專利名稱：六味地黃或其加減方提取物的滲透泵型控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種六味地黃或其加減方提取物的滲透泵型控釋制劑及其制備方法，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來(lái)中藥劑型有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，50年代起，中藥片劑、注射劑、搽劑、沖劑、涂抹劑和氣霧劑等成功地用于臨床；70年代后期到80年代中期，發(fā)現(xiàn)了大批有效中草藥和有效部位、有效成分，并制成片劑、注射劑、搽劑、沖劑等；自80年代后期至今，新的劑型不斷涌現(xiàn)，其中包括膠囊劑(含軟膠囊)、顆粒劑、口服液、丸劑(含微丸、滴丸)、靜脈注射乳劑和混懸劑、中藥透皮制劑、中藥微型膠囊等中藥新劑型。另外，成功地用于西藥的定時(shí)、定向、恒速釋藥系統(tǒng)——控釋及靶向給藥系統(tǒng)已在中藥制劑中展開(kāi)，但是目前僅限于中藥單一成分的研究，對(duì)于中藥提取物及中藥復(fù)方緩、控釋系統(tǒng)的研究，國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)報(bào)道。
目前，口服緩控釋固體制劑的研究開(kāi)發(fā)主要有膜控?cái)U(kuò)散、骨架型緩控釋制劑、脈沖式釋藥系統(tǒng)、結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，但能應(yīng)用于中藥復(fù)方制劑的劑型較少，這是由于中藥復(fù)方制劑中成分復(fù)雜、性質(zhì)各異，根據(jù)中醫(yī)藥理論的整體觀和辨證論治的綜合性，要使其達(dá)到綜合治療作用，必須使各組分同時(shí)釋放，但采用以上釋藥系統(tǒng)很難達(dá)到此要求，因此如何盡量采用現(xiàn)代制劑的新方法、新技術(shù)、新輔料、新設(shè)備，創(chuàng)制出適合于中藥特點(diǎn)的新劑型，特別是中藥復(fù)方的速效與緩控釋制劑，制訂出科學(xué)嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，從而達(dá)到“安全、有效、穩(wěn)定、可控”，是擺在我們面前的一個(gè)難題。
六味地黃出自宋代醫(yī)家錢仲陽(yáng)所著的《小兒藥證直訣》一書，由熟地、山茱萸、山藥、澤瀉、丹皮、茯苓6味藥材組成，具有滋補(bǔ)腎陰之功效，常作為治療腎陰不足病癥的基本方。目前上市銷售的劑型有片劑、膠囊劑(含軟膠囊)、顆粒劑、沖劑、膏劑、口服液、丸劑(含濃縮丸、水丸)。六味地黃丸傳統(tǒng)給藥方案為每天2-3次，為提高病人的順應(yīng)性，同時(shí)最大程度地減少病人個(gè)體差異，研究六味地黃滲透泵型控釋制劑，可每天給藥一次的緩控釋制劑通過(guò)延長(zhǎng)活性物質(zhì)的釋放而區(qū)別于普通制劑。
滲透泵型控釋制劑具有零級(jí)釋藥特征明顯，釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)和食物等因素的影響以及體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好等特點(diǎn)，而成為目前緩、控釋制劑的典型代表。雙層滲透泵控釋制劑作為滲透泵型控釋制劑的一種，具有適應(yīng)范圍更廣、釋藥更加平穩(wěn)等特征。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提供一種減少服藥次數(shù)，在12小時(shí)內(nèi)能維持恒定釋藥的中藥提取物的控釋制劑。它由滲透泵片芯、包衣膜、釋藥孔三部分組成本發(fā)明通過(guò)下面的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)本制劑，按重量百分比該制劑含有如下成分片芯處方六味地黃或其加減方活性提取物5％～70％可使活性提取物易于釋放的輔料及滲透劑5％～90％其它輔料(填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑)0～10％包衣膜處方高分子材料 1～50％增塑劑 0～20％溶劑＞40％上述可使主藥(提取物)易于釋放的輔料為酒石酸、檸檬酸、蘋果酸及其它可食用或可藥用的固體酸味劑中的一種或幾種；可使六味地黃或其加減方提取物增溶的輔料為環(huán)糊精及環(huán)糊精的衍生物、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精中的一種或幾種。
片芯的滲透劑為低分子糖類、無(wú)機(jī)鹽類或其它有促滲透活性的物質(zhì)中的一種或幾種。低分子糖類為葡萄糖、蔗糖、山梨醇、d-甘露醇；無(wú)機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉；其它助滲透活性物質(zhì)為聚乙烯吡咯烷酮系列產(chǎn)品、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇類、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸、吐溫類。
