專利名稱：羅匹尼羅的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羅匹尼羅，尤其是鹽酸羅匹尼羅的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸羅匹尼羅(Ropinirole hydrochloride)由SmithklineBeecham公司開發(fā)，于1996年英國首次上市，用于治療帕金森氏癥。不久，法國和美國也獲準上市。商品名ReQuip，異名SKF101468。Ropinirole是選擇性非麥角林多巴胺D2受體激動劑，不同于其它多巴胺激動劑，本品具有與天然多巴胺相似的簡單化學(xué)結(jié)構(gòu)，其對早期帕金森氏癥治療和作為左旋多巴治療輔助用藥是有效的。
迄今為止，文獻報道的合成路線按照不同類型的起始原料可分為三種。第一種方法是專利US4452808(1984)及Journal of MedicinalChemistry，1985，28(10)，1533-6；1986，29(6)，939-47]披露了以3-硝基-2-甲基苯甲酸為起始原料，經(jīng)十一步反應(yīng)合成羅匹尼羅。該法的缺點是步驟太長，原料不易得，還用到劇毒品氰化鈉。
EP300614(1989)及US4997954(1991)]報道了以苯乙醇為起始原料，經(jīng)八步反應(yīng)而得鹽酸羅匹尼羅。該法與第一種方法相比步驟顯著減少，但是第三步溴化反應(yīng)需要光照，生產(chǎn)需要特殊設(shè)備；另外，溴化物與二丙胺反應(yīng)一步收率低，且會產(chǎn)生相當多的溴化物消除副產(chǎn)物，導(dǎo)致該步不易純化，收率低。
WO9415918，1994報道了以間位取代苯胺為原料，經(jīng)過靛紅中間體，然后二丙胺取代，還原得到羅匹尼羅。該法原料不易得，而且環(huán)合時定位不強，產(chǎn)生大量異構(gòu)體，從而不易純化，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
因此，開發(fā)更簡單、經(jīng)濟且適宜工業(yè)化生產(chǎn)羅匹尼羅的方法是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種簡單、經(jīng)濟且適宜工業(yè)化生產(chǎn)羅匹尼羅的方法。基于此目的，發(fā)明人現(xiàn)已完成本發(fā)明。
本發(fā)明第一方面涉及一種包括羅匹尼羅的鹽酸羅匹尼羅的制備方法，其包括i)將式1化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物 其中R為H或鹵素，ii)將式2化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭? iii)將式3化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物 iv)將式4化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物 v)將式5化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物
vi)將式6化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物 VII)將式7化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物，即羅匹尼羅 VIII)將式8化合物與氯化氫成鹽形成鹽酸羅匹尼羅。
本發(fā)明進一步涉及式3化合物及其在制備羅匹尼羅中的用途， 其中R為H，鹵素。
本發(fā)明還涉及式4化合物及其在制備羅匹尼羅中用途，
其中R為H，鹵素。
本發(fā)明還涉及式5化合物及其在制備羅匹尼羅中用途， 其中R為H，鹵素。
本發(fā)明還涉及式6化合物及其在制備羅匹尼羅中用途， 其中R為H，鹵素。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯或溴。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中術(shù)語“羅匹尼羅”可理解為羅匹尼羅本身或其鹽酸鹽。
本發(fā)明的羅匹尼羅的制備方法進一步可通過下面反應(yīng)路線所示反應(yīng)路線
其中，R為H，鹵素。
由上面所示反應(yīng)路線可看到，在本發(fā)明方法中，以市場上易得的苯乙酸或者4-取代苯乙酸為起始原料1，經(jīng)過硝化反應(yīng)，得3-硝基本乙酸衍生物2，苯乙酸的羧基成酰氯后與二異丙胺反應(yīng)生成酰胺，或者苯乙酸的羧基與二異丙胺直接縮合，還原得到酰胺4后，就完成了羅匹尼羅的二異丙氨基的引入。還原3-位硝基得到相應(yīng)的氨基化合物5，然后采用靛紅類的制備方法，即氨基化合物與水合氯醛和羥胺縮合環(huán)合，所得靛紅化合物7經(jīng)過還原羰基，如果是以對位鹵素取代的苯乙酸為原料，則同時脫除鹵素，即可得到目標化合物羅匹尼羅。目標物與氯化氫成鹽得到最終的原料藥鹽酸羅匹尼羅。
