專利名稱：鹽酸羅匹尼羅滲透泵型控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸羅匹尼羅滲透泵型控釋制劑及其制備方法。該滲透泵控釋制劑由片芯、半透膜和釋藥孔三部分組成。其中片芯由羅匹尼羅、滲透壓促進(jìn)劑及其他賦形劑組成，半透膜含成膜材料和增塑劑，制孔方式包括機(jī)械鉆孔和激光打孔。通過(guò)滲透壓促進(jìn)劑的聯(lián)合應(yīng)用和半透膜參數(shù)的調(diào)整，可控制藥物的釋放速率。羅匹尼羅滲透泵型控釋片口服后，可在24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋藥，更有利于帕金森患者的臨床治療，方便患者服藥。
背景技術(shù)：
羅匹尼羅是由Smithkline Beecham公司研制的選擇性非麥角林多巴胺D2受體激動(dòng)劑，1996年首次在英國(guó)上市，并在1997年獲FDA批準(zhǔn)。本品在臨床上用于治療帕金森病，可以單獨(dú)用藥或與左旋多巴聯(lián)合用藥。本品是少數(shù)幾種治療早期帕金森病的有效藥物之一。
最近的實(shí)驗(yàn)研究顯示運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生是由間歇或脈沖方式異常刺激紋狀體多巴胺受體引起的。間斷性與持續(xù)性多巴胺能藥物刺激對(duì)紋狀體直接通路和間接通路的多巴胺受體敏感性有不同的影響。此外，有證據(jù)表明間斷性多巴胺能藥物治療可降低運(yùn)動(dòng)障礙的閾值，此現(xiàn)象可被持續(xù)給藥部分反轉(zhuǎn)。這使我們相信多巴胺能藥物的給藥方式可能在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的病理生理機(jī)制中起著一定作用。持續(xù)給藥有可能減少癥狀波動(dòng)及運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。
而帕金森病患者活動(dòng)不便，臨床表現(xiàn)為靜態(tài)性震顫、僵硬、行動(dòng)遲緩、走路困難等，與此同時(shí)在臨床上治療帕金森病需長(zhǎng)期服藥，現(xiàn)有的劑型已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適合臨床上的需要。
目前羅匹尼羅上市制劑種類是速釋包衣片，1日3次，與現(xiàn)有制劑比較，一日一次的滲透泵控釋制劑更符合臨床發(fā)展的需要。其優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在以下幾方面(1)減少服藥次數(shù)，患者口服控釋藥物制劑的目的是改變藥物釋放速率，向患者胃腸道恒速釋放或延遲釋放藥物(見(jiàn)“緩釋與控釋藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)”，3-6頁(yè)，JR Robinson編，Marcel Debber公司出版)本發(fā)明提供了一種24小時(shí)持續(xù)釋放的羅匹尼羅滲透泵型控釋制劑，可以保持血漿藥物濃度穩(wěn)定，作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)紋狀體的多巴胺能受體產(chǎn)生更為穩(wěn)定的刺激作用，因而早期應(yīng)用有望減少癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙等副作用，同時(shí)減少了給藥次數(shù)，提高了患者的順從性，適應(yīng)臨床發(fā)展的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種鹽酸羅匹尼羅滲透泵型口服給藥控釋制劑，由片芯、半透膜和釋藥孔組成。將有效劑量的鹽酸羅匹尼羅與滲透壓促進(jìn)劑和壓片賦形劑混合，制粒，隨后壓成片芯；采用適宜的成膜材料和增塑劑對(duì)片芯進(jìn)行包衣，并在包衣膜上面打孔。最終獲得符合要求的控釋制劑。
本發(fā)明片芯處方中的滲透壓促進(jìn)劑用以調(diào)節(jié)活性藥物的釋放速率并改善活性藥物的溶解度，具體可以從如下物質(zhì)中選取乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、檸檬酸、葡萄糖、NaCl、KCL、CaCL2、K2SO4、或上述物質(zhì)混合使用。
本發(fā)明中的包衣膜用以控制藥物從片芯中的釋放；增塑劑則可以提高包衣膜對(duì)水分的通透性。其中成膜材料可以從以下范圍內(nèi)選取醋酸纖維素，乙基纖維素，甲基纖維素，丙烯酸樹(shù)脂，醋酸纖維素酞酸酯，羥丙甲基纖維素酞酸酯，聚乙烯醇或上述材料的混合使用。增塑劑主要包括甘油、丙二醇，聚乙二醇(分子量200-80000)，檸檬酸三乙酯，甘油三酯，鄰苯二甲酸酯。
在制備本發(fā)明制劑中，可能需要在包衣膜上制孔以獲得需要的釋藥行為，具體的制孔方式包括機(jī)械鉆孔和激光打孔。
可用釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000版二部附錄XC第一法，轉(zhuǎn)籃法)的裝置測(cè)量本發(fā)明制劑的藥物釋放性能。
利用本發(fā)明制備的鹽酸羅匹尼羅滲透泵型控釋片，口服后胃腸道的水分通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，而滲透促進(jìn)劑使膜內(nèi)溶液為高滲溶液，膜內(nèi)外存在的滲透壓差使水分進(jìn)入膜內(nèi)，從而使藥物溶液從小孔泵出，釋藥速度不受胃腸道pH值影響，個(gè)體差異影響較小，藥物釋放符合零級(jí)釋放過(guò)程，血藥濃度平穩(wěn)，消除了峰谷現(xiàn)象，減少癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙等副作用，同時(shí)由于鹽酸羅匹尼羅在胃腸道中緩慢釋藥，藥物與胃腸粘膜接觸的濃度小，也減輕了藥物對(duì)胃腸道造成的刺激。
本發(fā)明制劑在體外胃腸道模型中恒速釋放藥物，可預(yù)見(jiàn)在臨床使用中可向患者胃腸道恒速釋放藥物，提高治療效果。


