專利名稱：制備鹽酸羅匹尼羅中間體4-(β-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮新方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領域，涉及一種鹽酸羅匹尼羅中間體4-W-羥乙基)_1，3- 二氫-2H- 口引哚-2-酮的制備工藝。
背景技術(shù)：
帕金森病(Parkinson’ s disease,PD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進行性疾病，是一種主要發(fā)生于中、老年人的慢性神經(jīng)元變性疾病，嚴重影響國民生活質(zhì)量，給社會和家庭帶來巨大心理壓力和經(jīng)濟負擔。左旋多巴是最早的治療藥物，但大多數(shù)患者在使用治療一段時間后會出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”，甚至動作困難和精神改變等外周或中樞神經(jīng)副作用。多巴胺受體激動劑是抗帕金森病藥物市場中很重要的一類藥物，通常用于初始治療，多在左旋多巴療效不足時作為輔助治療藥，以減少高劑量左旋多巴對神經(jīng)元的損傷，此類藥物中，以羅匹尼羅最為出色。羅匹尼羅(ropinirole)是第一個具有選擇性非麥角林(nonergoline)結(jié)構(gòu)的多巴胺D2受體激動劑，由英國史克制藥公司開發(fā)，1996年在英國首次上市。與第一代多巴胺激動劑的區(qū)別在于它沒有麥角林結(jié)構(gòu)，能夠高特異性、選擇性地刺激多巴胺D受體，從而減少L-dopa所致運動障礙發(fā)生率，避免嚴重的肺部并發(fā)癥、周圍水腫、紅斑性肢痛及胸膜、腹膜后纖維化等麥角類激動劑副作用。同時該藥耐受性好、藥動學性質(zhì)良好，生物利用率50%左右，具有神經(jīng)保護作用等，臨床使用劑量小，既可單獨應用，又可與左旋多巴合用以解決其嚴重不良反應和療效衰退現(xiàn)象，效果優(yōu)于包括溴隱亭在內(nèi)的現(xiàn)有藥物。目前文獻報道的鹽酸羅匹尼羅的合成路線，主要是以2-甲基-3-硝基苯乙酸、
3-氨基苯乙基的鹵素化合物、異苯并二氫呋喃、4-吲哚甲醛和鄰溴乙基苯甲醛為原料來制備，然而這些方法均存在原料價格昂貴、毒性大、反應條件苛刻、反應收率低等缺點，如專利US4452808以2-甲基-3-硝基苯乙酸為起始原料經(jīng)i^一步反應得到羅匹尼羅，步驟太長、原料不易得且需使用劇毒品氰化鈉；另外申請?zhí)枮?00910029165、2006100812218、200480040698的專利的文章等也均存在不同程度的問題200910029165中提及中間體
2-溴乙基苯甲醛使用溴素合成，溴素刺激性強對生產(chǎn)人員危害性高。2006100812218中提及中間體N，N- 二丙基-3-硝基-4-氯苯乙胺的制備使用到活性極高的LiAlH4, LiAlH4在潮濕空氣中水解并引起燃燒，遇水則會劇烈反應引起爆炸，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)，另外其中間體
4-(N，N-二丙基乙基)-1，3_二氫-2-吲哚酮(羅匹尼羅)的其制備，采用催化氫化反應，反應時間長達45小時，生產(chǎn)周期較長，工業(yè)化生產(chǎn)時人工、能耗成本較大。200480040698中提及用4- (2’_氨基乙基)-1,3- 二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽同丙醛生成席夫堿，再經(jīng)鈀碳催化還原，發(fā)生還原胺化反應，制得鹽酸羅匹尼羅，但其粗品收率僅為41 %，純度90 %，成品精制收率85 %，純度95 %，雜質(zhì)量過大，不能用于藥物制劑。浙江大學許慧鋼碩士論文所報道的鹽酸羅匹尼羅合成路線共九步反應(如下圖 所示)，總收率18. 4%，其中由化合物II制備化合物III的總收率為78%，該條路線雖然無高毒性、無嚴重污染環(huán)境的原材料，且原材料價格便宜來源廣泛，較上述其他路線原料成本更低，更具有工業(yè)化生產(chǎn)價值，但是總收率不高。
權(quán)利要求
1.一種用于制備結(jié)構(gòu)式如下的化合物IHI 的新方法，其包括以下步驟在惰性氣體保護及還原催化劑存在下，在溶劑中，用氫供體處理結(jié)構(gòu)式如下的化合物II 0/=X 'ClH II 高收率的制得化合物I。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物I的制備方法，其特征在于 2. I所用惰性氣體為氮氣,氬氣。更優(yōu)選的是氮氣。
2. 2所用還原催化劑為鈀碳、氫氧化鈀，雷尼鎳、鉬、釘催化劑，更優(yōu)選的是氫氧化鈀。
2. 3所用溶劑為單一溶劑或混合溶劑，包括以下一種或多種溶劑丙酮、甲基異丁酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、水，更優(yōu)選的是甲醇和水的混合溶液。
2.4所用氫供體為甲酸鹽如甲酸銨、甲酸鈉，甲酸、水合肼，更優(yōu)選的是甲酸銨。
3.根據(jù)權(quán)利要求2.2所述的氫氧化鈀，其用量為化合物II重量的0. 05 0. 5倍，更優(yōu)選的為0. 2倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求2.3所述的溶劑，甲醇用量為化合物II重量的3 30倍，水用量為化合物II重量的2 10倍，更優(yōu)選的為甲醇15倍，水5倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求2.4所述的甲酸銨，其用量為化合物II摩爾量的I. 0 4. 0倍，更優(yōu)選的是I. 8 2. I倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于制備鹽酸羅匹尼羅中間體4-(β-羥乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的新方法，屬藥物化學技術(shù)領域，其制備方法包括以4-(2-苯甲酰氧基乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮為原料，在惰性氣體保護及還原催化劑存在下，在溶劑中用氫供體還原制得4-(β-羥乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。本發(fā)明整個合成工藝無需高溫高壓加氫，具有反應條件溫和、操作簡單、成本低廉、產(chǎn)物收率高等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D209/34GK102643222SQ20121010330
公開日2012年8月22日 申請日期2012年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月10日
發(fā)明者吳晶, 徐天帥, 羅禮平, 肖玉梅, 鄧祥林 申請人:重慶人本藥物研究院, 重慶植恩藥業(yè)有限公司