該法的優(yōu)點是步驟短，起始原料便宜易得，各步反應(yīng)所用試劑和原料都環(huán)保，反應(yīng)條件溫和并且各步反應(yīng)適合工業(yè)化大生產(chǎn)，所得最終產(chǎn)物純度高。
進一步講，上面路線第一步或步驟(i)中硝化反應(yīng)試劑為硝酸、發(fā)煙硝酸，硝酸鈉、硝酸鉀、硝酸銨等，硝化反應(yīng)的溶劑為常規(guī)硝化反應(yīng)溶劑，如濃硫酸，甲酸、醋酸，丙酸、丁酸等有機酸，醋酐等。硝化反應(yīng)溫度為-15℃～100℃，其中最佳反應(yīng)溫度0～40℃。
上面路線第二步或步驟(ii)中，式2化合物與二丙胺在縮合劑的作用下反應(yīng)制得，其中的縮合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，N-環(huán)己基-N-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺，二異丙基碳二亞胺(DIC)，乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺(EDC)或者鹽酸乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺EDC-HCl等碳二亞胺類縮合劑；或者相應(yīng)式2酸的酰氯與二丙胺反應(yīng)得到。反應(yīng)溫度范圍為-10℃～100℃，其中最佳反應(yīng)溫度0～50℃。
上面路線第三步或步驟(ii)中還原試劑包括，四氫鋁鋰，硼烷，三氟化硼和/或硼氫化鈉的組合，硼氫化鈉或者硼氫化鉀與路易斯酸的組合，其中的路易斯酸包括三氟化硼、三氯化鋁、三溴化鋁、氯化鋅、氯化鐵、硫酸鐵等，或者其任意組合。還原反應(yīng)溫度為-30℃～70℃，其中最佳反應(yīng)溫度0～30℃。
上面路線第四步或步驟(iv)中還原采用Pd-C，Pt-C，PtO2，RaneyNi，Rh-C為催化劑的氫氣或者水合肼參與的催化氫化，鐵粉、氯化亞錫、水合肼參與的還原等。還原反應(yīng)溫度為0℃～150℃，其中最佳反應(yīng)溫度40～100℃。
上面路線第五步或步驟(v)中將式5化合物與鹽酸羥胺或者硫酸羥胺及水合氯醛或水合氯醛單醚進行縮合反應(yīng)?？s合反應(yīng)溫度為0℃～150℃，其中最佳反應(yīng)溫度60～120℃。
上面路線第六步或步驟(vi)中環(huán)合反應(yīng)是在酸性介質(zhì)中完成的，其中的酸包括無機酸氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸等，有機酸甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等磺酸，以及醋酸等，或者其中的任意組合。環(huán)合反應(yīng)溫度為-30℃～250℃，其中最佳反應(yīng)溫度50～140℃。
上面路線第七步或步驟(VII)中還原反應(yīng)中，當R＝鹵素時，采用催化氫化；當R＝H時，可以采用催化氫化，還可以采用水合肼等還原。
上面路線第八步或步驟(VIII)中成鹽酸采用已知的方法，即向溶液中通干燥氯化氫。
下面的實施例可使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1 3-硝基-4-氯苯乙酸將68.2克4-氯苯甲酸完全溶解到800mL濃硫酸中，于0度下將發(fā)煙硝酸20mL加入，然后攪拌1小時。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液慢慢倒入1000mL的冰水中，攪拌30分鐘后過濾。濾餅再用2000mL的冰水在反應(yīng)釜中攪拌30分鐘后過濾，再用冰水洗至中性，后于50℃真空烘干得75.14克淺黃色固體的標題化合物，收率88.7％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)7.82(d，J＝2.7，1H)，7.52(d，J＝8.1，1H)，7.44(dd，J＝8.1，2.7，1H)，3.72(s，2H)。
實施例2 N，N-二丙基-3-硝基-4-氯苯乙酰胺將21.3克3-硝基-4-氯苯乙酸和200mL的SOCl2加入到500mL的反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)2.5小時。反應(yīng)畢，回收SOCl2得淺棕黃色油狀物。
向該油狀物中加入100mL的乙酸乙酯，溶解后于室溫下滴加入盛有27.3mL二丙胺的乙酸乙酯溶液中，開始滴加時有白色煙霧產(chǎn)生。加畢，室溫攪拌3小時。然后加入5％NaOH液100mL洗，再用10％鹽酸100mL洗，分出有機層?；厥杖軇┑脺\棕黃色油狀物的標題化合物，收率84.8％，純度96.4％。該油狀物直接用于下一步。
