本發(fā)明涉及一種手性α-氨基酸衍生物及其制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

20世紀初，mannich等人報導(dǎo)了第一例mannich反應(yīng)，實現(xiàn)了對于n的α位的官能化過程，隨后關(guān)于mannich反應(yīng)的報導(dǎo)以及應(yīng)用得到廣泛發(fā)展，其中關(guān)于應(yīng)用不對稱的方法的報導(dǎo)直到1997年由kobayashi通過手性的zr催化劑實現(xiàn)。應(yīng)用mannich反應(yīng)實現(xiàn)手性骨架的構(gòu)建隨后得到進一步的發(fā)展，而這其中通過mannich反應(yīng)直接實現(xiàn)α位和β位的氨基酸骨架的構(gòu)筑也是一種合成的新方法。

手性氨基酸結(jié)構(gòu)具有非常廣泛的應(yīng)用，可以應(yīng)用于有機合成中配體的合成，新配體骨架的設(shè)計。目前應(yīng)用比較廣泛的配體往往都來源于廉價易得的天然氨基酸結(jié)構(gòu)，而對于新配體骨架的改良以及設(shè)計，勢必要從源頭上改變氨基酸的結(jié)構(gòu)，因而對于非天然氨基酸的合成提出了新的要求，這其中，非天然手性氨基酸得到越來越多的關(guān)注。

本世紀初，通過不對稱催化mannich反應(yīng)構(gòu)建手性小分子骨架得到較大的發(fā)展。其中金屬催化，通過烯醇路徑，配體調(diào)控的不對稱mannich反應(yīng)發(fā)展較多，通過這一過程可以有效合成α-氨基酸骨架結(jié)構(gòu)?；谶@些研究，有機催化通過烯醇路勁也有所發(fā)展。另外相關(guān)的研究中，通過有機小分子催化烯胺路徑實現(xiàn)高效合成α-氨基酸酯的報導(dǎo)較少。而居多的研究中得到的目標產(chǎn)物，往往氨基的保護基仍為芳基，而這一芳香胺結(jié)構(gòu)不利用有機合成中的應(yīng)用，需要進一步的去保護/保護過程，使得過程過于繁瑣，應(yīng)用性較差。在居多的研究中，對于直接的合成α-氨基酸酯的報道，僅在2014年由jocabosen等人成功實現(xiàn)，其通過雙官能催化劑硫脲催化成功實現(xiàn)了對于α-氨基酸酯的合成，但其催化選擇性尚未滿足催化不對稱合成的要求，并且其反應(yīng)過程中手性控制要求反應(yīng)在較低的溫度下進行，仍然存在較大的弊端。因此，發(fā)展綠色高效，簡單的有機小分子催化劑在無溶劑條件下催化合成α-氨基酸骨架化合物具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種手性α-氨基酸衍生物及其制備方法，本發(fā)明手性α-氨基酸酯化合物采用具有簡單結(jié)構(gòu)的手性伯叔二胺有機小分子催化劑催化、無溶劑、一步法合成，簡單、高效。

本發(fā)明提供的一種α-手性氨基酸衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式i所示：

式i中，r1為氫原子、烷基取代基和芳基取代基中的至少一種；

r2為氫原子、鹵素原子、烷基取代基、芳基取代基和芳胺基中的至少一種；和/或，r1、r2為碳原子數(shù)為3～8之間整數(shù)的環(huán)烷基；

r3為氫原子、烷基取代基、cor31、coor32和conhr33中的至少一種；r3中，r31為碳原子數(shù)1～5的烷基和/或苯基，r32為碳原子數(shù)1～5的烷基、烯丙基和芐基中的至少一種，r33為對甲氧基苯基、對甲基苯基和芐基中的至少一種；

r4為烷基取代基、芳基取代基、coor41、conhr42、ccl3和cf3中的至少一種；r4中，r41為碳原子數(shù)1～5的烷基和/或芐基，r42為苯基、芐基、對甲氧基苯基、對甲基苯基和碳原子數(shù)1～5的烷基中的至少一種；

所述pg為氨基保護基。

本發(fā)明中，當(dāng)r4為coor41時，即為α-氨基酸酯化合物。

上述的衍生物中，所述r1和所述r2中，所述鹵素原子為氟、氯、溴、碘；

所述烷基取代基為c1-c5的飽和烷基和/或c1-c5的飽和烷基，具體可為炔丙基；所述芳基取代基為苯基、芐基、對氯苯基、鄰氯苯基、對甲氧基苯基、對甲氧基苯基和對甲基苯基中的至少一種；

