或雙環(huán)是碳或氮連接的，-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-替代，并且環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。
“碳環(huán)基”是含有3-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)；其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-替代。特別地，“碳環(huán)基”是含有5或6個(gè)原子的單環(huán)，或者是含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)。“碳環(huán)基”的合適的值包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氫化萘基、茚滿基或1-氧代茚滿基。
在“R6和R7與它們所連接的鍵一起形成5或6元雜環(huán)”的情況下，所述環(huán)是部分飽和或不飽和的單或雙碳環(huán)，所述碳環(huán)含有5或6個(gè)原子，其中的兩個(gè)原子是與式(I)嘧啶環(huán)共享的；其中至少一個(gè)原子是選自氮、硫或氧；其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-替代，并且環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。所述環(huán)與式(I)嘧啶環(huán)稠合以形成9或10元雙環(huán)?！癛6和R7與它們所連接的鍵一起形成5或6元雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶環(huán)稠合”的合適的值是蝶啶基、嘌呤基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3-d]嘧啶基?！癛6和R7與它們所連接的鍵一起形成5或6元雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶環(huán)稠合”的另外合適的值是噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或吡啶并[2，3d ]嘧啶基?！癛6和R7與它們所連接的鍵一起形成5或6元雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶環(huán)稠合”的另外合適的值是噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶基和5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶基。
在“R6和R7與它們所連接的鍵一起形成5或6元碳環(huán)”的情況下，所述環(huán)是部分飽和或不飽和的單或雙碳環(huán)，所述碳環(huán)含有5或6個(gè)原子，其中的兩個(gè)原子是與式(I)嘧啶環(huán)共享的；其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-替代。所述環(huán)與式(I)嘧啶環(huán)稠合以形成9或10元雙環(huán)?！癛6和R7與它們所連接的鍵一起形成5或6元碳環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)嘧啶環(huán)稠合”的合適的值是喹唑啉基。
單獨(dú)或作為前綴使用的術(shù)語“Cm-n”或“Cm-n基團(tuán)”，是指具有m至n個(gè)碳原子的任何基團(tuán)。
對于式(Ia)化合物來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烴”是指僅包含碳和氫原子，并且包含最高達(dá)14個(gè)碳原子的任何結(jié)構(gòu)。
對于式(Ia)來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烴基團(tuán)”或“烴基”，是指作為從烴上去除一個(gè)或多個(gè)氫的結(jié)果的任何結(jié)構(gòu)。
對于式(Ia)化合物來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烷基”，是指包含1-約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基。除非另外說明，“烷基”通常包括飽和烷基和不飽和烷基。
對于式(Ia)化合物來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)烷基”，是指含有單價(jià)環(huán)的包含至少3個(gè)最多12個(gè)碳原子的烴基。
對于式(Ia)化合物來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“芳基”，是指具有一個(gè)或多個(gè)具芳族特性(例如4n+2個(gè)離域電子)的多不飽和碳環(huán)，并且包含5至最多約14個(gè)碳原子的烴基，其中基團(tuán)位于芳環(huán)的碳上。
對于式(Ia)化合物來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“非芳族基團(tuán)”或“非芳族”，是指不包含具有芳族特性(例如4n+2個(gè)離域電子)的環(huán)的化學(xué)基團(tuán)。
對于式(Ia)化合物來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)”，是指具有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的部分的含有環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O、P和S，并且在環(huán)中包含至少3個(gè)而最多約20個(gè)原于。雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，并且雜環(huán)可以含有一個(gè)以上的環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有一個(gè)以上的環(huán)時(shí)，所述環(huán)可以是稠合的或非稠合的。稠合的環(huán)通常是指至少兩個(gè)環(huán)于其之間共享兩個(gè)原子。雜環(huán)可以具有芳族特性或不具有芳族特性。
對于式(Ia)化合物來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜芳族”是指具有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的部分的含有環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O、P和S，并且在環(huán)中包含至少3個(gè)而最多約20個(gè)原子，其中含有環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子具有芳族特性(例如4n+2個(gè)離域電子)。
對于式(Ia)化合物來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)(單或多)基(heterocyclo)”，是指通過從雜環(huán)上去除一個(gè)或多個(gè)氫而由雜環(huán)衍生的基團(tuán)。
對于式(Ia)化合物來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)基”，是指通過從雜環(huán)的碳上去除一個(gè)氫而由雜環(huán)衍生的基團(tuán)。
對于式(Ia)化合物來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜芳基”，是指具有芳族特性的雜環(huán)基，其中雜環(huán)的基位于雜環(huán)基的芳環(huán)的碳上。
對于式(Ia)化合物來說，作為前綴使用的術(shù)語“6元”，是指具有環(huán)而所述環(huán)包含6個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)。
對于式(Ia)化合物來說，作為前綴使用的術(shù)語“5元”，是指具有環(huán)而所述環(huán)包含5個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)。
對于式(Ia)化合物來說，作為前綴使用的術(shù)語“取代的”，是指結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)C1-12烴基或者一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)取代，所述化學(xué)基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S、F、Cl、Br、I和P的雜原子。含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的示例性化學(xué)基團(tuán)包括雜環(huán)基、雜環(huán)、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2CF3、-SO2Ph、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亞氨基(＝NR)、硫代(＝S)、和肟基(＝N-OR)，其中每一“R”是C1-12烴基。例如，取代的苯基可以指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯、和氨基可以取代苯基環(huán)上的任何合適的氫。
對于式(Ia)化合物來說，用作第一結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的后綴、后面是一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)名稱的術(shù)語“取代的”，是指作為用一個(gè)或多個(gè)所提到的化學(xué)基團(tuán)取代第一結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫的結(jié)果的第二結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)。例如，“被硝基取代的苯基”是指硝基苯基。
術(shù)語“任選取代的”是指或被取代的或未被取代的基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或分子。
對于式(Ia)化合物來說，雜環(huán)包括例如單環(huán)雜環(huán)例如氮雜環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丙烷、硫雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧雜環(huán)戊烷、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷、高哌啶、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜卓、高哌嗪、1，3-二氧雜環(huán)庚烷、4，7-二氫-1，3-二氧雜卓和氧化六亞甲基。
此外，對于式(Ia)化合物來說，雜環(huán)還包括芳族雜環(huán)，例如，吡啶、呲嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、吠咱、呲咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、異噻唑、異唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。
此外，對于式(Ia)來說，雜環(huán)還包括多環(huán)雜環(huán)，例如，吲哚、二氫吲哚、二氫異吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、占噸、吩氧硫雜環(huán)己二烯、噻蒽、中氮茚、異吲哚、吲唑、嘌呤、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、泊啶、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并異唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫氧雜環(huán)己烯(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、pyrolizidine和quinolizidine。
對于式(Ia)化合物來說，除了上述多環(huán)雜環(huán)以外，雜環(huán)還包括這樣的多環(huán)雜環(huán)，其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的環(huán)稠合包括一個(gè)以上的兩個(gè)環(huán)共用的鍵，和兩個(gè)以上的兩個(gè)環(huán)共用的原子。這樣的橋連雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。
對于式(Ia)化合物來說，雜環(huán)基包括，例如，單環(huán)雜環(huán)基，例如氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧雜環(huán)戊烷基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧雜環(huán)己烷基、二氧雜環(huán)己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜卓基、高哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚烷基、4，7-二氫-1，3-二氧雜卓和六亞甲基氧化基(hexamethylene oxidyl)。
此外，對于式(Ia)化合物來說，雜環(huán)基還包括芳族雜環(huán)基或雜芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
此外，對于式(Ia)化合物來說，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基(包括芳族和非芳族)，例如，吲哚基、二氫氮茚基、異二氫氮茚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、占噸基、吩氧雜硫雜環(huán)己二烯基、噻蒽基、中氮茚基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲基、泊啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并異唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫氧雜環(huán)己烯基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、pyrolizidinyl和quinolizidinyl。
對于式(Ia)化合物來說，除了上述多環(huán)雜環(huán)基以外，雜環(huán)基還包括這樣的多環(huán)雜環(huán)基，其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的環(huán)稠合包括一個(gè)以上的兩個(gè)環(huán)共用的鍵，和兩個(gè)以上的兩個(gè)環(huán)共用的原子。這樣的橋連雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。
對于式(Ia)化合物來說，單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“胺”或“氨基”，是指通式-NRR’的基團(tuán)，其中R和R’獨(dú)立地選自氫或烴基。
“C1-6烷酰氧基”的實(shí)例是乙酰氧基?！癈1-6烷氧基羰基”的實(shí)例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基?！癈1-6烷氧基”的實(shí)例包括C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷氧基亞氨基”的實(shí)例包括C1-4烷氧基亞氨基、C1-3烷氧基亞氨基、甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基和丙氧基亞氨基?！癈1-6烷?；被钡膶?shí)例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基?！捌渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a”的實(shí)例包括C1-4烷基磺?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺?；鸵一酋；??！癈1-6烷基硫基”的實(shí)例包括甲硫基和乙硫基?！癈1-6烷基磺?；被钡膶?shí)例包括甲基磺?；被鸵一酋；被?。“C1-6烷?；钡膶?shí)例包括C1-4烷?；?、丙酰基和乙?；！癗-(C1-6烷基)氨基”的實(shí)例包括甲基氨基和乙基氨基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基”的實(shí)例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-6鏈烯基”的實(shí)例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基?！癈2-6炔基”的實(shí)例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨基磺?；钡膶?shí)例是N-(甲基)氨基磺?；蚇-(乙基)氨基磺?；！癗-(C1-6烷基)2氨基磺?；钡膶?shí)例是N，N-(二甲基)氨基磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨基磺?；??！癗-(C1-6烷基)氨基甲?；钡膶?shí)例是N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；钡膶?shí)例是N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。
“RT”或“rt”意指室溫。
與第二環(huán)基團(tuán)“稠合”的第一個(gè)環(huán)基團(tuán)意指第一個(gè)環(huán)和第二個(gè)環(huán)在它們之間共享至少兩個(gè)原子。
本發(fā)明化合物的合適的可藥用鹽是，例如，具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸式加成鹽，例如，與例如無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。另外，具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的合適的可藥用鹽是堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或與能夠提供生理學(xué)可接受的陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明所要求保護(hù)的吡唑化合物能夠以不同的共振結(jié)構(gòu)存在，因此本發(fā)明所要求保護(hù)的吡唑化合物包括所有可能的共振結(jié)構(gòu)，例如旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體以及式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)當(dāng)理解，某些式(I)化合物能夠以溶劑化以及非溶劑化形式例如水合形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這樣的溶劑化形式。
制劑本發(fā)明化合物可以口服、腸胃外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌肉內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)以及通過注射進(jìn)關(guān)節(jié)給藥。
在確定對于具體患者最合適的方案和劑量水平時(shí)，劑量取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和體重以及由主治醫(yī)生正常考慮的其它因素。