實施例3 N，N-二丙基-3-硝基-4-氯苯乙胺將15克N，N-二丙基-3-硝基-4-氯苯乙酰胺溶于100mL THF液中，然后在室溫下分批加入5克LiAlH4。室溫反應(yīng)過夜。滴加入15mL的冰水，剛開始放出大量的氣體，加畢，溶液變?yōu)楦酄钗?，過濾。有機相用無水MgSO4干燥后蒸干溶劑得14.3克標題化合物，收率幾乎定量，純度96.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，3.82(2H，s)，3.26(2H，m)，3.18(2H，m)，1.52(2H，m)，1.44(2H，m)，0.854(3H，t，J＝7.3Hz)，0.776(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例4 N，N-二丙基-3-氨基-4-氯苯乙胺將7-88克N，N-二丙基-3-硝基-4-氯苯乙胺加入200mL 5％鹽酸中，然后加入19克鐵粉。加熱回流2小時。趁熱過濾，濾液用100mLCH2Cl2萃取，無水硫酸鎂干燥，回收后得油狀物的標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，d，J＝1.8Hz)，6.47(1H，dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz)，282～3.17(8H，m)，1.66(4H，m)，0.90(6H，t，J＝7.5Hz)。
實施例5 3-(N，N-二丙基乙基)-6-氯苯氨基羰基甲醛肟將15克N，N-二丙基-3-氨基-4-氯苯乙胺，16.3mL鹽酸和33mL水加到反應(yīng)瓶中，然后加入CCl3CH(OH)2和NH2OH.HCl，反應(yīng)液立即成白色混濁。升溫至回流，反應(yīng)完畢后，自然降溫至60℃時析出土黃色固體，自然降溫至20℃后攪拌5小時過濾得土黃色固體標題化合物，收率71.87％，純度96.4％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)12.44(1H，s)，10.40(1H，brs)，9.57(1H，s)，7.85(1H，d，J＝1.6Hz)，7.69(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.6Hz)，3.19(2H，brs)，3.0(6H，brs)，1.63(4H，m)，0.89(6H，t，J＝7.2Hz)實施例6 4-(N，N-二丙基乙基)-7-氯靛紅將10.4克3-(N，N-二丙基乙基)-6-氯苯氨基羰基甲醛肟和60mL多聚磷酸加到反應(yīng)瓶中，于120-130℃反應(yīng)1小時。反應(yīng)畢，冷卻至20℃，倒入150克冰水中，再加入60ml的CH2CL2，溫度不超過15℃。在15℃左右調(diào)PH至9-10，分相，取有機相，水相再用30mlCH2CL2萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。過濾，回收至干得棕色油狀物8.09克，冷后即為棕色固體標題化合物。收率81.5％。純度95.8％。將產(chǎn)物在乙酸乙酯中重結(jié)晶后，純度達99.2％。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.34(d，J＝4.0，1H)，6.86(d，J＝4.0，1H)，3.01(m，2H)，2.64(m，2H)，2.43(m，4H)，1.41(m，4H)，0.82(m，6H)。
實施例7 4-(N，N-二丙基乙基)-1，3-二氫-2-吲哚酮(羅匹尼羅)取21.9克4-(N，N-二丙基乙基)-7-氯靛紅和5克Raney Ni加到300mL的甲醇中，轉(zhuǎn)入高壓釜氫化。于50℃，50psi下反應(yīng)45小時。冷卻，過濾，濃縮濾液，過濾，得黃色固體14.5克標題化合物，收率79％，純度99.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)11.1(1H，s)，10.47(1H，brs)，7.50(1H，t，J1＝8.0Hz，J2＝7.4Hz)，6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz)，3.18(4H，m)，3.05(4H，m)，1.72(4H，m)，0.94(6H，t，J＝7.3Hz)實施例8 4-(N，N-二丙基乙基)-1，3-二氫-2-吲哚酮鹽酸鹽(鹽酸羅匹尼羅)將10.0克4-(N，N-二丙基乙基)-1，3-二氫-2-吲哚酮加到100mL異丙醇的飽和氯化氫溶液中，回流1小時。然后將反應(yīng)液濃縮至三分之一體積后，放置析晶。過濾，得固體9.3克標題化合物，收率82％，純度99.4％。進一步采用乙醇重結(jié)晶，可得產(chǎn)物單一雜質(zhì)小于0.1％。
權(quán)利要求