圖1表示采用規(guī)定的釋放度測(cè)定方法，本發(fā)明制劑(按實(shí)例1處方A制備)的體外累積釋放度曲線；圖2表示采用規(guī)定的釋放度測(cè)定方法，本發(fā)明制劑(按實(shí)例1處方B制備)的體外累積釋放度曲線；圖3表示采用規(guī)定的釋放度測(cè)定方法，本發(fā)明制劑(按實(shí)例2處方A制備)的體外累積釋放度曲線；圖4表示采用規(guī)定的釋放度測(cè)定方法，本發(fā)明制劑(按實(shí)例2處方B制備)的體外累積釋放度曲線；圖5表示采用規(guī)定的釋放度測(cè)定方法，本發(fā)明制劑(按實(shí)例3制備)的體外累積釋放度曲線；圖6表示采用規(guī)定的釋放度測(cè)定方法，本發(fā)明制劑(按實(shí)例4制備)的體外累積釋放度曲線；
具體實(shí)施方案實(shí)施例1 以乳糖和甘露醇聯(lián)合用作滲透壓促進(jìn)劑的滲透泵控釋片按相同處方組成，壓制片重不同的片芯，按增重5.4％進(jìn)行包衣，考察釋藥特征。

制備將處方量的藥物與乳糖、甘露醇、PVP、膠聯(lián)PVP過(guò)篩混合均勻，用90％乙醇制軟材，20目篩制粒，在烘箱中40℃干燥12小時(shí)，20目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂壓成片心。將醋酸纖維素與增塑劑聚乙二醇-1500溶解于丙酮-乙醇的混合溶媒中，用包衣鍋包衣法對(duì)片心進(jìn)行包衣，增重5.4％mg，包衣完畢后在干燥箱中40℃固化12小時(shí)。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一釋藥小孔即得羅匹尼羅滲透泵控釋片。
結(jié)果釋藥曲線見(jiàn)附圖1、附圖2所示。
實(shí)施例2 以乳糖和甘露醇聯(lián)合用作滲透壓促進(jìn)劑的滲透泵控釋片按不同載藥量，制備相同片重的片芯，按增重5.4％進(jìn)行包衣，考察釋藥特征。

制備將處方量的藥物與乳糖、甘露醇、PVP、膠聯(lián)PVP過(guò)篩混合均勻，用90％乙醇制軟材，20目篩制粒，在烘箱中40℃干燥12小時(shí)，20目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂壓成片心。將醋酸纖維素與增塑劑聚乙二醇-1500溶解于丙酮-乙醇的混合溶媒中，用包衣鍋包衣法對(duì)片心進(jìn)行包衣，增重10.8mg，包衣完畢后在干燥箱中40℃固化12小時(shí)。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一釋藥小孔即得羅匹尼羅滲透泵控釋片。
結(jié)果釋藥曲線見(jiàn)附圖3、附圖4所示。
實(shí)施例3以乳糖和果糖聯(lián)合用作滲透壓促進(jìn)劑的滲透泵控釋片