本發(fā)明化合物的有效量，是在溫血?jiǎng)游锾貏e是人中，足以減輕癌癥的癥狀、減緩癌癥的發(fā)展、或者在患有癌癥的患者中降低惡化風(fēng)險(xiǎn)的量。
對于由本發(fā)明化合物制備可藥用組合物來說，惰性可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的劑型包括粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊、扁膠囊和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、滑潤劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；其還可以是形成膠囊的材料。
在粉劑中，載體與細(xì)碎的活性組分混合的是細(xì)碎的固體。在片劑中，將活性組分與具有必要的結(jié)合特性的載體以合適的比例混合，并壓制成需要的形狀和尺寸。
對于制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)蠟例如脂肪酸甘油酯和椰子油的混合物熔化，并通過例如攪拌將活性組分散布于其中。然后把熔化的均勻的混合物倒入合宜尺寸的模子中冷卻并凝固。
合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、椰子油等。
本發(fā)明的有些化合物能夠與各種各樣的無機(jī)和有機(jī)酸和堿形成鹽，這樣的鹽也屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這樣的酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、與膽堿形成的鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、與二亞乙基二胺形成的鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、甘醇酸酯、半硫酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、與葡甲胺形成的鹽、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽和十一酸鹽。堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鋁鹽、鈣鹽和鎂鹽，與有機(jī)堿形成的鹽例如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽，和與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。并且，可以用這樣的季銨化劑將堿性含氮基團(tuán)季銨化低級烷基鹵，例如甲基鹵、乙基鹵、丙基鹵和丁基鹵；二烷基硫酸鹽例如二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽、二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物例如癸基鹵、月桂基鹵、肉豆蔻基鹵和硬脂基鹵；芳烷基鹵例如芐基溴等。無毒生理學(xué)可接受的鹽是優(yōu)選的，但是其它鹽也是有用的，例如用在產(chǎn)物的分離和純化中。
鹽可以通過常規(guī)方法形成，例如將游離堿形成的產(chǎn)物與一或多當(dāng)量的合適的酸在鹽不溶于其中的溶劑或介質(zhì)中反應(yīng)，或者在溶劑例如水中反應(yīng)，真空除去所述溶劑或通過冷凍干燥除去所述溶劑，或者通過在合適的離子交換樹脂上將已有鹽的陰離子與另一種陰離子交換來分離出來。
為了將式(I)化合物或其可藥用鹽用于哺乳動物包括人的治療(包括預(yù)防性治療)，通常按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐將其配制為藥物組合物。
除了本發(fā)明化合物以外，本發(fā)明藥物組合物還可以包含在治療一種或多種本文所提到的病癥中有價(jià)值的一種或多種藥物，或者與所述藥物共同給藥(同時(shí)或相繼)。
術(shù)語組合物意圖包括活性組分或可藥用鹽與可藥用載體的制劑。例如可以用本領(lǐng)域已知的方法，將本發(fā)明制成例如以下形式片劑、膠囊、水或油的溶液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、鼻噴霧劑、栓劑、細(xì)碎的粉末或用于吸入的氣霧劑或霧化劑，以及腸胃外使用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注)的無菌水或油的溶液或懸浮液或無菌乳狀液。
液體組合物包括溶液、懸浮液和乳液?；钚曰衔锏臒o菌水或水-丙二醇溶液可以舉做用于腸胃外給藥的液體制劑的實(shí)例。液體組合物也可以在聚乙二醇的水溶液中配制?？梢酝ㄟ^將活性組分溶解于水，并按需要添加合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，來制備用于口服給藥的水溶液。通過將細(xì)碎的活性組分與粘性材料一起散布于水中，來制備口服使用的水懸浮液，所述粘性材料例如天然和合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素以及藥物制劑領(lǐng)域已知的其它懸浮劑。
藥物組合物可以是以單位劑型的形式。在這樣的形式中，將組合物等分到含有適宜量的活性組分的單位劑量中。單位劑型可以是包裝的劑型，所述包裝含有離散量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉劑。單位劑型也可以是膠囊、扁膠囊或片劑本身，或者單位劑型可以是適宜數(shù)量的任何這些包裝的形式。
聯(lián)合本文描述的抗癌治療可以用作單獨(dú)治療，或者，除了本發(fā)明化合物以外，可以包括常規(guī)的外科手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法。這樣的化學(xué)療法可以包括一種或多種以下種類的抗腫瘤藥劑(i)如內(nèi)科腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥物和它們的聯(lián)合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和和亞硝基脲)；抗代謝物(例如葉酸拮抗劑例如氟嘧啶類例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素例如多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊大比星、絲裂霉素C、放線霉素D和普卡霉素和)；抗有絲分裂藥物(例如長春花生物堿例如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱和taxoids例如泰素類和泰索帝)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)抑制細(xì)胞的藥物例如抗雌激素物質(zhì)(例如他莫昔分、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調(diào)物(例如氟維司群)、抗雄激素物質(zhì)(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5α還原酶抑制劑例如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵襲的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如這樣的抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體trastuzumab[HerceptinTM]和抗-erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族系的抑制劑(例如EGFR族系酪氨酸激酶抑制劑例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如由血小板衍生的生長因子族系的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長因子族系的抑制劑；(v)抗血管生成藥物，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子的作用的藥物，(例如抗血管表皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，例如公開于國際專利申請WO 97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通過其它機(jī)理起作用的化合物(例如利諾安，整合素αvβ3功能抑制劑和血管生長抑制素)；(vi)血管破壞藥物例如考布他汀A4和公開于國際專利申請WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii)反義治療，例如針對上面列出的靶的反義治療，例如ISIS2503，一種抗-ras反義治療劑；(viii)基因療法方法，包括例如替換異?；蚶绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因介導(dǎo)酶前藥療法)方法例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法，和增加患者對化學(xué)治療和放射治療例如多藥耐性基因治療的耐受性的方法；以及(ix)免疫療法方法，包括例如增加患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的間接體內(nèi)和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞活素例如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染，減少T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。
這樣的聯(lián)合治療可以通過同時(shí)、相續(xù)或分別給藥治療的單獨(dú)組分來實(shí)現(xiàn)。這樣的組合產(chǎn)物使用前文所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，以及許可劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑。
合成本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以用對于有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來說眾所周知的若干方法來制備。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以用下面描述的方法，以及合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的方法，或者由本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照理解對其加以變更來制備。這樣的方法包括，但不限于，下面所描述的方法。本文引用的參考文獻(xiàn)據(jù)此在其整體上引用作為參考。
本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以使用本文描述的反應(yīng)和技術(shù)來制備。反應(yīng)可以在對于試劑和材料是合適的溶劑中進(jìn)行，并且反應(yīng)對于轉(zhuǎn)化的實(shí)現(xiàn)是合適的。而且，在下面的合成方法的描述中，應(yīng)當(dāng)理解，對所有建議的反應(yīng)條件包括溶劑、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和后處理操作進(jìn)行選擇，使其為本領(lǐng)域技術(shù)人員容易認(rèn)識的所述反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，存在于分子的不同部分的官能團(tuán)必須與試劑和建議的反應(yīng)相容。對與反應(yīng)條件相容的取代基的這樣的限制，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，并且必須使用替代方法。
現(xiàn)在參照下面的例證性實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，其中，除非另外說明(i)溫度以攝氏度(℃)給出；操作是在室溫或環(huán)境溫度即18-25℃之間進(jìn)行的；(ii)有機(jī)溶液是用無水硫酸鈉干燥的；將溶劑在減壓(4.5-30mmHg)、浴溫度最高至60℃的條件下，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行蒸發(fā)；(iii)色譜法意指在硅膠上進(jìn)行的快速色譜法；薄層色譜法(TLC)是在硅膠板上進(jìn)行的；(iv)一般情況下，反應(yīng)進(jìn)程的后面是TLC或液體色譜法/質(zhì)譜法(LC/MS)，而給出反應(yīng)時(shí)間僅是用于說明；(v)最終產(chǎn)物具有良好的核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)給出產(chǎn)率僅用于說明目的，而不必須是通過努力方法改進(jìn)可以獲得的產(chǎn)率；如果需要更多的材料，可以反復(fù)制備；(vii)除非另有說明，在給出時(shí)，NMR數(shù)據(jù)是以主要特征質(zhì)子的δ值的形式，以相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬分?jǐn)?shù)(ppm)給出，是在300MHz于d6-DMSO中測定的；(viii)化學(xué)符號具有其通常意義；(ix)溶劑比率以體積給出體積(v/v)比。
(x)使用下面的一種或多種方法進(jìn)行化合物的純化a)在常規(guī)硅膠上進(jìn)行快速色譜法；b)用Isco Combiflash分離系統(tǒng)，在硅膠上進(jìn)行快速色譜法RediSep正相快速柱，流速，30-40ml/分鐘；c)Gilson半制備HPLC分離系統(tǒng)YMC pack ODS-AQ柱，100×20mm，S5μm 12nm，水(0.1％三氟乙酸)和乙腈(0.1％三氟乙酸)作為溶劑，20min run；并且(xvi)使用下面縮寫DMF二甲基甲酰胺；EtOAc 乙酸乙酯；Ether 乙醚；EtOH 乙醇；THF四氫呋喃；MeOH 甲醇；以及DCM二氯甲烷。
實(shí)施例15-氯-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-苯基乙基)嘧啶-2，4-二胺把1-苯基乙胺(73μL，0.56mmol)、2，5-二氯-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法1，76mg，0.28mmol)在1-丁醇(1.0ml)中的混合物在110℃加熱18小時(shí)。除去溶劑并加入EtOAc。將溶液用水洗滌并濃縮。通過半制備HPLC(Gilson系統(tǒng))純化，獲得了作為固體的產(chǎn)物(91mg，92％)。
1H NMR(CDCl3)0.72(m，2H)，0.96(m，2H)，1.56(d，3H)，1.85(m，1H)，5.08(m，1H)，5.41(br s，1H)，6.08(br s，1H)，7.22-7.41(m，5H)，7.92(s，1H).
實(shí)施例2-127按照與實(shí)施例1類似的方法，通過合適的嘧啶(其制備方法也予以列出)與合適的胺的反應(yīng)，合成下面的化合物。

1發(fā)生酯基轉(zhuǎn)移實(shí)施例128N2-[(1R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-氯-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺把2，5-二氯-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法1，150mg，0.56mmol)和[(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(方法136，178mg，0.70mmol)在正丁醇中的混合物于120℃加熱48小時(shí)。通過反相HPLC(Gilson)純化，獲得了叔丁氧基保護(hù)的本標(biāo)題化合物，然后將其溶解于DCM(10ml)中，加入三氟乙酸(10ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。通過反相HPLC(Gilson)純化，獲得所需了產(chǎn)物，然后將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。
1H NMR(CD3OD)δ0.80(m，2H)，1.20(m，2H)，1.10(m，2H)，1.95(m，1H)，5.25(m，1H)，6.10(m，2H)，7.13(m，2H)，7.40(m，2H)，8.13(s，1H).
實(shí)施例129N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4，5-三胺將具有10％披鈀碳(66mg，0.06mmol)的燒瓶抽真空并再充填以H2(氣囊)。向該混合物中加入N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(實(shí)施例101，120mg，0.31mmol)在EtOH(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。過濾然后濃縮，獲得了所需產(chǎn)物，其為固體(100mg，91％)。
1H NMRδ0.70(m，2H)，0.98(m，2H)，1.47(m，3H)，1.92(m，1H)，5.03(m，1H)，6.20(m，2H)，7.13(m，2H)，7.40(m，2H)，8.83(s，1H)，10.40(br s，1H).
實(shí)施例130按照與實(shí)施例129類似的方法，通過將合適的氨基嘧啶(也列舉了它們的制備方法)與披鈀活性碳反應(yīng)，來合成下面的化合物。
實(shí)施例1314-[(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-甲腈向5-溴-N4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺(實(shí)施例5，250mg，0.6mmol)在喹啉(2ml)內(nèi)的溶液中加入氰化銅(I)(75mg，0.84mmol)，并將該混合物在180℃微波加熱5小時(shí)。通過反相HPLC(Gilson)純化，獲得了作為固體的所需產(chǎn)物(67mg，30％)。
1H NMRδ0.60(m，2H)，0.90(m，2H)，1.47(m，3H)，1.80(m，1H)，5.10(m，1H)，5.95(m，0.4H)，6.20(m，0.6H)，7.13(m，2H)，7.35(m，2H)，7.70(s，1H)，8.80(m，1H)，10.95(br s，1H).
實(shí)施例1325-氯-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺實(shí)施例1335-氯-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺本標(biāo)題化合物是通過使用具有在220nm的Diode Array Detection的手性HPLC純化5-氯-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2[2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺(實(shí)施例187)而合成的柱Chiralcel OJ，250×20mm，10u條件50％EtOH 50％MeOH 0.1％二乙基胺；流速10ml/分鐘使用具有在220nm的Diode Array Detection的手性HPLC來測定手性純度柱ColumnChiralcel OJ，250×4.6mm，10u條件50％EtOH 50％MeOH 0.1％二乙基胺；流速0.5ml/分鐘對于每一種異構(gòu)體，對映體過量(e.e.)＞99％，使用在220nm測定的每一對映體的面積百分比計(jì)算的。
(S)-異構(gòu)體1H NMRδ0.73(m，2H)，0.94(m，2H)，1.92(m，1H)，5.96(m，1H)，6.16(m，2H)，7.24(m，2H)，7.63(m，2H)，8.01(s，1H)，8.16(br s，1H)，8.80(br s，1H).