1.羅匹尼羅的制備方法，其包括i)將式1化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物 其中R為H或鹵素ii)將式2化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭? iii)將式3化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物 iv)將式4化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物 v)將式5化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物 vi)將式6化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物 VII)將式7化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物，即羅匹尼羅 VIII)將式8化合物與氯化氫成鹽形成鹽酸羅匹尼羅。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(i)中硝化反應(yīng)試劑為硝酸、發(fā)煙硝酸，硝酸鈉、硝酸鉀、硝酸銨，硝化反應(yīng)的溶劑為常規(guī)硝化反應(yīng)溶劑，如濃硫酸，甲酸、醋酸，丙酸、丁酸等有機酸，醋酐，硝化反應(yīng)溫度為-15℃～100℃，其中最佳反應(yīng)溫度0～40℃。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(ii)式3化合物是由式2化合物與二丙胺在縮合劑的作用下反應(yīng)制得，其中的縮合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，N-環(huán)己基-N-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺，二異丙基碳二亞胺(DIC)，乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺(EDC)或者鹽酸乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺EDC-HCl等碳二亞胺類縮合劑；或者相應(yīng)式II化合物的酰氯與二丙胺反應(yīng)得到，反應(yīng)溫度范圍為-10℃～100℃，其中最佳反應(yīng)溫度0～50℃。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(iii)中還原試劑包括，四氫鋁鋰，硼烷，三氟化硼和硼氫化鈉的組合，硼氫化鈉或者硼氫化鉀與路易斯酸的組合，其中的路易斯酸包括三氟化硼、三氯化鋁、三溴化鋁、氯化鋅、氯化鐵、硫酸鐵等，或者其任意組合；還原反應(yīng)溫度為-30℃～70℃，其中最佳反應(yīng)溫度0～30℃。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(iv)中還原方法為，Pd-C，Pt-C，PtO2，Raney Ni，Rh-C為催化劑的氫氣或者水合肼參與的催化氫化，鐵粉、氯化亞錫、水合肼參與的還原；還原反應(yīng)溫度為0℃～150℃，其中最佳反應(yīng)溫度40～100℃；步驟(v)中反應(yīng)試劑為，鹽酸羥胺或者硫酸羥胺與水合氯醛或水合氯醛單醚反應(yīng)?？s合反應(yīng)溫度為0℃～150℃，其中最佳反應(yīng)溫度60～120℃；步驟(vi)中環(huán)合反應(yīng)是在酸性介質(zhì)中完成的，其中的酸包括無機酸氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸，有機酸甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，磺酸，以及醋酸，或者其中的任意組合；環(huán)合反應(yīng)溫度為-30℃～250℃，其中最佳反應(yīng)溫度50～140℃；步驟(VII)為還原反應(yīng)，當R＝鹵素時，采用催化氫化；當R＝H時，可以采用催化氫化，或水合肼還原。
6.權(quán)利要求1所述方法，其中步驟(VII)還原反應(yīng)和步驟(VIII)成鹽酸鹽的步驟可以合為一步反應(yīng)。
7.式3化合物
8.式4化合物
9.式5化合物
10.式6化合物
全文摘要
本發(fā)明以市場上易得的苯乙酸或者4－取代苯乙酸為起始原料，經(jīng)過硝化、成酰氯和酰胺、還原酰胺、還原硝基、縮合、環(huán)合、還原羰基脫鹵等步驟制得羅匹尼羅。
文檔編號A61K31/404GK1958570SQ200610081218
公開日2007年5月9日 申請日期2006年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月25日
發(fā)明者何訓(xùn)貴, 劉傳軍, 周志輝, 王元 申請人:藥源藥物化學(xué)(上海)有限公司