片芯的填充劑為乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、纖維素中的一種或幾種；片芯的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等的干粉或其水或醇的混合溶液中的一種；片芯的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂中的一種或幾種。
包衣膜中高分子材料為聚烯烴、聚酯、纖維素酯或Eudragit、醋酸纖維素、乙基纖維素、聚氯乙稀、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙稀聚合物中的一種或幾種，主要為醋酸纖維素，其系列產(chǎn)品為一醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素；包衣膜中增塑劑為檸檬酸三乙酸、甘油三酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的一種或幾種。溶劑為水、乙醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷中的一種或幾種。
本制劑為滲透泵型的控釋制劑有片劑、膠囊劑、栓劑或其它劑型。還包括先制成微囊、微球及小丸、分散體、包合物等，再制成的各種滲透泵制劑。本制劑包括上述的制劑有雙層片型、膜控、骨架、凝膠、多孔基質(zhì)型的各種制劑或其它劑型，如片劑、膠囊等。片芯為包括含藥層和助推層的雙層片芯。包衣片在含藥層表面的釋藥孔為激光打孔或機(jī)械打孔，孔徑為0.2～2.5毫米。制劑的劑型為以滲透壓為主要?jiǎng)恿Φ臐B透泵控釋片制劑。
上述制劑的劑型。本發(fā)明滲透泵的制備方法有三種a將中藥提取物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，以粘合劑制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，50℃下干燥不超過(guò)2小時(shí)，加潤(rùn)滑劑壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得中藥提取物滲透泵型控釋片。
b、將中藥提取物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，干法造粒成合適顆粒，加潤(rùn)滑劑擠壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得中藥提取物滲透泵型控釋片。
c、將中藥提取物與環(huán)糊精及其衍生物溶于足量的乙醇或乙醇與水的混合溶液中充分溶解后，用機(jī)械方法得到固形物，將所得固形物與處方中輔料充分混合后制粒，干燥，加潤(rùn)滑劑壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片上用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得中藥提取物滲透泵型控釋制劑。
本制劑為以滲透壓為主要?jiǎng)恿Φ臐B透泵控釋或雙層滲透泵控釋片。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明具有釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)和食物等因素的影響，能夠減少服藥次數(shù)，在12小時(shí)內(nèi)能維持恒定釋放。
本發(fā)明制備的中藥提取物滲透泵型控釋片，口服后胃腸道的水分通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，而滲透促進(jìn)劑使膜內(nèi)溶液為高滲溶液，膜內(nèi)外存在的滲透壓差使水分進(jìn)入膜內(nèi)，從而使藥物溶液從小孔泵出，藥物釋放符合零級(jí)釋入過(guò)程，血藥濃度平穩(wěn)，消除了峰谷現(xiàn)象，利用本發(fā)明制備的中藥提取物控釋片，一日一次，其主要特點(diǎn)是藥物釋放平穩(wěn)且持續(xù)，減輕了藥物的毒副反應(yīng)，減少了給藥次數(shù)，提高了患者的順應(yīng)性，適應(yīng)臨床用藥的需要。