(R)-異構(gòu)體1H NMRδ0.65(m，2H)，0.86(m，2H)，1.80(m，1H)，5.90-6.10(m，2H)，7.20(m，2H)，7.55(m，2H)，7.95(s，1H)，8.40(br s，1H)，9.35(br s，1H).
實(shí)施例134N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2，4-二胺將N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-7-氟-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]喹唑啉-2，4-二胺(實(shí)施例77，25mg，0.06mmol)、2-甲氧基乙醇(0.18ml，2.26mmol)、叔丁醇鉀(60mg，0.53mmol)的混合物在120℃加熱18小時(shí)。把EtOAc加到反應(yīng)混合物中。將溶液用水洗滌并濃縮。通過柱色譜法純化(純EtOA至EtOAc/MeOH＝9∶1)，獲得了作為固體的產(chǎn)物(30mg，60％)。
1H NMR(CD3OD)0.73(m，2H)，1.02(m，2H)，1.61(d，3H)，1.95(m，1H)，3.41(s，3H)，3.78(m，2H)，4.26(m，2H)，5.22(m，1H)，6.14(br s，1H)，6.95(m，1H)，7.06(m，3H)，7.34(m，2H)，8.18(d，1H).
實(shí)施例135-140按照與實(shí)施例134類似的方法，通過將合適的喹唑啉(也列舉了它們的制備方法)與合適的醇反應(yīng)，合成下列化合物。
實(shí)施例141(2S)-3-[(4-[(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]氨基}喹唑啉-7-基)氧基]丙-1，2-二醇將(2R)-2-({4-[(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-氟喹唑啉-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(實(shí)施例78，50mg，0.12mmol)、[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲醇(0.4ml)和叔丁醇鉀(100mg，0.9mmol)的混合物在120℃攪拌過夜。用水后處理后，獲得了殘余物。向該殘余物在MeOH(2ml)內(nèi)的溶液中加入兩滴水和對甲苯磺酸一水合物(7mg，0.037mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。通過反相HPLC(Gilson)純化，獲得了作為固體的所需產(chǎn)物。
1H NMRδ0.70(m，2H)，0.97(m，2H)，1.91(m，1H)，3.45(m，2H)，3.60-4.00(m，4H)，4.18(m，1H)，5.14(m，1H)，6.09(m，1H)，6.90-7.50(m，6H)，8.50(m，1H)，8.63(m，1H)，11.22(m，1H)，12.21(br s，1H).
實(shí)施例142按照與實(shí)施例141類似的方法，通過將合適的喹唑啉(也列舉了它們的制備方法)進(jìn)行反應(yīng)，合成下面的化合物。
實(shí)施例143(2R)-2-({5-氯-4-[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇將(2-嗎啉-4-基乙基)胺(44μl，0.34mmol)、(2R)-2-({4，5-二氯-6-[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(實(shí)施例84，70mg，0.16mmol)在1-丁醇(1.0ml)中的混合物于120℃加熱18小時(shí)。除去溶劑并加入EtOAc。將溶液用水洗滌并濃縮。通過Semi-prep HPLC(Gilson系統(tǒng))純化，獲得了作為固體的產(chǎn)物(92mg)。
1H NMR(CDCl3)0.67(m，2H)，0.92(m，2H)，1.86(m，1H)，3.01(m，2H)，3.22(m，2H)，3.46(m，2H)，3.63(m，4H)，3.86(m，2H)，3.98(m，2H)，4.89(m，1H)，5.93(s，1H)，7.14(m，2H)，7.38(m，2H)，7.95(br s，1H)，9.15(br s，1H)，9.54(br s，1H).
實(shí)施例144-176按照與實(shí)施例143類似的方法，通過將合適的嘧啶或喹唑啉(也列舉了它們的制備方法)與合適的胺反應(yīng)，合成了下列化合物。
實(shí)施例177(2R)-3-[(5-氯-6-[(3-乙氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，2-二醇將5，6-二氯-N4-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺(實(shí)施例191；188mg，0.46mmol)、(2R)-3-氨基丙-1，2-二醇(96mg，1.05mmol)在正丁醇(2.5ml)中的混合物于112℃加熱2天。將混合物濃縮。通過反相HPLC(Gilson)純化，獲得了本標(biāo)題化合物(18mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H)，1.40(d，3H)，3.18-3.61(m，5H)，4.08(q，2H)，4.93(m，1H)，5.44(s，1H)，6.59(br s，1H)，7.11(m，2H)，7.38(m，2H)，7.86(br s，1H)，9.27(br s，1H).
實(shí)施例178-181
按照與實(shí)施例177類似的方法，通過將合適的嘧啶(也列舉了它們的制備方法)與合適的胺反應(yīng)，合成了下面的化合物。
實(shí)施例182N4-(5-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺把4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸芐酯(實(shí)施例188；0.06g，0.11mmol)溶解于無水EtOH(4ml)中，并將Pd/C(0.012g，0.005mmol)加入其中。然后將反應(yīng)混合物用N2吹掃，抽空，用H2吹掃，并在H2下于大氣壓攪拌15小時(shí)。通過過濾除去Pd/C，用MeOH(2×2ml)洗滌。將濾液減壓濃縮，并通過柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，其為白色固體(0.02g，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.62-0.66(m，2H)，0.87-0.91(m，2H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.73-1.81(m，1H)，2.51-2.59(m，2H)，2.99-3.09(m，2H)，3.58-3.67(m，2H)，4.99-5.06(m，1H)，5.19(br s，2H)，5.89(br s，1H)，6.74(br s，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.29-7.33(m，2H).MS計(jì)算值393；實(shí)測值[M+H]+394.
實(shí)施例183N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺向N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(實(shí)施例65；0.3g，0.77mmol))的EtOH(20ml)溶液中加入氧化鉑(0.017g，0.077mmol)。然后將反應(yīng)用N2吹掃，抽空，然后用H2吹掃，并攪拌15小時(shí)。然后將反應(yīng)用MeOH(20ml)稀釋，并過濾以除去鉑。將濾液減壓濃縮，并用柱色譜法進(jìn)行純化(DCM∶MeOH＝40∶1)，獲得了作為固體的本標(biāo)題化合物(0.25g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.62-0.66(m，2H)，0.84-0.87(m，2H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.79-1.84(m，1H)，1.85-1.91(m，2H)，2.30(t，J＝6.2Hz，2H)，3.24-3.26(m，2H)，4.79(br s，1H)，4.98(br s，2H)，6.54(br s，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.29-7.33(m，2H).MS計(jì)算值393；實(shí)測值[M+H]+394.
實(shí)施例184N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二胺把4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸芐酯(實(shí)施例189；0.7g，1.3mmol)溶解于無水EtOH(20ml)中，并加入Pd/C(0.28g，0.13mmol)。然后將反應(yīng)用N2吹掃，抽空，然后用H2吹掃，并攪拌15小時(shí)。然后將反應(yīng)過濾以除去鈀，用MeOH洗滌，濃縮，并用柱色譜法進(jìn)行純化(DCM∶MeOH＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.50g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.67-0.69(m，2H)，0.92-0.95(m，2H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，1.80-1.88(m，1H)，2.32-2.37(m，2H)，3.12-3.15(m，2H)，3.70-3.78(m，2H)，5.03-5.10(m，1H)，5.19-5.21(m，1H)，5.91(br s，1H)，6.73(br s，1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.34-7.38(m，2H).MS計(jì)算值393；實(shí)測值[M+H]+394.
實(shí)施例1851-{4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-乙酮將N4-(5-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二胺(實(shí)施例182，0.03g，0.08mmol)在DCM-THF(3ml，1∶1，v/v)中的溶液與負(fù)載乙酸的TFP(四氟苯基)樹脂(1.4mmol/g，1.0當(dāng)量)一起攪拌40分鐘。將樹脂過濾并用DCM(2×5ml)洗滌。把合并的有機(jī)相濃縮，并用制備TLC進(jìn)行純化(DCM∶MeOH＝15∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.027g，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.71-0.72(m，2H)，0.90-0.92(m，2H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.84-1.89(m，1H)，2.20(s，3H)，2.63-2.73(m，2H)，3.56-3.77(m，2H)，4.43(d，J＝15.8Hz，1H)，4.70(d，J＝15.8Hz，1H)，5.07-5.15(m，2H)，5.99(br s，1H)，6.94-6.99(m，2H)，7.24-7.32(m，2H)，9.28(br s，1H).MS計(jì)算值435；實(shí)測值[M+H]+436.
實(shí)施例1861-{4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-乙酮將N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(實(shí)施例184；0.05g，0.13mmol)在DCM∶THF(3ml，1∶1，v/v)中的溶液與負(fù)載乙酸的TFP樹脂(1.4mmol/g，1.0當(dāng)量)一起攪拌40分鐘。將樹脂過濾并用DCM(2×5ml)洗滌。將合并的有機(jī)相濃縮并用制備TLC進(jìn)行純化(DCM∶MeOH＝13∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.023g，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68-0.70(m，2H)，0.93-0.95(m，2H)，1.52(d，J＝6.2Hz，3H)，1.82-1.85(m，1H)，2.14(s，3H)，2.36-2.46(m，2H)，3.65-3.90(m，2H)，4.31-4.49(m，2H)，5.07-5.17(m，2H)，6.05(br s，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.30-7.36(m，2H).MS計(jì)算值435；實(shí)測值[M+H]+436.
實(shí)施例1875-氯-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2[2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺使用[2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]胺(按照TetrahedronAsymmetry 2002，13，2335-44的方法合成的)，按照類似于實(shí)施例1的方法合成了本標(biāo)題化合物。
1H NMRδ0.73(m，2H)，0.94(m，2H)，1.92(m，1H)，5.96(m，1H)，6.16(m，2H)，7.24(m，2H)，7.63(m，2H)，8.01(s，1H)，8.16(br s，1H)，8.80(brs，1H).
實(shí)施例1884-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸芐酯將4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲磺?；?7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸芐酯(方法144；0.10g，0.21mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.30g，2.1mmol)和DIPEA(0.27g，2.1mmol)在正BuOH(3ml)中的溶液在密封的管中于110℃加熱48小時(shí)。然后把反應(yīng)冷卻至25℃，減壓濃縮，用0.5N HCl(50ml)酸化，并用DCM萃取(3×50ml)。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，并用柱色譜法進(jìn)行純化(DCM∶MeOH＝80∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.6g，54％).MS計(jì)算值527；實(shí)測值[M+H]+528。
實(shí)施例1894-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸芐酯將4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲磺?；?5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸芐酯(方法149；2.0g，4.3mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.30g，2.1mmol)和DIEA(5.5g，42.6mmol)在n-BuOH(15ml)中的混合物在密封的管中于110℃加熱48小時(shí)，冷卻至25℃，濃縮，用0.5N HCl(100ml)酸化，并用DCM(3×150ml)萃取。把合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并用柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝80∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.7g，31％)。MS計(jì)算值527；實(shí)測值[M+H]+528。
實(shí)施例1906-氯-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺以與實(shí)施例1類似的制備方法，用2，6-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法150)和[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]胺，制備了本標(biāo)題化合物。
1H NMRδ1.45(s，3H)，2.20(m，3H)，5.10(m，1H)，5.85-6.10(m，2H)，7.10(m，2H)，7.40(m，2H)，7.80(m，1H)，8.60(m，1H).