所述r2中，所述芳胺基為苯胺基、芐胺基、對甲氧基苯胺基和對甲基苯胺基中的至少一種；

所述r4中，所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～5的烷基，所述芳基取代基為苯基、對氯苯基、對甲氧基苯基和對甲基苯基中的至少一種；

所述氨基保護基包括叔丁氧羰基(簡稱boc)、芐氧羰基(簡稱cbz)、芴甲氧基羰基(簡稱fmoc)、對甲苯磺?；?簡稱ts)、三苯甲基(簡稱tr)、乙?；?簡稱ac)、芐基(簡稱bn)、鄰苯二甲酰亞胺(英文名稱benzylideneamine)和三氟甲基乙?；?英文名稱trifluoroacetamide)中的至少一種。

本發(fā)明α-手性氨基酸衍生物其結(jié)構(gòu)式為除下式i-1、式i-2外，式i所示：

本發(fā)明還提供了一種n，o-縮醛，其結(jié)構(gòu)式如式ⅱ所示：

式ⅱ中，pg為氨基保護基，所述氨基保護基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴甲氧基羰基、對甲苯磺?；?、三苯甲基、乙?；⑵S基、鄰苯二甲?；腿谆阴；械闹辽僖环N；

lg為離去基團，所述離去基團為oac，也可以為cl、br、ome和ots中的至少一種；

r4為烷基取代基、芳基取代基、coor41、conhr42、ccl3和cf3中的至少一種；r4中，r41為碳原子數(shù)1～5的烷基和/或芐基，r42為苯基、芐基、對甲氧基苯基、對甲基苯基和碳原子數(shù)1～5的烷基中的至少一種。

上述的式ⅱ所示n，o-縮醛的r4中，所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～5的烷基，所述芳基取代基為苯基、對氯苯基、對甲氧基苯基和對甲基苯基中的至少一種。

本發(fā)明n，o-縮醛不包括結(jié)構(gòu)式為式ⅱ-1的化合物的式ⅱ所示的化合物。

本發(fā)明還提供了所述n，o-縮醛的制備方法，包括如下1)或2)的步驟：

1)將結(jié)構(gòu)式為pgnh2的氨與結(jié)構(gòu)式為r4cho的醛混合，在溶劑中進行縮合反應(yīng)，即得到所述n，o-縮醛；

2)將結(jié)構(gòu)式為pgnh2的氨與結(jié)構(gòu)式為r4cho的醛混合，在所述溶劑中進行半縮合反應(yīng)，得到n，o的半縮醛，再用保護試劑保護羥基，即得到所述n，o-縮醛；

pg為氨基保護基，所述氨基保護基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴甲氧基羰基、對甲苯磺?；?、三苯甲基、乙酰基、芐基、鄰苯二甲?；腿谆阴；械闹辽僖环N；

r4為氫原子、烷基取代基、芳基取代基、酯基、酰胺基、ccl3和cf3中的至少一種。

上述制備方法1)或2)中，所述結(jié)構(gòu)式為pgnh2的氨與所述結(jié)構(gòu)式為r4cho的醛的摩爾比可為1：1.1～1.5，具體可為1:1.3；所述溶劑為乙酸和乙酸酐的混合物，所述乙酸和所述乙酸酐的體積比可為1:1～5，具體可為1:3；

方法1)中，所述縮合反應(yīng)的溫度可為20～80℃，具體可為60℃、20～60℃、60～80℃或30～70℃，時間可為1～5天，具體可為1天或1～4天；

方法2)中，所述半縮合反應(yīng)的溫度為20～80℃，具體可為60℃、20～60℃、60～80℃或30～70℃，時間為1～5天，具體可為1天或1～4；

所述保護試劑為ac2o、tmscl、tmsbr、meoh和ts2o中的至少一種；所述結(jié)構(gòu)式為pgnh2的氨與所述保護試劑的摩爾比可為1：2～20，具體可為1：5、1：5～20或1：2～15。

本發(fā)明制備n，o-縮醛的方法，能提高包括上述式ⅱ-1和式ⅱ所示的化合物的產(chǎn)率。

本發(fā)明中，所述n，o-縮醛的制備方法，具體包括如下步驟：

方法一：以cbznh2為起始原料，經(jīng)胺與乙醛酸酯或三氯乙醛，三氟乙醛半縮醛縮合得到目標的支鏈n，o-縮醛化合物，具體合成步驟為：

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)、乙醛酸乙酯按1：1.1～1.5的摩爾比混合，乙酸，乙酸酐以1:1～5的體積比混合作為反應(yīng)的溶劑，在20～80℃下攪拌1～5天，除去未反應(yīng)的乙酸酐及乙酸即可得到相應(yīng)的穩(wěn)定的支鏈cbz保護胺基的n，o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖2所示；