1.六味地黃的處方組成、提取物的制備方法熟地黃160g，山茱萸(制)80g，牡丹皮60g，山藥80g，茯苓60g，澤瀉60g以上六味，牡丹皮蒸餾，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液備用。熟地黃、山藥、澤瀉加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述水溶液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(50℃熱測(cè))的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置48小時(shí)，取上清液與上述山茱萸提取液合并，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，備用；茯苓加水煮沸后，于80℃溫浸二次，每次1.5小時(shí)，合并浸出液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(50℃熱測(cè))的清膏，與上述備用液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.30(50℃熱測(cè))的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入牡丹皮揮發(fā)油，混勻，即得。
處方及劑量確定參照軟膠囊與丸劑標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-3774-98)每日3次；一次服用相當(dāng)于生藥材3克。制成的滲透泵控釋片每日1次，每次服用2～4片，相當(dāng)于生藥材9克。
2.知柏地黃的處方組成、提取物的制備方法知母40g，地黃160g，黃柏40g，山茱萸(制)80g，山藥80g，牡丹皮60g，茯苓60g，澤瀉60g以上八味，將澤瀉、茯苓、知母、黃柏粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.30～1.35(20℃)的清膏；取熟地黃切片，加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.30～1.35(20℃)的清膏；取牡丹皮40g，山茱萸46.9g，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄17頁(yè))，以70％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后，進(jìn)行滲漉，收集漉液，回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度1.30～1.35(20℃)的清膏；取山藥、剩余的山茱萸及剩余的牡丹皮粉碎成細(xì)粉，與上述各清膏混勻，即得。
處方及劑量確定參照濃縮丸標(biāo)準(zhǔn)(部頒中藥07冊(cè)WS3-B-1357-93)每日3次；一次服用相當(dāng)于生藥材3克。制成的滲透泵控釋片每次服用2～4片，相當(dāng)于生藥材9克。
3.麥味地黃的處方組成、提取物的制備方法麥冬45g，五味子30g，熟地黃120g，山茱萸(制)60g，牡丹皮45g，山藥60g，茯苓45g，澤瀉45g以上八味，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至約3000ml，放置過(guò)夜，取上清液，濾過(guò)，濾液繼續(xù)濃縮至約900ml，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮即得。
處方及劑量確定參照口服液標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-1135-92)口服，一次10ml，一日2次，一次服用相當(dāng)于生藥材3.9克。制成的滲透泵控釋片一日1次，每次服用2-4片，相當(dāng)于生藥材7.8克。
4.杞菊地黃的處方組成、提取物的制備方法枸杞子33g，菊花33g，熟地黃130g，山茱萸(制)65g，牡丹皮50g，山藥65g，茯苓50g，澤瀉50g以上八味，菊花、牡丹皮用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液適量，另器保存；藥渣加水煎煮1.5小時(shí)，濾過(guò)，藥液備用。枸杞子、熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)。濾液與菊花、牡丹皮水煎液合并，濃縮至約880ml，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)70％，攪勻，靜置48小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇。茯苓加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。將蒸餾液與上述各藥液合并，濃縮即得。
處方及劑量確定參照口服液標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-2146-96)口服，一次10ml，一日2次一次服用相當(dāng)于生藥材4.76克。制成的滲透泵控釋片一日1次，每次服用2～4片，相當(dāng)于生藥材4.76克。