實(shí)施例1915，6-二氯-N4-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺將2，5，6-三氯-N-(3-乙氧基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(方法40；300mg，0.98mmol)、[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]胺(163mg，1.2mmol)和三乙胺(0.16ml)在正丁醇(2ml)中的混合物于106℃加熱3天。把該混合物濃縮。通過反相HPLC(Gilson)純化，獲得了本標(biāo)題化合物(198mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，3H)，1.52(m，3H)，4.18(m，2H)，4.93-5.50(m，2H)，7.11(m，2H)，7.38(m，2H).
實(shí)施例192-193按照與實(shí)施例1類似的方法，通過將合適的嘧啶(也列舉了它們的制備方法)與合適的胺的反應(yīng)，合成了下面的化合物。
制備原料用于本文所包含的實(shí)施例的原料可以從市場上買到，或者可以由已知的材料用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。對于實(shí)施例來說，下面的反應(yīng)是舉例說明，而不是對某些原料和其中所用實(shí)例的制備的限制。
方法12，5-二氯-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶將2，4，5-三氯嘧啶(533mg，2.93mmol)、3-氨基-5-環(huán)丙基-1H-吡唑(360mg，2.93mmol)和三乙胺(0.49ml)在EtOH(5ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。除去溶劑并加入EtOAc。把溶液用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(546mg，69％)。該化合物無需進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
1H NMRδ0.92(m，2H)，1.20(m，2H)，2.18(m，1H)，6.40(s，1H)，8.60(s，1H)，9.90(s，1H)，12.60(s，1H).
方法2-19用方法1的方法，使用合適的原料，制備了下列化合物。
a除反應(yīng)在-20℃進(jìn)行以外，反應(yīng)與方法1類似b除反應(yīng)在70℃進(jìn)行以外，反應(yīng)與方法1類似c乙氧基由與溶劑的酯交換產(chǎn)生的方法20N-甲基-1-吡啶-2-基乙胺向甲磺酸1-吡啶-2-基乙基酯(Setrahedron Ssymmetzy 1994，5，1973-78；800mg，4mmol)中加入甲胺(2.0M在THF中的溶液，10ml，20mmol)，并將反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜。除去溶劑，產(chǎn)生所需產(chǎn)物，為油狀物(544mg，定量產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，3H)，2.35(s，3H)，3.75(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25(m，1H)，7.63(m，1H)，8.56(m，1H).
方法211-氨基-1-苯基丙-2-醇按照與已知方法類似的方法，制備了非對映異構(gòu)體混合物(J.Org.Chem.1991，56，6939-6942)。
方法223-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺把4，4，4-三氟-3-氧代-丁腈(方法23；11.0g，0.080mol)和肼一水合物(3.89ml，0.080mol)在EtOH(400ml)中的溶液加熱回流5小時(shí)。冷卻至25℃后，減壓除去溶劑。把所得殘余物溶解于DCM(500ml)，用鹽水洗滌(2×200ml)，并用Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)后，用柱色譜法將所得殘余物進(jìn)行純化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(1.93g，16％)。
1H NMR(400MHz)δ5.35(s，2H)，5.56(s，1H)，12.10(br s，1H).
方法234，4，4-三氟-3-氧代-丁腈把60％NaH(9.6g，0.24mol)懸浮于二氧雜環(huán)己烷(400ml)中，向該混合物中滴加乙腈(12.62ml，0.24mol)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌30分鐘，繼之加入三氟乙酸乙酯(23.8ml，0.2mol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，冷卻至25℃，并用水(400ml)將反應(yīng)中止。把未反應(yīng)的原料用DCM(100ml)萃取。將水層用10％HCl酸化至pH 3，并用DCM(100ml)萃取。把合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，減壓濃縮，并用色譜法純化(己烷∶EtOAc＝5∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(11.0g，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.72(s，1H).
方法24(1-吡啶-2-基乙基)胺向1-吡啶-2-基-乙酮(0.20g，1.65mmol)和氯化銨(0.88g，16.5mmol)在MeOH(5ml)中的混合物中加入氰基硼氫化鈉(0.125g，1.98mmol)。將反應(yīng)在25℃攪拌64小時(shí)，并通過加入大孔聚苯乙烯磺酸(MP-TsOH)(4.08g，16.5mmol)樹脂將反應(yīng)中止。將懸浮液攪拌1小時(shí)。通過過濾以收集樹脂并用MeOH(3×20ml，每次洗滌搖動20分鐘)洗滌。然后，將所得樹脂用NH3/MeOH溶液(7M，15ml)處理20分鐘，過濾，并用MeOH(2×15ml)洗滌。把合并的濾液濃縮至粗產(chǎn)物重200mg為止。LC/MS表明該粗產(chǎn)物含有約30％所需產(chǎn)物、35％乙醇和35％二聚體，并且無需進(jìn)一步純化而直接使用。
方法25(5-芐基-2H-吡唑-3-基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺將2，4，5-三氯嘧啶(0.150g，0.82mmol)、5-芐基-2H-吡唑-3-基胺(方法27；0.129g，0.74mmol)和三乙胺(0.155ml，1.12mmol)在EtOH(5ml)中的溶液于55℃加熱5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。把反應(yīng)溶液減壓濃縮。將所得黃色固體在己烷∶乙醚溶液(1∶1)中攪拌，經(jīng)由過濾收集，然后從DCM中重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物(0.212g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.10(d，J＝15.2Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.27-7.37(m，5H)，8.28(s，1H).MS計(jì)算值319；實(shí)測值[M+H]+320.
方法263-氧代-4-苯基丁腈把NaH(60％在礦物油中的分散液，0.48g，12.0mmol)懸浮于二氧雜環(huán)己烷(20ml)中，向該混合物中滴加乙腈(0.63ml，12mmol)。將反應(yīng)攪拌20分鐘，繼之加入苯基乙酸乙酯(10mmol)在二氧雜環(huán)己烷(8ml)中的溶液。把混合物回流4小時(shí)，冷卻至25℃，并用H2O(40ml)中止反應(yīng)。將未反應(yīng)的原料用DCM(40ml)萃取。把水層用1N HCl酸化至pH 5，并用DCM(40ml)萃取。將有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，濃縮，并用柱色譜法進(jìn)行純化(己烷∶EtOAc＝3∶2)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.58g，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.45(s，2H)，3.85(s，2H)，7.2-7.28(m，5H).MS計(jì)算值159；實(shí)測值[M-H]-158.
方法275-芐基-2H-吡唑-3-基胺把3-氧代-4-苯基丁腈(方法26；0.58g，3.64mmol)和腈一水合物(0.177ml，3.64mmol)在EtOH(16ml)中的溶液加熱回流3小時(shí)。冷卻至25℃后，將反應(yīng)減壓濃縮，用DCM(15ml)萃取，并用鹽水洗滌兩次。把有機(jī)層用無水Na2SO4干燥并濃縮，獲得了橙色固體。將所得固體用己烷∶乙醚(1∶1)溶液研制，并經(jīng)由過濾收集，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.38g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.9(s，2H)，4.89(br s，1H)，5.44(s，1H)，7.19-7.34(m，5H).MS計(jì)算值173；實(shí)測值[M+H]+174.
方法28
(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(5-異丙基-2H-吡唑-3-基)-胺把5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺(方法29；0.093g，0.74mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(0.150g，0.82mmol)和三乙胺(0.36ml，2.6mmol)在EtOH(5ml)中的溶液于55℃加熱5小時(shí)，并在25℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用DCM研制，得到本標(biāo)題化合物(0.192，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，3.07-3.14(q，1H)，6.72(s，1H)，8.20(s，1H).MS計(jì)算值271；實(shí)測值[M+H]+272.
方法295-異丙基-2H-吡唑-3-基胺把4-甲基-3-氧代-戊腈(方法30；0.42g，3.78mmol)和腈一水合物(0.183ml，3.78mmol)在EtOH(20ml)中的溶液加熱回流1小時(shí)，冷卻，然后減壓濃縮。將所得油狀物用DCM溶解，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并用柱色譜法進(jìn)行純化(EtOAc∶MeOH＝20∶1)，得到本標(biāo)題化合物，為橙色固體(0.26g，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.23(d，J＝7.0Hz，6H)，2.82-2.89(q，1H)，5.42(s，1H).MS計(jì)算值125；實(shí)測值[M+H]+126.
方法304-甲基-3-氧代-戊腈將NaH(60％在礦物油中的分散液，0.72g，18mmol)懸浮于二氧雜環(huán)己烷(20ml)中，向該混合物中小心地加入異丁酸乙酯(2.0ml，15mmol)，繼之加入乙腈(0.95ml，18mmol)。把反應(yīng)混合物回流5小時(shí)，冷卻，并用水(40ml)中止反應(yīng)。將未反應(yīng)的原料用DCM萃取。將水層用1NHCl酸化至5，并用DCM萃取。把有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，并用柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝3∶2)，得到本標(biāo)題化合物(0.43g，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.15(d，J＝7.0，6H)，2.73-2.79(q，1H)，3.52(s，2H).MS計(jì)算值111；實(shí)測值[M-H]-110.
方法315-環(huán)丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺把2，4，5-三氯嘧啶(0.2g，1.1mmol)、5-環(huán)丙基甲基-2H-吡唑-3-基胺(方法32；0.14g，0.99mmol)和三乙胺(0.15g，1.5mmol)在EtOH(5ml)中的溶液于55℃加熱過夜。減壓除去溶劑，并將所得固體用DCM研制，得到本標(biāo)題化合物，為白色固體(0.206g，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.008(m，2H)，0.363(m，2H)，0.801(m，1H)，2.36-2.38(d，J＝7.0Hz，2H)，6.49(s，1H)，7.93(s，1H).MS計(jì)算值283；實(shí)測值[M+H]+284.
方法325-環(huán)丙基甲基-2H-吡唑-3-基胺把4-環(huán)丙基-3-氧代-丁腈(方法33；1.0g，8.1mmol)和腈一水合物(0.4g，8.1mmol)在EtOH(35ml)中的溶液加熱回流2小時(shí)，冷卻，并減壓濃縮。將所得殘余物置于DCM中，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，并用柱色譜法進(jìn)行純化(EtOAc∶MeOH∶Et3N＝94∶5∶1)，得到本標(biāo)題化合物(0.464g，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.005(m，2H)，0.370(m，2H)，0.78(m，1H)，2.27-2.29(d，J＝7.0Hz，2H)，5.07(br s，1H)，5.32(s，1H).MS計(jì)算值137；實(shí)測值[M+H]+138.
方法334-環(huán)丙基-3-氧代-丁腈將氰基乙酸(8.5g，100mmol)在EtOAc(200ml)中的溶液用無水MgSO4處理，并攪拌20分鐘。過濾除去MgSO4，并將濾液減壓濃縮。把所得白色固體溶解于THF(166ml)，并加入5mg作為指示劑的2，2’-聯(lián)吡啶。把反應(yīng)溶液冷卻至-78℃，向該混合物中加入正丁基鋰溶液(80ml，199mmol)。把反應(yīng)混合物逐漸加熱至0℃，然后再冷卻至-78℃，通過加料漏斗向該混合物中加入在DCM(80ml)中的環(huán)丙基-乙酰氯(方法34；5.9g，50mmol)。然后將反應(yīng)混合物在25℃攪拌1小時(shí)，用2N HCl中止反應(yīng)，并用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并用柱色譜法純化(EtOAc∶MeOH＝20∶1)，得到本標(biāo)題化合物(1.0g，產(chǎn)率16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.019(m，2H)，0.472(m，2H)，0.832(m，1H)，2.29-2.32(d，J＝7.0Hz，2H)，3.38(s，2H).
方法34環(huán)丙基-乙酰氯向具有6滴DMF的環(huán)丙基乙酸(5.0g，49.9mmol)的DCM(30ml)溶液中緩慢加入草酰氯(5.2ml，59.9mmol)在DCM(5ml)中的溶液。加入完成后，將反應(yīng)溶液在25℃攪拌4小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)，得到本標(biāo)題化合物，為亮黃色固體(5.9g，99.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.018(m，2H)，0.421(m，2H)，0.896(m，1H)，2.53-2.55(d，J＝5.85Hz，2H).