制備將處方量的藥物與果糖、乳糖、PVP、膠聯(lián)PVP過(guò)篩混合均勻，用90％乙醇制軟材，20目篩制粒，在烘箱中40℃干燥12小時(shí)，20目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂壓成片心。將醋酸纖維素與增塑劑聚乙二醇-1500溶解于丙酮-乙醇的混合溶媒中，用包衣鍋包衣法對(duì)片心進(jìn)行包衣，增重10.8mg，包衣完畢后在干燥箱中40℃固化12小時(shí)。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一釋藥小孔即得羅匹尼羅滲透泵控釋片。
結(jié)果釋藥曲線見(jiàn)附圖5。
實(shí)施例4以檸檬酸用作滲透壓促進(jìn)劑的滲透泵控釋片

制備將處方量的藥物與果糖、乳糖、PVP、膠聯(lián)PVP過(guò)篩混合均勻，用90％乙醇制軟材，20目篩制粒，在烘箱中40℃干燥12小時(shí)，20目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂壓成片心。將醋酸纖維素與增塑劑聚乙二醇-1500溶解于丙酮-乙醇的混合溶媒中，用包衣鍋包衣法對(duì)片心進(jìn)行包衣，增重10.8mg，包衣完畢后在干燥箱中40℃固化12小時(shí)。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一釋藥小孔即得羅匹尼羅滲透泵控釋片。
結(jié)果釋藥曲線見(jiàn)附圖6。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明專利涉及羅匹尼羅滲透泵型控釋制劑及其制備方法，其特征在于它由片心、半透膜、釋藥孔三部分組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅匹尼羅控釋制劑，其特征在于，片芯由羅匹尼羅、滲透壓促進(jìn)劑及壓片賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的內(nèi)容，其特征在于，片芯中的的滲透促進(jìn)劑為低分子糖類、無(wú)機(jī)鹽類或其它有促滲透活性的物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的內(nèi)容，其特征在于，滲透劑的低分子糖類為蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖；無(wú)機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉；其它促滲透活性物質(zhì)為檸檬酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇類、尿素、酒石酸、琥珀酸鎂、吐溫-80。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的內(nèi)容，其特征在于，片芯的壓片賦形劑為藥用輔料，如乳糖、蔗糖、甘露醇等。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的內(nèi)容，其特征在于，片芯的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、水、水或醇的混合溶液等。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的內(nèi)容，其特征在于，片芯的潤(rùn)滑劑為可藥用的具有潤(rùn)滑作用的輔料，包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇類。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋制劑，其特征在于，半透膜由成膜材料、增塑劑組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的內(nèi)容，其特征在于，成膜材料可以從以下范圍內(nèi)選取醋酸纖維素，乙基纖維素，甲基纖維素，丙烯酸樹(shù)脂，醋酸纖維素酞酸酯，羥丙甲基纖維素酞酸酯，聚乙烯醇或上述材料的混合使用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的內(nèi)容，其特征在于，增塑劑主要包括甘油、丙二醇、聚乙二醇(分子量200-80000)、檸檬酸三乙酯、甘油三酯、鄰苯二甲酸酯等。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋制劑，其特征在于，釋藥孔制孔方式包括機(jī)械鉆孔和激光打孔。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了鹽酸羅匹尼羅滲透泵型控釋制劑及其制備方法。該滲透泵控釋制劑由片芯、半透膜和釋藥孔三部分組成。其中片芯由羅匹尼羅、滲透壓促進(jìn)劑及其他賦形劑組成，半透膜含成膜材料和增塑劑，制孔方式包括機(jī)械鉆孔和激光打孔。通過(guò)滲透壓促進(jìn)劑的聯(lián)合應(yīng)用和半透膜參數(shù)的調(diào)整，可控制藥物的釋放速率。羅匹尼羅滲透泵型控釋片口服后，可在24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋藥，更有利于帕金森患者的臨床治療，方便患者服藥。
文檔編號(hào)A61K31/403GK1712002SQ20051008126
公開(kāi)日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月24日
發(fā)明者劉玉玲, 吳浩翔 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所