5.明目地黃的處方組成、提取物的制備方法熟地黃160g，山茱萸(制)80g，牡丹皮60g，山藥80g，茯苓60g，澤瀉60g，枸杞子60g，菊花60g，當(dāng)歸60g，白芍60g，蒺藜60g，石決明(煅)80g以上十二味，將熟地黃切片，加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成相對(duì)密度為的1.30～1.35(20℃)的清膏；取山茱萸、牡丹皮、白芍、菊花、當(dāng)歸40g、蒺藜、枸杞子以70％乙醇為溶劑，澤瀉以45％乙醇為溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄17頁(yè))，分別浸漬24小時(shí)后，進(jìn)行滲漉，收集合并漉液，回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為1.30～1.35(20℃)的清膏；取山藥、茯苓、石決明及當(dāng)歸20g粉碎成細(xì)粉，與上述各清膏混勻，即得。
處方及劑量確定參照濃縮丸標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-1755-94)一日3次，一次服用相當(dāng)于生藥材3～3.75克。制成的滲透泵控釋片一日1次，每次服用2～4片，相當(dāng)于生藥材9～11.25克。
6.桂附地黃的處方組成、提取物的制備方法肉桂20g，附子(制)20g，熟地黃160g，山茱萸(制)80g，牡丹皮60g，山藥80g，茯苓60g，澤瀉60g以上八味，澤瀉、茯苓粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.30～1.35(20℃)的清膏；熟地黃切片，加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.30～1.35(20℃)的清膏；山茱萸及牡丹皮40g照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國(guó)藥典2000版附錄17頁(yè))，以70％乙醇為溶劑，浸漬24小時(shí)后，進(jìn)行滲漉，收集漉液，回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為1.30～1.35(20℃)的清膏，剩余的牡丹皮及其余山藥等三味粉碎成細(xì)粉，與上述各清膏混勻，即得。
處方及劑量確定參照濃縮丸標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-1600-93)每日3次；一次服用相當(dāng)于生藥材3克。制成的滲透泵控釋片一日1次，每次服用2～4片，相當(dāng)于生藥材9克。
四、具體實(shí)施例實(shí)施例1片芯含藥層六味地黃提取物 300g聚氧乙烯N10120g泊洛沙姆F687.65g硬脂酸鎂 1％10％PVP無(wú)水乙醇QS助推層HPMC K4M 3g聚氧乙烯30370g氯化鈉 7gPVP K3020g氧化鐵紅 1％硬脂酸鎂 1％10％PVP無(wú)水乙醇QS包衣液處方醋酸纖維素 15gPE640000.53g丙酮∶水(97∶3)500ml制備工藝將處方量的藥物與聚氧乙烯N10，泊洛沙姆F68，硬脂酸鎂混合均勻10％PVP無(wú)水乙醇為粘合劑制粒，干燥得顆粒A，將HPMC K4M，聚氧乙烯303，氯化鈉，PVP K30，氧化鐵紅，混合均勻，用10％PVP無(wú)水乙醇為粘合劑制粒，干燥得顆粒B，加潤(rùn)滑劑，壓片。
將醋酸纖維素與PEG4000溶解于丙酮∶水(97∶3)500ml的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得六味地黃滲透泵型控釋片。
溶出度測(cè)定按中華人民共和國(guó)藥典(2000)第一法(轉(zhuǎn)籃法)，取脫氣人工胃液(無(wú)酶)1000ml于釋放杯中，恒溫37.0±0.5℃，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速150±5r/min，取樣品6份，精密稱取置轉(zhuǎn)藍(lán)中，定時(shí)用含0.8μm微孔濾膜的取樣器取樣5ml，隨即補(bǔ)充同溫度人工胃液5ml，精密吸取3ml，分別用5、3、2ml氯仿萃取，并定容的供試品溶液。對(duì)照品溶液的制備取丹皮酚對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含20ug的溶液，即得。
牡丹皮(丹皮酚)照高效液相色譜法(附錄VI D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(70∶30)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm。理論板數(shù)按丹皮酚峰計(jì)算應(yīng)不低于3500。
分別精密吸取對(duì)照品溶液10ul與供試品溶液20ul，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
山茱萸(馬錢苷)照高效液相色譜法(附錄VI D)測(cè)定。