方法35(5-環(huán)丙基甲氧基-1H-吡唑-3-基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺把2，4，5-三氯嘧啶(0.30g，1.6mmol)、5-環(huán)丙基甲氧基-1H-吡唑-3-基胺(方法44；0.23g，1.5mmol)和三乙胺(0.23ml，2.2mmol)在EtOH(8ml)中的溶液于55℃加熱過夜。將反應(yīng)減壓濃縮，并用柱色譜法進(jìn)行純化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到本標(biāo)題化合物(0.20g，6％)。
1H NMR(400MHz)d 0.321(m，2H)，0.552(m，2H)，0.863(m，1H)，3.90(d，J＝7.0Hz，2H)，5.8(s，1H)，8.41(s，1H).MS計(jì)算值299；實(shí)測值[M+H]+300.
方法36-43用方法35的方法，使用合適的原料，制備了下列化合物。
方法445-環(huán)丙基甲氧基-1H-吡唑-3-基胺把三苯基膦(16.0g，61mmol)、5-氨基-2H-吡唑-3-醇(5.5g，56mmol)和環(huán)丙基甲醇(4.4g，61mmol)溶解于THF(100ml)中，向該混合物中緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯(12ml，61mmol)在THF(50ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用DMF(45ml)稀釋，并使其在25℃過夜。減壓除去溶劑。將所得殘余物用水處理，用EtOAc萃取兩次并用DCM萃取一次。把合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，并用柱色譜法進(jìn)行純化(EtOAc)，得到本標(biāo)題化合物(1.3g，15％)。MS計(jì)算值153；實(shí)測值[M+H]+154。
方法45-48使用方法44的方法，使用合適的原料，制備了下列化合物。
方法49{(1S)-1-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}胺于25℃，向(S)-N-芐氧基羰基-1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-乙胺(方法50；0.45g，1.36mmol)在無水CH3CN(5ml)內(nèi)的溶液中加入TMS-I(0.23ml，1.64mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘，用冷HCl/乙酸乙酯溶液(2N，10ml)中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯(40ml)稀釋。將沉淀物經(jīng)由過濾快速收集，并用乙醚洗滌。將所得固體用10ml飽和NaHCO3處理，用乙醚萃取(3×20ml)。把合并的有機(jī)層在用鹽水(20ml)洗滌，并用Na2SO4干燥。將溶劑在20℃以下溫度減壓蒸發(fā)(注意本產(chǎn)物是揮發(fā)性的，應(yīng)當(dāng)避免高度真空)。將該淺褐色的粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而予以使用。
方法50(S)-N-芐氧基羰基-1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-乙胺將Nα-芐氧基羰基-L-丙氨酸硫羰胺(方法51；1.0g，4.2mmol)和3-溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮(0.52ml，5.0mmol)溶解于丙酮(10ml)中，并加熱回流6小時(shí)。把反應(yīng)冷卻至25℃，并減壓除去溶劑。將該反應(yīng)產(chǎn)物用飽和NaHCO3溶液(15ml)處理，用EtOAc(15ml)萃取，用H2O(2×15ml)、鹽水(15ml)洗滌，并用Na2SO4干燥。溶劑蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(1.1g，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65(d，J＝6.4Hz，3H)，5.15(m，3H)，5.31(br s，1H)，7.30(m，5H)，7.68(s，1H)，MS計(jì)算值330；實(shí)測值[M+H]+331.
方法51Nα-芐氧基羰基-L-丙氨酸硫羰胺于25℃，將Nα-芐氧基羰基-L-丙氨酸(10.0g，44.8mmol)在THF(150ml)中的溶液用1，1’-羰基二咪唑(CDI)(21.79g，134.4mmol)處理4小時(shí)。用冰H2O冷卻，通入NH31小時(shí)。將反應(yīng)混合物在25℃過夜。減壓除去THF。將所得殘余物用EtOAc(200ml)萃取，用H2O(2×100ml)、鹽水(200ml)洗滌，并用Na2SO4干燥。溶劑蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物通過硅膠柱，用EtOAc進(jìn)行洗脫。獲得期望的Na-芐氧基羰基-L-丙氨酸硫羰胺，為白色固體(8.10g，產(chǎn)率為81％)。把該胺衍生物(5.0g，22.5mmol)溶解于THF(50ml)中，并用Lawesson’s試劑(5.46g，13.5mmol)在25℃處理4小時(shí)。THF蒸發(fā)后，將所得混合物直接負(fù)載在柱上進(jìn)行純化，用EtOAc洗脫，得到本標(biāo)題化合物，為白色固體(4.70g，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，4.28(m，1H)，5.11(s，2H)，5.50(d，J＝6.8Hz，1H)，5.76(br s，1H)，6.19(br s，1H)，7.33(m，5H).MS計(jì)算值238；實(shí)測值[M+H]+239.
方法52[(S)-1-(3-噻唑-2-基)乙基]胺于25℃，向(S)-N-芐氧基羰基-1-噻唑-2-基-乙基胺(方法53；0.50g，1.51mmol)在無水CH3CN(5ml)內(nèi)的溶液中加入TMS-I(0.26ml，1.82mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后通過加入冷HCl/乙醚溶液(2N，10ml)將反應(yīng)中止，并用40ml乙醚稀釋。將沉淀物經(jīng)由過濾快速收集，并用乙醚洗滌。把產(chǎn)物固體懸浮于DCM(1ml)中，并用25％NaOMe/MeOH溶液(0.363ml，1.59mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌30分鐘，然后向該混合物中加入10ml DCM。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌1小時(shí)。過濾去除白色固體，并將濾液于20℃以下溫度減壓濃縮(注意本產(chǎn)物是揮發(fā)性的，應(yīng)當(dāng)避免高度真空)，得到粗產(chǎn)物，為淺褐色油狀物(0.25g，84％)。將該粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而予以使用。
方法53(S)-Nα-芐氧基羰基-1-噻唑-2-基-乙基胺把Nα-芐氧基羰基-L-丙氨酸硫羰胺(方法51；2.1g，8.8mmol)和溴乙醛縮二甲醇(2.08ml，17.6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，向該混合物中加入HCl/二氧雜環(huán)己烷溶液(4N，0.11ml，0.44mmol)。將所得溶液加熱回流6小時(shí)。把反應(yīng)冷卻至25℃，并減壓除去溶劑。將反應(yīng)產(chǎn)物用飽和NaHCO3溶液(30ml)處理，并用EtOAc(30ml)萃取。將有機(jī)層用H2O(2×30ml)、鹽水(30ml)洗滌，并用Na2SO4干燥。溶劑蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物用硅膠色譜法進(jìn)行純化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到本標(biāo)題化合物，為淺褐色油狀物(1.7g，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，5.01-5.22(m，3H)，5.54(br s，1H)，7.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.71(d，J＝2.8Hz，1H)，MS計(jì)算值262；實(shí)測值[M+H]+263.
方法542，4-二氯喹唑啉將喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(1.0g，6.17mmol)和POCl3(20ml)在DMF(96ml)中的溶液于110℃加熱17小時(shí)。把所得溶液冷卻，并在攪拌下倒入冰中。一旦冰融化，就將固體材料過濾并溶解于DCM(100ml)中。將溶液用水洗滌一次并濃縮，得到白色固體的產(chǎn)物(970mg，79％)。
1H NMRδ7.90(m，1H)，8.03(m，1H)，8.815(m，1H)，8.28(m，1H).
方法552-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺將2，4-二氯喹唑啉(方法54；404mg，2.0mmol)、3-氨基-5-環(huán)丙基-1H-吡唑(250mg，2.0mmol)和三乙胺(0.34ml，0.24mmol)在THF(6.0ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。把形成的固體過濾，并用EtOH(5ml)和MeOH(5ml)洗滌。將固體干燥，得到所需產(chǎn)物，為白色固體(100mg，69％)。將該化合物無需進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
1H NMRδ0.9(m，2H)，1.1(m，2H)，1.8-2.1(m，1H)，6.6(m，1H)，7.75(m，1H)，7.85(m，1H)，8.0(m，1H)，9.9(br s，1H)，11.0(br s，1H).
方法56-57使用方法54-55的方法，用合適的原料，制得了下列化合物。
方法583-[(氨基羰基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯向3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(3.43g，21.8mmol)在乙酸(20ml)內(nèi)的溶液中加入氰酸鉀(3.2g，39.4mmol)在水(15ml)中的溶液。于室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，將混合物過濾并用水洗滌。該灰白色固體為所需產(chǎn)物(4.78g)。
1H NMR(400MHz)δ3.9(s，3H)，6.8(br s，2H)，7.76(d，J＝4Hz，1H)，7.93(d，J＝4Hz，1H).
方法59-61使用方法58的方法，使用合適的原料，制得了下列化合物。
方法62噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向3-[(氨基羰基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(方法58，4.78g)在MeOH(50ml)內(nèi)的溶液中加入氫氧化鈉(1.2g，30mmol)在水(15ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。加入水將固體溶解。加入50％硫酸以調(diào)整pH＜l。將白色灰白色固體過濾，得到所需產(chǎn)物(2.41g，兩步的產(chǎn)率為66％)。
1H NMR(400MHz)δ6.91(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(d，J＝5.2Hz，1H)，11.2(br s，1H)，11.5(br s，1H).
方法63-65使用方法62的方法，使用合適的原料，制得了下列化合物。
方法662，4-二氯噻吩并[32-d]嘧啶將噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(方法62，380mg，2.3mmol)、三氯氧化磷(10ml)和二乙基苯胺(1ml)的混合物在105℃加熱16小時(shí)。然后除去溶劑，并將冰水加到混合物中。將固體過濾，得到粉紅色固體產(chǎn)物(432.4mg，92％)。
1H NMR(400MHz)δ7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，8.94(d，J＝5.6Hz，1H).
方法67-69使用方法66的方法，使用合適的原料，制得了下列化合物。
方法702-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H吡唑-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺將2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(方法66，100mg，0.49mmol)、3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-胺(150mg，1.22mmol)和三乙胺(0.15ml，1.1mmol)的混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入水并將固體過濾，得到白色固體產(chǎn)物(98mg，69％)。
1H NMR(400MHz)δ0.5(m，2H)，0.8(m，2H)，1.8(m，1H)，6.0(br s，1H)，7.1(d，J＝6Hz，1H)，8.0(d，J＝6Hz，1H)，10.2(br s，1H)，12.2(br s，1H).
方法71-73使用方法70的方法，使用合適的原料，制得了下列化合物。
方法74吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將2-氨基煙酸(7.0g，50.7mmol)與脲(13.0g，216mmol)的細(xì)碎粉末混合物加熱至180-190℃，并在該溫度下保持15分鐘。把溫度逐漸提高到200℃，澄清的熔化物開始凝固。把溫度提高到210℃，并繼續(xù)加熱。將混合物冷卻至室溫，并加入2N NaOH溶液(70ml)。在50-55℃加熱得到澄清溶液。用二氧化碳將該溫?zé)岬娜芤猴柡?，冷卻并過濾，并將固體用水(2×25ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(7.71g，76％)。
1H NMRδ7.16(m，1H)，8.22(d，J＝6.4Hz，1H)，8.53(m，1H).
方法75-81使用方法74的方法，使用合適的原料，制得了下列化合物。
方法822，4-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶將吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(方法74，6.52g，40mmol)在POCl3(70ml)中的懸浮液加熱回流18小時(shí)。將黑色溶液在真空下濃縮至干燥。把殘余物用冰(100g)處理，并用氯仿(3×150ml)快速萃取。將合并的有機(jī)層用水(100ml)洗滌，并用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將獲得的固體用乙醚(50ml)研制，過濾并干燥，得到所需產(chǎn)物(3.2g，40％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(m，1H)，8.66(d，J＝2.9Hz，1H)，9.33(m，1H).MSm/z 202(M+3)，200(M+1).