對(duì)照品溶液的制備 取馬錢苷對(duì)照品適量，精密稱定，加50％甲醇制成每1ml含20ug的溶液，即得。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以四氧呋喃-乙腈-甲醇-0.05％磷酸溶液(1∶8∶4∶87)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為236nm；柱溫40℃。理論板數(shù)按馬錢苷峰計(jì)算應(yīng)不低于4000。
分別精密吸取對(duì)照品溶液10ul與供試品溶液20ul，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得

圖1為六味地黃膠囊的溶出曲線圖，表明該制劑可在1小時(shí)釋放完全。
圖2為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例制備的體外溶出曲線，表明該制劑可保持藥物在12小時(shí)恒定釋放。
實(shí)施例2片芯含藥層六味地黃提取物300g聚氧乙烯N10 120g泊洛沙姆F68 15g硬脂酸鎂 1％10％PVP無(wú)水乙醇 QS助推層HPMC K4M 3g聚氧乙烯301 70g氯化鈉7gPVPK3020g氧化鐵紅 1％硬脂酸鎂 1％10％PVP無(wú)水乙醇 QS包衣液處方醋酸纖維素15g
PEG4000 0.8g丙酮∶水(97∶3) 500ml制備工藝同前實(shí)施例3片芯含藥層六味地黃提取物 500g聚氧乙烯N10 120g泊洛沙姆F68 20g硬脂酸鎂 1％10％PVP無(wú)水乙醇 QS助推層HPMC K4M 3g聚氧乙烯303 50g氯化鈉 7gPVPK30 20g氧化鐵紅 1％硬脂酸鎂 1％10％PVP無(wú)水乙醇 QS包衣液處方醋酸纖維素 15gPEG4000 0.25g丙酮∶水(97∶3) 500ml制備工藝同前實(shí)施例4片芯處方六味地黃提取物 500g檸檬酸(或酒石酸) 75g蔗糖 75g硬脂酸鎂 0.4g
聚乙二醇6000 50g包衣膜處方醋酸纖維素 100g聚乙二醇1500 20g制備方法將處方量的藥物與聚乙二醇6000、蔗糖、檸檬酸(或酒石酸)分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，將藥物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，干法造粒成合適顆粒，加潤(rùn)滑劑壓成1000片片芯。
將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得六味地黃滲透泵型控釋片。
實(shí)施例5片芯處方知柏地黃提取物 300g酒石酸(或檸檬酸) 150g蔗糖 150g硬脂酸鎂 0.4g聚乙二醇6000 50g包衣膜處方醋酸纖維素 100g聚乙二醇1500 22gPVPk30 5g制備方法將處方量的藥物與聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，加粘合劑制軟材，24目篩制粒，40±5℃干燥，20目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂壓成1000片片芯，將醋酸纖維素與增塑劑聚乙二醇1500溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一釋藥小孔即得。
溶出曲線見(jiàn)圖3根據(jù)實(shí)施例制備體外溶出曲線表明該制劑可保持藥物在24小時(shí)恒定釋放。
實(shí)施例6丸芯處方麥味地黃提取物 150g酒石酸 75g蔗糖 75g硬脂酸鎂 0.4g聚乙二醇6000 50g包衣膜處方醋酸纖維素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk30 5g制備方法將處方量的麥味地黃提取物與聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，加粘合劑制軟材，24目篩制粒，40±5℃干燥，20目篩整粒，于包衣鍋內(nèi)制成小丸，將醋酸纖維素與增塑劑聚乙二醇1500及孔劑PVPk30溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將丸片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化即得滲透泵膜控型控釋小丸。該小丸口服后，消化液使半透膜內(nèi)孔劑溶解，從而在半透膜內(nèi)形成微孔，藥物在促滲劑的作用下通過(guò)微孔釋放藥物。
溶出曲線見(jiàn)圖4根據(jù)實(shí)施例制備體外溶出曲線表明該制劑可保持藥物在12小時(shí)恒定釋放。
實(shí)施例7片芯處方桂附地黃提取物 250g羥丙基-β-環(huán)糊精 125g蔗糖 75g硬脂酸鎂 0.4g包衣膜處方醋酸纖維素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk30 5g
無(wú)水乙醇 1000ml制備方法將處方量藥物桂附地黃提取物與處方量羥丙基-β-環(huán)糊精溶于處方量的乙醇溶液中加熱使其充分溶解后，轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到固形物，將所得固形物與處方中輔料充分混合后制粒，干燥，加潤(rùn)滑劑壓成1000片片芯，置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣。包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片上用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得桂附地黃滲透泵型控釋制劑。
溶出曲線見(jiàn)圖5根據(jù)實(shí)施例制備體外溶出曲線表明該制劑可保持藥物在12小時(shí)恒定釋放。
實(shí)施例8片芯處方明目地黃提取物 250.0g羧甲基淀粉鈉 20.0g羥丙基-β-環(huán)糊精 200g蔗糖 200g聚乙二醇6000 0.4g包衣膜處方醋酸纖維素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk30 5g溶劑處方無(wú)水乙醇 1000ml制備方法將處方量明目地黃提取物與處方量羥丙基-β-環(huán)糊精溶于處方量的乙醇溶液中加熱使其充分溶解后，轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到固形物，將所得固形物與處方中輔料充分將藥物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，干法造粒成合適顆粒，加潤(rùn)滑劑壓成1000片片芯。將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得六味地黃滲透泵型控釋制劑。
實(shí)施例9
片芯處方杞菊地黃提取物 300.0gβ-環(huán)糊精150g蔗糖 100g聚乙二醇6000 0.4g包衣膜處方醋酸纖維素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk30 5g溶劑處方無(wú)水乙醇 2000ml蒸餾水 20ml制備方法將處方量杞菊地黃提取物與處方量β-環(huán)糊精溶于處方量的溶劑中加熱使其充分溶解后，轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到固形物，將所得固形物與處方中輔料充分混合后制粒，干燥，加潤(rùn)滑劑擠壓成1000片片芯。將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣0片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得六味地黃滲透泵型控釋制劑。
實(shí)施例10采用膜包衣技術(shù)，粉直壓片法將六味地黃制成雙層滲透泵控釋片，對(duì)含藥層進(jìn)行激光打孔，達(dá)到控釋的目的。
本實(shí)施例(組成按片芯重量百分比計(jì)算)含以下成分片芯處方含藥層六味地黃提取物 33.0％聚氧乙烯N80 65.9％硬脂酸鎂 適量助推層聚氧乙烯WS 303 70.0％
羥丙甲纖維素 3.6％氯化鈉 18％聚維酮 5.8％氧化鐵紅 適量硬脂酸鎂 適量包衣層半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮∶水 805ml水性聚合物聚氧乙烯N80為骨架材料；聚氧乙烯WS 303為水性高分子聚合物，水或消化液——將藥物推出；氯化鈉滲透促滲劑，使膜內(nèi)外形成滲透壓差；醋酸纖維素膜起控釋作用，通過(guò)衣膜的增重大小來(lái)控釋釋藥速，從而達(dá)到零級(jí)釋放的目的，本例包膜衣增重為片芯的8％。
實(shí)施例11本實(shí)施例(組成按片芯重量百分比計(jì)算)含以下成分含藥層六味地黃提取物 32.3％聚氧乙烯N10 64.5％硬脂酸鎂 適量5％聚維酮K30乙醇溶液 適量助推層聚氧乙烯WS 301 67.1％羥丙甲纖維素 3.6％氯化鈉 17.9％聚維酮 5.8％氧化鐵紅 適量硬脂酸鎂 適量8％聚維酮K30乙醇溶液 適量包衣層半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮∶水 805ml以水性聚合物聚氧乙烯N10、聚氧乙烯WS 301為骨架材料，濕法制粒壓片將六味地黃制成雙層滲透泵控釋片；其它成分同實(shí)例1，從而達(dá)到零級(jí)釋放的目的。
實(shí)施例12本實(shí)施(組成按片芯重量百分比計(jì)算)含以下成分含藥層六味地黃提取物 14.2％羥丙甲纖維素 31.7％泊洛沙姆 10.7％硬脂酸鎂 適量10％聚維酮K30乙醇溶液適量助推層聚氧乙烯WS 303 24.5％羥丙甲纖維素 1.2％氯化鈉 3.6％聚維酮 10.7％氧化鐵紅 適量硬脂酸鎂 適量10％聚維酮K30乙醇溶液適量包衣層半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮∶水 805ml以水性聚合物羥丙甲纖維素為骨架材料，泊洛沙姆為表面活性劑和藥物體，可增加藥物的溶解度；其它的同實(shí)例1，從而達(dá)到零級(jí)釋放的目的。