方法83-89使用方法82的方法，使用合適的原料，制得了下列化合物。
方法90(2-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(5-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-胺向3-氨基-5-環(huán)丙基-1H-吡唑(800mg，6.5mmol)和二異丙基乙基胺(2.51g，3.4ml，19.5mmol)在EtOH(20ml)內(nèi)的溶液中加入2，4-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(方法82，1.3g，6.5mmol)。將混合物攪拌15分鐘，并將分離的固體過濾，用EtOH(5ml)洗滌。把固體置于CHCl3(10ml)與THF(5ml)的混合物中，并回流15分鐘。將殘余物過濾并干燥，得到所需產(chǎn)物(800mg，46％)。
1H NMRδ0.73(m，2H)，0.98(m，2H)，1.96(m，1H)，6.51(s，1H)，7.61(m，1H)，9.02(m，1H)，9.03(m，1H).MSm/z 289(M+3)，287(M+1).
方法91-97使用方法90的方法，使用合適的原料，制得了下列化合物。
方法987-氟-2，4-二氧代(1H，3H)喹唑啉將4-氟鄰氨基苯甲酸(24.0g，154.8mmol)和脲(27.0g，450mmol)在220℃加熱1小時(shí)。在加熱過程中，在190℃獲得澄清溶液，并在繼續(xù)加熱時(shí)凝固。將混合物冷卻至25℃，加入水(500ml)，煮沸1小時(shí)，并冷卻至25℃。將殘余物過濾并干燥，得到所需產(chǎn)物(21.55g，77％)。
1H NMRδ6.88(m，1H)，6.91(m，1H)，7.94(m，1H).
方法996-氟-2，4-二氧代(1H，3H)喹唑啉用與方法98類似的方法，由3-氟鄰氨基苯甲酸制備本標(biāo)題化合物。
方法1007-氟-2，4-二氯喹唑啉將7-氟-2，4-二氧代(1H，3B)喹唑啉(方法98，1.8g，10mmol)在POCl3(30ml)中的溶液加熱回流72小時(shí)。將變成褐色的溶液在真空下濃縮至干燥。把殘余物用冰水(50ml)處理并過濾。將殘余物用冰水(10ml)洗滌并干燥，得到所需產(chǎn)物(1.7g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.92(m，1H)，7.95(d，J＝2.9Hz，1H)，8.42(m，1H).MSm/z 219(M+3)，217(M+1).
方法1016-氟-2，4-二氯喹唑啉用與方法100類似的方法，由6-氟-2，4-二氧代(1H，3H)喹唑啉(方法99)制備本標(biāo)題化合物。
方法102(2-氯-7-氟-喹唑啉-4基)-(5-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-胺向3-氨基-5-環(huán)丙基-1H-吡唑(1.23g，10mmol)和二異丙基乙基胺(3.87g，5.2ml，30mmol)在EtOH(40ml)內(nèi)的溶液中加入7-氟-2，4-二氯喹唑啉(方法100，1.7g，7.87mmol)。把混合物攪拌45分鐘，并將析出的固體過濾，用EtOH(5ml)洗滌。把固體置于CHCl3(10ml)與THF(5ml)的混合物中，并回流15分鐘。將殘余物過濾并干燥，得到所需產(chǎn)物(1.5g，65％)。
1H NMRδ0.73(m，2H)，0.97(m，2H)，1.94(m，1H)，6.47(s，1H)，7.52(m，2H)，8.74(m，1H)，10.89(s，1H)，12.40(br s，1H).MSm/z 306(M+3)，304(M+1).
方法103(2-氯-6-氟-喹唑啉-4基)-(5-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-胺用與方法102類似的方法，由6-氟-2，4-二氯喹唑啉(方法101)和3-氨基-5-環(huán)丙基-1H-吡唑制備本標(biāo)題化合物。
方法104(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇于0℃，用1小時(shí)向攪拌的氫化鋁鋰溶液(1.0M在THF中的溶液，11.9ml，11.9mmol)中分批加入4-(R)-氟苯基甘氨酸(1.0g，5.9mmol)。將化合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。把水(0.45ml)、4N NaOH(0.45ml)和水(1.34ml)加到混合物中，并將混合物攪拌10分鐘，然后過濾。將濾液濃縮，得到黃色殘余物。通過快速色譜法純化(CombiFlash，CH2Cl2/MeOH/NH3＝90/10/1)，得到作為白色固體的產(chǎn)物(800mg，88％)。
1H NMRδ3.25(m，1H)，3.30(m，1H)，3.40(m，1H)，3.83(m，1H)，4.77(br s，1H)，7.06(m，2H)，7.37(m，2H).
方法105-111使用方法104的方法，使用合適的原料，制得了下列化合物。
方法113(R)-1-(4-氟苯基)-2-(甲氧基)乙基胺按照Russell，M.G.N等人J.Med.Chem.1999，42，4981-5001的方法，制備本標(biāo)題化合物。
方法1141-(4-氟苯基)-2-嗎啉-4-基乙胺向[1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]氨基甲酸叔丁酯(方法110；1.42g，5.58mmol)在DCM(20ml)內(nèi)的溶液中加入三乙胺(1.2ml)和甲磺酰氯(0.52ml，6.69mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。把混合物倒入水中，并用DCM萃取。把合并的有機(jī)層干燥并濃縮。通過柱色譜法純化(25％EtOAc至50％EtOAc在己烷中的混合物)，得到所需產(chǎn)物，為白色固體(1.61g)。向上面獲得的甲磺酸2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙基酯(307mg，0.92mmol)在THF(3ml)內(nèi)的溶液中加入嗎啉(0.45ml，5.2mmol)，并將混合物在70℃加熱14小時(shí)(在此期間觀察到沉淀作用)。將混合物濃縮，并用柱色譜法進(jìn)行純化(在己烷中的25％EtOAc至75％EtOAc)，得到所需產(chǎn)物，為油狀物(93.4mg，31％)。向該油狀物(93.4mg，0.29mmol)在DCM(5ml)內(nèi)的溶液中加入三氟乙酸(5ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去溶劑，并將水加到混合物中。將溶液堿化，并用氯仿/2-丙醇(3/1)萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并濃縮，得到黃色油狀物(75mg，定量產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ2.25-2.50(m，6H)，3.70-3.75(m，4H)，4.10(m，1H)，6.90(m，2H)，7.25(m，2H).
方法1155-溴-2-氯-N-(5-甲氧基-IH-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺將肼一水合物(1.5ml)中的3-甲氧基-3-(甲硫基)丙烯腈(方法116；353mg，2.7mmol)在120℃加熱1小時(shí)。減壓除去肼。NMR顯示主要產(chǎn)物是3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺1。向粗產(chǎn)物中加入EtOH(5ml)、5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.9g，8mmol)和三乙胺(1.2ml，8mmol)，并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。除去溶劑，并將殘余物在EtOAc和H2O之間分配。將有機(jī)層用柱色譜法純化(ISCO系統(tǒng)，20％-50％EtOAc在己烷中的混合物)，得到本標(biāo)題化合物(94mg，兩步的產(chǎn)率為11％)。
1H NMR(CD3OD)δ3.87(s，3H)，5.84(s，1H)，8.38(s，1H).
1JP 01047769方法1163-甲氧基-3-(甲硫基)丙烯腈1于-78℃，向正BuLi(2.5M在己烷中的溶液，11.0ml，0.0275mol)在THF(17.5ml)內(nèi)的溶液中加入CH3CN(1.0g，1.3ml，0.025mol)在THF(25ml)中的溶液。在于-78℃攪拌1小時(shí)后，加入O，S-二甲基二硫代碳酸酯(方法117；3.05g，0.025mol)在THF(5ml)中的溶液，并且在-78℃再反應(yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并通過蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物用己烷研制，并在高真空下干燥，得到淺黃色泡沫狀物。
向粗鋰鹽(0.025mol)在EtOH(8ml)內(nèi)的溶液中加入CH3I(3.9g，1.71ml，0.0275mol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。除去溶劑，并將殘余物在Et2O和H2O之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，并將殘余物通過真空蒸餾純化，得到本標(biāo)題化合物，為E和Z異構(gòu)體(890mg，兩步的產(chǎn)率為28％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.37(s，3H)，3.80(s，3H)，4.45(s，1H)；the other isomerδ2.33(s，3H)，4.02(s，3H)，4.28(s，1H).
1Liebigs Ann.Chem.1973，1637-1643方法117O，S-二甲基二硫代碳酸酯1向粒狀KOH(9.3g，0.166mol)在無水Et2O和苯(1∶1，70ml)內(nèi)的懸浮液中加入MeOH(5.3g，6.7ml，0.166mol)。將反應(yīng)混合物冷卻至6℃，并滴加CS2(12.6g，10.0ml，0.166mol)在苯(7.5ml)中的溶液。在6℃6小時(shí)后，加入Me2SO4(20.9g，15.7ml，0.166mol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。傾析出有機(jī)層，然后相繼用0.1N HCl、飽和NaCl和半飽和的NaCl洗滌。除去溶劑，將殘余物通過真空蒸餾來純化，得到本標(biāo)題化合物(11.5g，含有大約15％S，S-二甲基二硫代碳酸酯，57％)。
1H NMRδ2.55(s，3H)，4.14(s，3H).
1J.Org.Chem 1996，4175方法11825-二氯-N-[5-(甲硫基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺將H2NNH2·H2O(1ml)中的3，3-二(甲硫基)丙烯腈(方法119；300mg，2mmol)于120℃加熱1小時(shí)。真空下除去肼，得到淺綠色油狀物(267mg)。NMR顯示主要產(chǎn)物是3-(甲硫基)-1H-吡唑-5-胺。將EtOH(3ml)、2，4，5-三氯嘧啶(757mg，4mmol)和Et3N(0.86ml，6mmol)加到粗產(chǎn)物中，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。除去溶劑，并將殘余物在EtOAc和H2O之間分配。將有機(jī)層用柱色譜法進(jìn)行純化(ISCO系統(tǒng)，20％-50％ EtOAc在己烷中的混合物)，得到本標(biāo)題化合物，為白色固體(272mg，兩步的產(chǎn)率為48％)。
1H NMR(CD3OD)δ2.49(s，3H)，6.72(s，1H)，8.24(s，1H).
方法1193，3-二(甲硫基)丙烯腈于-10℃，將正丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液，20.0ml，0.05mol)滴加到N，N-二異丙基胺(7.07ml，0.05mol)在Et2O(32ml)內(nèi)的溶液中。10分鐘后，把溶液冷卻至-70℃，滴加CH3CN(1.3ml，0.025mol)在Et2O(3.8ml)中的溶液，將溫度保持在-65℃以下。滴加CS2(1.5ml，0.025mol)在Et2O(3.8ml)中的溶液。反應(yīng)混合物變成黃色，并產(chǎn)生沉淀，然后在0℃攪拌1小時(shí)。將黃色固體在氮?dú)夥障逻^濾，用乙醚洗滌，并在真空下干燥，得到3.67g橙色固體。
于0℃，向粗鋰鹽(0.025mol)在DMF(37ml)內(nèi)的溶液中加入CH3I(4.78ml，0.076mol)在DMF(11ml)中的溶液，將溫度保持在20℃以下，然后將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)用水稀釋，用乙醚萃取，并將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(ISCO系統(tǒng)，0％-30％EtOAc在己烷中的混合物)，得到本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(2.1g，兩步的產(chǎn)率為58％)。
1H NMRδ2.47(s，3H)，2.54(s，3H)，5.46(s，1H).
1Syn.Comm.1988，1103-1110方法1202，5-二氯-N-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺用方法1，使用合適的原料，制備本標(biāo)題化合物。
方法121N3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-N5，N5二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺把EtOH(3ml)、2，4，5-三氯嘧啶(141mg，0.77mmol)和Et3N(0.13ml，0.9mmol)加到N5，N5-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺(方法122；97mg，0.77mol)中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。除去溶劑，并將殘余物在EtOAc與H2O之間分配。將有機(jī)層用柱色譜法(ISCO系統(tǒng)，15％-80％EtOAc在己烷中的混合物)，得到本標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(76mg，36％)。
1H NMR(CD3OD)δ2.86(s，6H)，5.86(s，1H)，8.24(s，1H).