實(shí)施例13本實(shí)施例(組成按片芯重量百分比計(jì)算)含以下成分含藥層六味地黃提取物 33.0％聚氧乙烯N80 65.9％硬脂酸鎂 適量助推層聚氧乙烯WS 303 50.0％羥丙甲纖維素 3.6％氯化鈉 18％聚維酮 25.7％氧化鐵紅 適量硬脂酸鎂 適量包衣層半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮∶水 805ml水性聚合物聚氧乙烯N80為骨架材料和分散體；聚氧乙烯WS 303為水性高分子聚合物，水或消化液將藥物推出；氯化鈉作滲透促滲劑，使膜內(nèi)外形成滲透壓差；醋酸纖維素膜起控釋作用，通過(guò)衣膜的增重大小來(lái)控釋釋藥速，從而達(dá)到零級(jí)釋放的目的。
實(shí)施例14本實(shí)施例(組成按片芯重量百分比計(jì)算)含以下成分含藥層六味地黃提取物 33.0％聚氧乙烯N80 65.9％
硬脂酸鎂 適量助推層聚氧乙烯WS 301 69.1％羥丙甲纖維素 3.7％氯化鈉 18.4％聚維酮 6.0％氧化鐵紅 適量硬脂酸鎂 適量包衣層半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮∶水 805ml助膜內(nèi)外的滲透壓，通過(guò)膜的度大小來(lái)調(diào)節(jié)藥物的釋放速，以達(dá)到零級(jí)釋放的目的。
權(quán)利要求
1.六味地黃或其加減方提取物的滲透泵控釋制劑，其特征在于它由滲透泵片芯、包衣膜、釋藥孔三部分組成；其中滲透泵片芯，按重量百分比如下六味地黃或其加減方活性提取物5％～70％，可使活性提取物易于釋放的輔料及滲透劑5％～90％，片芯中還含其它輔料(填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑)0～10％。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于滲透泵包衣膜按重量百分比為高分子材料1％～50％，增塑劑0～20％，溶劑＞40％。
3.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于釋藥孔為用激光或用機(jī)械方法在片面一側(cè)或兩側(cè)制備的釋藥小孔。
4.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于其中的提取物選自六味地黃提取物、知柏地黃提取物、麥味地黃提取物、杞菊地黃提取物、明目地黃提取物及或桂附地黃提取物中的一種。
5.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于可使活性提取物易于釋放的輔料為酒石酸、檸檬酸、蘋果酸及其它可食用或可藥用的同體酸味劑中的一種或幾種；可使六味地黃或其加減方提取物增溶的輔料為環(huán)糊精及環(huán)糊精的衍生物，α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精中的一種或幾種。
6.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于片芯的滲透劑為低分子糖類、無(wú)機(jī)鹽類或其它有促滲透活性的物質(zhì)中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于片芯的填充劑為乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、纖維素中的一種或幾種；片芯的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等的干粉或其水或醇的混合溶液中的一種；片芯的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂中的一種或幾種。
8.權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于滲透劑的低分子糖類為葡萄糖、蔗糖、山梨醇、d-甘露醇；無(wú)機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉；其它助滲透活性物質(zhì)為聚乙烯吡咯烷酮系列產(chǎn)品、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇類、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸、吐溫類。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其特征在于包衣膜中高分子材料為聚烯烴、聚酯、纖維素酯或Eudragit、醋酸纖維素、乙基纖維素、聚氯乙稀、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙稀聚合物中的一種或幾種，主要為醋酸纖維素，其系列產(chǎn)品為一醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素；包衣膜中增塑劑為檸檬酸三乙酸、甘油三酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的一種或幾種。溶劑為水、乙醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷中的一種或幾種。
10.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于按重量百分比該制劑含有如下成分片芯中含藥層為六味地黃或其加減方提取物300，聚氧乙烯N10或N800～120，泊洛沙姆F680～50，硬脂酸鎂1％，10％PVP無(wú)水乙醇適量。助推層HPMC K4M 1～30，聚氧乙烯3033～120，氯化鈉1～30，PVPK302～100，氧化鐵紅1％，硬脂酸鎂1％，10％PVP無(wú)水乙醇適量；包衣液處方為醋酸纖維素15g，PEG4000適量，加丙酮∶水(97∶3)500ml。
11.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于按重量百分比該制劑含有如下成分片芯處方六味地黃或其加減方提取物150～500，檸檬酸(或酒石酸)30～150，蔗糖30～150，硬脂酸鎂0.4，聚乙二醇600010～150；包衣膜處方醋酸纖維素100，聚乙二醇15002～50，PVPk302～5。
12.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于按重量百分比該制劑含有如下成分片芯處方六味地黃或其加減方提取物250～500，β-環(huán)糊精或其衍生物30～200，蔗糖30～150，硬脂酸鎂0～5，包衣膜處方醋酸纖維素100，聚乙二醇15002～50，PVPk302～5。
13.一種如權(quán)利要求1所述六味地黃或其加減方提取物滲透泵控釋制劑的制備方法，其特征在于將六味地黃或其加減方提取物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，以粘合劑制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，50％以下干燥不超過(guò)2小時(shí)，加潤(rùn)滑劑壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜同化，然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得中藥活性提取物滲透泵型控釋片。
14.一種如權(quán)利要求1所述六味地黃或其加減方提取物滲透泵控釋制劑的制備方法，其特征在于將六味地黃或其加減方提取物與粘合劑、填充劑、促滲透劑分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，干法造粒成合適顆粒，加潤(rùn)滑劑壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜同化，然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得六味地黃或其加減方提取物滲透泵型控釋片。
15.一種如權(quán)利要求1所述六味地黃或其加減方提取物滲透泵控釋制劑的制備方法，其特征在于將六味地黃或其加減方提取物與環(huán)糊精及其衍生物溶于足量的乙醇或乙醇與水的混合溶液中充分溶解后，用機(jī)械方法得到同形物，將所得到同形物與處方中輔料充分混合后制粒，干燥，加潤(rùn)滑劑壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜同化，然后在包衣片上用激光或機(jī)械方法制備一合適的釋藥小孔即得中藥提取物滲透泵型控釋制劑。
16.一種如權(quán)利要求1所述六味地黃或其加減方提取物滲透泵控釋制劑包括片劑、膠囊劑、栓劑或其它劑型。還包括先制成微囊、微球及小丸、分散體、包合物等，再制成的各種滲透泵制劑。
全文摘要
六味地黃或其加減方提取物的滲透泵控釋制劑，其特征在于它由滲透泵片芯、包衣膜、釋藥孔三部分組成；其中滲透泵片芯，按重量百分比如下六味地黃或其加減方活性提取物5％～70％，可使活性提取物易于釋放的輔料5％～90％，片芯中還含其它輔料(填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑)0～10％。其中的提取物選自六味地黃提取物、知柏地黃提取物、麥味地黃提取物、杞菊地黃提取物、明目地黃提取物和桂附地黃提取物中的一種。六味地黃或其加減方提取物滲透泵控釋制劑包括片劑、膠囊劑、栓劑或其它劑型。還包括先制成微囊、微球及小丸、分散體、包合物等，再制成的各種滲透泵制劑。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1891275SQ20051008089
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2005年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月8日
發(fā)明者胡容峰, 湯繼輝, 陳光亮, 王琳琳, 趙麗華 申請(qǐng)人:安徽省現(xiàn)代中藥研究中心