方法122N5，N5-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺1將(Z)-3-(二甲基氨基)-3-(甲硫基)丙烯腈(方法123；150mg，1.0mmol)和肼(0.5ml)在EtOH(5ml)中的溶液回流過夜。除去溶劑，并將殘余物用柱色譜法純化(ISCO系統(tǒng)，3-25％MeOH在CH2Cl2中的混合物)，得到本標(biāo)題化合物(97mg，71％)。
1H NMR(CD2Cl2)δ2.79(s，6H)，4.78(s，1H)，6.99(br s，2H).
1WO03045379方法123(Z)-3-(二甲基氨基)-3-(甲硫基)丙烯腈1向2-氰基-3，3-二(甲硫基)丙烯酸(方法124，422mg，2.2mmol)在MeOH(5ml)中的溶液加入二甲胺(2.0M在THF中的溶液，2.0ml，4mmol)和Et3N(31μl，2.2mmol)。將反應(yīng)混合物在26℃攪拌過夜。除去溶劑，并將殘余物用柱色譜法純化(ISCO系統(tǒng)，0-20％MeOH在CH2Cl2中的混合物)，得到本標(biāo)題化合物(160mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.39(s，3H)，3.03(s，6H)，4.08(s，1H).
1WO03045379方法1242-氰基-3，3-二(甲硫基)丙烯酸1于0℃，以溫度不超過10℃的速率，向氰基乙酸乙酯(13.3ml，0.125mol)和CS2(7.5ml，0.125mol)在EtOH(150ml)內(nèi)的溶液中加入NaOH(10g，0.25mol)在水(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫加熱10分鐘，然后冷卻至5℃。將所得沉淀物過濾，用EtOH(30ml)和H2O(100ml)洗滌，并在高真空下干燥，得到二鈉鹽(29g)。
把二鈉鹽(13g，0.05mol)加到NaOH(3.22g，0.08mol)在水(23ml)內(nèi)的溶液中，并反應(yīng)混合物在40℃攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入無水EtOH(41ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘。將層分離，并將下層用水稀釋至總體積80ml。把溶液冷卻至5℃，并以將溫度保持在5-15℃之間的速率，加入硫酸二甲酯(7.4ml，0.078mol)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，把溶液冷卻至15℃并過濾。將濾液用4N HCl酸化至pH 1.5-2，用水洗滌，并在高真空下干燥，得到本標(biāo)題化合物(439mg，3步的產(chǎn)率為44％)。
1H NMRδ2.58(s，3H)，2.69(s，3H)，13.43(br s，1H).
1Acta Chem.Scand.1996，432
方法125[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-嗎啉-4-基丙基]胺向[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(方法126；199mg，0.744mmol)在DCM(10ml)內(nèi)的溶液中加入嗎啉(0.1ml，1.14mmol)。向混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(250mg，1.18mmol)，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。把混合物倒入水中，并用DCM萃取。把合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過柱色譜法純化(25％EtOAc-100％EtOAc在己烷中的混合物)，得到所需產(chǎn)物，為油狀物(183mg，73％)。向該油狀物(183mg，0.54mmol)在DCM(5ml)內(nèi)的溶液中加入三氟乙酸(5ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去溶劑，并將水加到混合物中。將溶液堿化，并用氯仿/2-丙醇(3/1)萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并濃縮，得到黃色油狀物(178mg，定量產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，4H)，2.10-2.40(m，6H)，3.55(m，4H)，3.85(m，1H)，6.85(m，2H)，7.15(m，2H).
方法126[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯將草酰氯(0.16ml，1.84mmol)加到無水DCM(10ml)中，并將混合物冷卻至-78℃。加入DMSO(0.29ml，4.09mmol)，然后緩慢將[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氨基甲酸叔丁酯(方法111；447mg，1.66mmol)在DCM(5ml)中的溶液加到混合物中。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15分鐘，并向該混合物中加入二異丙基乙胺(1.44ml，8.3mmol)。將混合物另外攪拌6小時(shí)。把混合物倒入水中，并用DCM萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過柱色譜法純化(25％EtOAc-50％EtOAc在己烷中的混合物)，得到所需的醛，為油狀物(397mg，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，2.80(m，2H)，4.90(m，1H)，5.05(m，1H)，6.90(m，2H)，7.20(m，2H)，9.60(s，1H).
方法127-132按照與方法125類似的方法，通過將[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(方法126)與合適的胺反應(yīng)，合成了下面的化合物。
方法133(3S)-3-氨基-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙酰胺將(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(200mg，0.74mmol)、EDCI(184mg，0.96mmol)、HOBT(160mg，1.2mmol)和二甲胺(2.0M在THF中的溶液，0.48ml，0.96mmol)的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。向混合物中加入水，并將混合物用DCM萃取。將合并的有機(jī)層干燥并濃縮。通過反相HPLC(Gilson)純化(在220nm監(jiān)測)，得到所需產(chǎn)物，為白色固體(506mg，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.90(m，2H)，3.10(m，6H)，5.15(m，1H)，7.10(m，2H)，7.40(m，2H).
向上面獲得的固體在DCM(5ml)內(nèi)的溶液中加入三氟乙酸(5ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物用K2CO3/H2O堿化。將混合物用CHCl3/2-丙醇(3∶1)萃取。將合并的有機(jī)層濃縮，得到黃色油狀物(130mg，93％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(s，2H)，2.50(m，2H)，2.90(m，6H)，4.45(m，1H)，6.90(m，2H)，7.30(m，2H).
方法134-5按照與方法133類似的方法，通過將合適的酸與合適的胺反應(yīng)，合成了下面的化合物。
方法136[(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯向2-[(1R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(方法138；774mg，2.4mmol)在THF(10ml)內(nèi)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(948mg，4.35mmol)和Et3N(1.1ml，7.9mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水，并將混合物用EtOAc萃取。把合并的有機(jī)層干燥并濃縮，得到無色油狀物(1.02g)。向該油狀物(720mg，1.87mmol)在EtOH(3ml)內(nèi)的溶液中加入在EtOH(6ml)中的33％MeNH2。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，然后在80℃加熱2小時(shí)。除去溶劑，通過反相HPLC(Gilson)純化，得到所需產(chǎn)物，為無色油狀物(178mg，37％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(s，9H)，3.10-3.25(m，2H)，4.00(m，1H)，4.25(m，1H)，4.80(m，1H)，6.80(m，2H)，7.20(m，2H).
方法137N-[(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]乙酰胺除用乙酰氯代替二碳酸二叔丁酯以外，用與方法136類似的方法，合成了本標(biāo)題化合物。
方法1382-[(1R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮于0℃，向(3S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(方法139；1.73g，5.5mmol)在THF(10ml)內(nèi)的溶液中，加入氯甲酸乙酯(0.53ml，5.5mmol)和Et3N(0.77ml，5.5mmol)。溶液變得渾濁，并將攪拌進(jìn)行1小時(shí)。加入NaN3(729mg，11.2mmol)在水(5ml)中的溶液，并將混合物攪拌1小時(shí)。把混合物倒入水中，用EtOAc萃取并用無水Na2SO4干燥，得到黃色油狀物(1.567g)。把該油狀物溶解于甲苯(20ml)中，并在110℃加熱1.5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，得到褐色油狀物(1.555g，91％)。于0℃，向該褐色油狀物(1.26g，4.1mmol)在二氧雜環(huán)己烷(10ml)和水(2ml)的溶液中加入濃HCl(0.2ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去溶劑并加入乙醚。然后將固體過濾，得到所需產(chǎn)物，為白色固體(1.2g，92％)。將產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而予以使用。
方法139(3S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酸將鄰苯二甲酸酐(890mg，6.0mmol)和(3S)-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(1.1g，6.0mmol)在DMF(5ml)中的混合物于135℃加熱過夜。加入水，將白色固體過濾，將固體用水洗滌并干燥，得到本標(biāo)題化合物(1.73g，93％)。
1H NMRδ3.20(m，1H)，3.30(m，1H)，5.50(m，1H)，7.05(m，2H)，7.30(m，2H)，7.80(m，4H).
方法1404-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-芐基酯3-乙基酯將1-芐基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽(89.0g，298.9mmol)和氫氧化鈀(4.2g，5.9mmol)在MeOH(700ml)中的混合物脫氣并在40psi H2下?lián)u動過夜。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，并濃縮。把所得固體溶解于DCM(800ml)中，向該混合物中加入三乙胺(90.7g，897mmol)。將溶液冷卻至0℃，繼之加入氯甲酸芐酯(56.1g，329mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌15小時(shí)，用水(500ml)中止，用DCM(2×400ml)萃取，用MgSO4干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(己烷∶EtOAc＝5∶1)，獲得本標(biāo)題化合物(72g，78％)，并且無需進(jìn)一步分析而予以使用。
方法1414-羥基-2-甲基硫基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸芐酯把金屬鈉(1.36g，59mmol)加到MeOH(250ml)中，并將混合物攪拌直到金屬鈉完全消失為止。將其加到4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-芐基酯3-乙基酯(方法140；10.0g，32.8mmol)在MeOH(50ml)內(nèi)的溶液中，繼之加入2-甲基-2-硫代假脲硫酸鹽(8.2g，29.5mmol)。將反應(yīng)在25℃攪拌15小時(shí)，并減壓濃縮。將所得殘余物用水(200ml)處理，用EtOAc(3×200ml)萃取，用鹽水(200ml)洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮，得到本標(biāo)題化合物(7.0g，64％)，并且無需進(jìn)一步分析而予以使用。
方法1424-氯-2-甲基硫基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸芐酯將4-羥基-2-甲基硫基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸芐酯(方法141；7.0g，21mmol)溶解于氯仿(100ml)中，向該混合物中緩慢加入POCl3(17.8g，116mmol)。將反應(yīng)回流15小時(shí)，冷卻至25℃，通過加入冰將反應(yīng)中止，并用DCM(3×200ml)萃取。將合并有機(jī)層用NaOH水溶液(1N，100ml)洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝50∶1)，得到本標(biāo)題化合物(4.0g，54％)，并且無需進(jìn)一步分析而進(jìn)行使用。
方法1434-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基硫基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3d]-嘧啶-6-甲酸芐酯將4-氯-2-甲基硫基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸芐酯(方法142；2.0g，5.7mmol)、5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基胺(0.7g，5.7mmol)和三乙胺(1.7g，17mmol)在NMP(15ml)中的溶液在110℃加熱48小時(shí)，冷卻至25℃，用水H2O(30ml)中止反應(yīng)，并用甲叔丁醚(4×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，減壓濃縮，并用柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到本標(biāo)題化合物(1.4g，56％)。MS計(jì)算值436；實(shí)測值[M+H]+437。
方法1444-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲磺酰基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3d]嘧啶-6-甲酸芐酯把4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基硫基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸芐酯(方法143；0.35g，0.80mmol)溶解于DCM(50ml)中并冷卻至0℃，用30分鐘向該混合物中加入間氯過苯甲酸(0.99g，4.0mmol)在DCM(30ml)中的溶液。然后將反應(yīng)在0℃攪拌另外2小時(shí)，用10％ Na2S2O3(100ml)中止反應(yīng)，用飽和NaHCO3(100ml)洗滌，并用DCM(2×100ml)萃取。將合并有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮，并用柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到本標(biāo)題化合物(0.19g，51％)。MS計(jì)算值468；實(shí)測值[M+H]+469。
方法1453-氧代-哌啶-1，4-二甲酸1-芐基酯4-乙基酯把N-芐基-3-氧代-4-哌啶-甲酸乙酯鹽酸鹽(75.0g，251.9mmol)溶解于700ml MeOH并放置于帕爾容器中。然后加入氫氧化鈀(4.2g，5.9mmol)。將反應(yīng)在40psi H2下?lián)u動過夜。然后將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并減壓濃縮。將所得固體與三乙胺(72.6g，717mmol)一起溶解于DCM(800ml)中，并冷卻至0℃，向該混合物中加入氯甲酸芐基酯(53.0g，311mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌15小時(shí)，用H2O(500ml)稀釋，并用DCM(2×400ml)萃取。將合并有機(jī)層用MgSO4干燥，并用硅膠色譜法純化(己烷∶EtOAc＝5∶1)，得到本標(biāo)題化合物(73g，97％)，并且無需進(jìn)步分析而進(jìn)行使用。
方法1464-羥基-2-甲基硫基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸芐酯把金屬鈉(1.36g，59mmol)加到MeOH(250ml)中并攪拌直到鈉完全消失為止，向該混合物中加入3-氧代-哌啶-1，4-二甲酸1-芐基酯4-乙基酯(方法145；10.0g，32.8mmol)的MeOH(50ml)溶液，繼之加入2-甲基-2-硫代假脲硫酸鹽(8.2g，29.5mmol)。將反應(yīng)在25℃攪拌15小時(shí)，并減壓濃縮。把所得殘余物溶解于H2O(200ml)中，并用EtOAc(3×200ml)萃取。將合并有機(jī)層用MgSO4干燥，并濃縮，得到本標(biāo)題化合物(8.0g，74％)，并且無需進(jìn)一步分析而進(jìn)行使用。
方法1474-氯-2-甲基硫基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸芐酯把POCl3(22.9g，149mmol)緩慢加到4-羥基-2-甲基硫基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸芐酯(方法146；9.0g，27mmol)的氯仿(100ml)溶液中。將反應(yīng)加熱回流15小時(shí)，冷卻至25℃，通過倒入冰上中止，并用DCM(3×200ml)萃取。把合并的有機(jī)層用NaOH水溶液(1N，100ml)洗滌，用MgSO4干燥，并用柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到本標(biāo)題化合物(7.0g，73％)，并且無需進(jìn)一步分析而進(jìn)行使用。
方法1484-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基硫基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸芐酯將4-氯-2-甲基硫基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸芐酯(方法147；5.0g，14.0mmol)、三乙胺(4.3g，43mmol)和5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基胺(2.6g，21mmol)在NMP(30ml)中的溶液在110℃加熱48小時(shí)。冷卻至25℃后，將反應(yīng)用H2O(30ml)稀釋，用MTBE(4×50ml)萃取。把合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，并用柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝50∶1)，得到本標(biāo)題化合物(2.5g，40％)。MS計(jì)算值436；實(shí)測值[M+H]+437。
方法1494-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲磺?；?5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸芐酯把4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基硫基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸芐酯(方法148；2.5g，5.75mmol)溶解于DCM(200ml)中并冷卻至0℃，用1小時(shí)向該混合物中加入MCPBA(5.0g，20.0mmol)的DCM(50ml)溶液。然后將反應(yīng)在0℃攪拌另外2小時(shí)，用10％Na2S2O3(200ml)中止反應(yīng)，用飽和NaHCO3(200ml)洗滌，并用DCM(2×200ml)萃取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，并用柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到本標(biāo)題化合物(2.0g，74％)。MS計(jì)算值468；實(shí)測值[M+H]+469。
方法1502，6-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺將2，4，6-三氯嘧啶(1.00g，5.46mmol)、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(530mg，5.46mmol)和三乙胺(1.1ml，8.2mmol)在EtOH(10ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?天。除去溶劑，并將混合物在EtOAc與水之間分配。將有機(jī)層濃縮，得到所需產(chǎn)物(1.34g，定量產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ2.30(m，3H)，5.90(m，1H)，7.85(m，1H)，8.50(br s，1H).
方法151[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-嗎啉-4-基乙基]胺按照方法114，用[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]氨基甲酸叔丁酯(方法112)作為原料，合成本標(biāo)題化合物。
用途本發(fā)明化合物通過抑制酪氨酸激酶，特別是Trk，更特別是TrkA和B，而對于治療癌癥具有效用。治療靶酪氨酸激酶活性，特別是Trk活性，而更特別是TrkA和B活性的方法，所述活性涉及各種與癌癥有關(guān)的過程。因此，酪氨酸激酶，特別是Trk，而更特別是Trk A和B抑制劑，預(yù)計(jì)對于瘤形成疾病具有活性，所述瘤形成疾病是例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌或其它組織的癌，以及白血病和淋巴瘤，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，以及其它腫瘤類型例如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制劑，特別是Trk抑制劑，而更特別是Trk A和B抑制劑，也預(yù)計(jì)有用于治療其它增殖性疾病，包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、神經(jīng)疾病和心血管疾病。
如本文所述通過Trk B試驗(yàn)所測定，本發(fā)明化合物已被證明能夠抑制酪氨酸激酶，特別是Trk，而更特別是Trk A和B。
本發(fā)明提供的化合物還可以用作測定抑制酪氨酸激酶，特別是Trk，而更特別是Trk A和B的潛在藥物的能力的標(biāo)準(zhǔn)物和試劑。它們以包含本發(fā)明化合物的試劑盒的形式提供。
TrkB測定格式使用均勻時(shí)間分辨熒光(HTRF)技術(shù)，測定TrkB激酶活性，測定的活性是其磷酸化種屬多肽底物內(nèi)合成酪氨酸殘基的能力。在SF9細(xì)胞中表達(dá)HIS-標(biāo)記的人TrkB激酶的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，并且使用標(biāo)準(zhǔn)鎳柱色譜法進(jìn)行純化。將激酶與生物素化的底物和三磷酸腺苷(ATP)于室溫培養(yǎng)50分鐘后，通過加入60mM乙二胺四乙酸(EDTA)來停止激酶反應(yīng)。將該反應(yīng)在384孔微量滴定板中進(jìn)行，于室溫再培養(yǎng)3小時(shí)之后，使用Tecan Ultra Evolution Microplate Fluometer，通過加入鏈霉抗生物素蛋白連接的且磷酸酪氨酸特異性的抗體來檢測反應(yīng)產(chǎn)物。
雖然本發(fā)明式(I)化合物的藥理學(xué)特征隨著結(jié)構(gòu)的改變而變化，但是式(I)化合物所具有的一般活性可以通過IC50濃度(達(dá)到50％抑制的濃度)或(0.01μM-10μM)的劑量范圍來證實(shí)。
當(dāng)在上述體外試驗(yàn)中測定時(shí)，測得了以下列IC50表示的下列實(shí)施例化合物的Trk抑制活性。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽 其中A是直接的鍵或C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)R22取代；環(huán)C是碳環(huán)基或雜環(huán)基；R1和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨基磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基，C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R4可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R8取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代；R2選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨基磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R11的基團(tuán)取代；R3選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨基磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R3可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R12取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代；R5是氫或任選取代的C1-6烷基；其中所述任選的取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14；R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團(tuán)取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成5或6元碳環(huán)或者5或6元雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；其中所得雙環(huán)的雙鍵可以進(jìn)一步在整個(gè)雙環(huán)上離域；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團(tuán)取代；n＝0、1、2或3；其中R3的值可以相同或不同；R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨基磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R9、R11、R13、R16、R18和R20獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；其中R9、R11、R13、R16、R18和R20可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R19和R21獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨基磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R19和R21可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R23取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；R23選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨基磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺酰基、乙基磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基磺?；?、N-乙基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；，N-二乙基氨基磺?；騈-甲基-N-乙基氨基磺?；磺襌24選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；?；條件是所述化合物不是5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N2-[1-(3-甲基-5-異唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N2-[1-(3-甲基-5-異唑基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中A是直接的鍵。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中環(huán)C是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R1選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a其中a是0、或碳環(huán)基；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R8取代；其中R8選自鹵素或碳環(huán)基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R4是氫。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R2選自C1-6烷基；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；R10選自鹵素、羥基、羧基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；螂s環(huán)基；其中R10可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R19選自羥基或C1-6烷氧基；R20選自C1-6烷基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R3選自鹵素、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R3可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R12取代；并且R12選自鹵素。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R5是氫或任選取代的C1-6烷基；其中所述任選的取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14；并且R14選自羥基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、C1-6烷氧基羰基或雜環(huán)基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團(tuán)取代；或者R6和R7與它們所連接的嘧啶鍵一起形成6元碳環(huán)或者5或6元雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的嘧啶稠合；其中所得雙環(huán)的雙鍵可以進(jìn)一步在整個(gè)雙環(huán)上離域；并且其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團(tuán)取代；R15選自鹵素、羥基、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R17選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；R16選自C1-6烷基；R18選自C1-6烷?；?；R19選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基或雜環(huán)基；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；R20選自C1-6烷基；且R24選自C1-6烷基。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中n＝0或1。
11.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中A是直接的鍵；環(huán)C是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基；R1選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)丙基甲基、芐基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、二甲基氨基、甲硫基或環(huán)丙基；R2選自甲基、乙基、三氟甲基、羥基甲基、羧基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、嗎啉代甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羧基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙基、2-[N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基]乙基、2-(N-甲基氨基甲?；?乙基、2-[N-(2-羥基乙基)氨基甲酰基]乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、2-嗎啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基或2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙基、1-甲基-2-羥基乙基；R3選自氟、硝基、三氟甲基或甲氧基；R4是氫；R5是氫、甲基或2-羥基乙基；R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、嗎啉代、吡咯烷基或哌嗪基；其中R6和R7可彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R16的基團(tuán)取代；或者R6和R7與其連接的嘧啶一起形成選自下列的雙環(huán)喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；并且其中所述雙環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；并且其中所述5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶基或5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶基可任選在氮上被選自R18的基團(tuán)取代；R15選自氟、羥基、氨基、乙氧基、二甲基氨基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基或嗎啉代；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R20的基團(tuán)取代；R16選自甲基；R17選自氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；其中R17可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；R18選自乙?；籖19選自氟、羥基、甲氧基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代；并且其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R24的基團(tuán)取代；R20選自甲基；R24選自甲基；n＝0或1；條件是所述化合物不是5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧啶二胺；5-氯-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺；或5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧啶二胺。
12.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物選自(2R)-2-({4-[(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；5-溴-N4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4-二胺；(2R)-2-({5-氯-4-[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；(2R)-2-({5-氯-4-[(3-異丙氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；(3S)-3-({5-氯-4-[(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺；2-({5-氯-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-[(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)丙-1，3-二醇；2-[(5-氯-6-[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，3-二醇；5-氯-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-(4-氟-苯基)-乙基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4-二胺；(2R)-2-({4-[(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-氟喹唑啉-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；和2-[(5-氯-6-[(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙-1，3-二醇；或它們的可藥用鹽。
13.制備權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括方法a)將式(II)嘧啶 其中L是可置換基團(tuán)；與式(III)吡唑胺反應(yīng)； 或者方法b)將式(IV)嘧啶 其中L是可置換基團(tuán)；與式(V)化合物反應(yīng) 方法c)將式(VI)化合物 與式(VII)化合物反應(yīng) 其中X是氧原子，且q是1；或者X是氮原子且q是2；并且其中每一個(gè)R20獨(dú)立地代表C1-6烷基；或者方法d)將式(VIII)化合物 與肼反應(yīng)；或者并且此后如果需要的話i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成可藥用鹽。
14.用作藥物的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于抑制Trk活性的藥物中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于產(chǎn)生抗增殖效果的藥物中的應(yīng)用。
18.抑制Trk活性的方法，所述方法包括向需要這樣治療的宿主給藥治療有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
19.治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括給藥治療有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
20.在需要這樣治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的方法，所述方法包括給藥動物有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
21.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
22.用于抑制Trk活性的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
23.用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
24.用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
25.用于抑制Trk活性的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
26.用于治療或預(yù)防癌癥的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
27.用于產(chǎn)生抗增殖效果的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
28.權(quán)利要求16、19、23或26的方法或應(yīng)用，其中所述癌癥選自食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌的肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭和頸癌、腎癌、淋巴瘤、白血病、中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其在抑制Trk活性中的應(yīng)用。
文檔編號C07D401/00GK1905884SQ200480040487
公開日2007年1月31日 申請日期2004年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月17日
發(fā)明者M·H·布洛克, Y·韓, J·A·喬西, J·W·李, D·斯科特, B·王, 王海霞, 王弢, 余定偉 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司