方法二：通過分步合成的途徑實現(xiàn)，首先通過胺與乙醛酸酯或三氯乙醛，三氟乙醛半縮醛的縮合，得到n，o的半縮醛，再用保護基保護羥基，進而得到n，o的縮醛的原料，具體的方法包括以下工藝步驟：

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)，乙醛酸乙酯按1：1.1～1.5的摩爾比混合，在乙酸乙酯中20～80℃下反應(yīng)1～5天，旋蒸除去溶劑，得到固體的n，o半縮醛，再加入2～20摩爾當(dāng)量的乙酸酐，0.1～10％摩爾當(dāng)量的吡啶，在20～80℃反應(yīng)1～5天，除去未反應(yīng)的乙酸酐，即得到支鏈的cbz保護胺基的n,o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖3所示。

上述pg為ac、boc、fmoc和ts中的一種。

本發(fā)明進一步提供了上述的手性α-氨基酸酯化合物的制備方法，包括如下步驟：將羰基化合物與所述n，o-縮醛的混合物與手性伯叔二胺有機小分子催化劑、強酸和弱酸混合，反應(yīng)，即得到所述手性α-氨基酸化合物；

所述羰基化合物包括醛和/或酮。

上述的制備方法中，所述羰基化合物的結(jié)構(gòu)式如下式1或式2所示：

式1和式2中，r6為氫原子、烷基取代基和芳基取代基；r6中，所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～5的烷基和/或烯丙基，所述芳基取代基為苯基、對氯苯基、對甲氧基苯基和對甲基苯基中的至少一種；

r7為氫原子、烷基取代基和芳基取代基；r7中，所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～3的烷基，所述芳基取代基為苯基、芐基、對氯苯基和對甲氧基苯基中的至少一種；

r8為吸電子基，所述吸電子基包括酯基、酰胺基、?；?、氰基、三氟甲基和硝基中的至少一種；n2為0～5中的整數(shù)；

上述的制備方法中，所述手性伯叔二胺有機小分子催化劑的結(jié)構(gòu)如下式3或4所示：

上述式3和4中，r4為氫原子、烷基取代基和芳基取代基，所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～6的烷基，具體可為甲基、異丙基和/或叔丁基，所述芳基取代基為芐基和/或苯基；r5為氫原子、烷基取代基和芳基取代基；所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～6的烷基，具體可為甲基和/或乙基，所述芳基取代基為芐基和/或苯基；n1為0～9中的整數(shù)；

r4和r5中，所述烷基取代基為碳原子數(shù)為1～6的烷基，具體可為甲基、異丙基和/或叔丁基，所述芳基取代基為苯基和/或芐基，具體可為甲基和/或乙基。

本發(fā)明中，所述手性伯叔二胺有機小分子催化劑的結(jié)構(gòu)式具體可為如下式5-1所示：

上述的制備方法中，所述強酸包括三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸、四氟硼酸、四芳基硼酸、六氟磷酸、高氯酸和次氯酸中的至少一種；

所述弱酸包括苯甲酸和/或帶取代基的苯甲酸；所述帶取代基的苯甲酸包括萘甲酸、2，4-二硝基苯甲酸、間硝基苯甲酸和鄰硝基苯甲酸中的至少一種；

所述羰基化合物與所述n，o-縮醛的摩爾比可為1：0.1～5，具體可為1.2:1或1:0.5～4；

所述手性伯叔二胺有機小分子催化劑與所述羰基化合物的摩爾比可為0.5～30：100，具體可為1:12；

所述手性伯叔二胺有機小分子催化劑、所述強酸和所述弱酸的摩爾比可為1：0.5～2：0～2，具體可為：所述手性伯叔二胺有機小分子催化劑與所述強酸的摩爾比可為1:1，所述弱酸的量為0；

所述反應(yīng)的溫度可為20℃～100℃，具體可為60℃，時間可為1～6天，具體可為1天、2天、1～2天或1～5天；

所述制備方法中，還包括分離提純的步驟；所述提純方法包括柱層析、減壓蒸餾和重結(jié)晶中的至少一種。

本發(fā)明制備如式i所示的手性α-氨基酸衍生物，包括制備上述式i-1、式i-2所示的化合物，不僅能提高其產(chǎn)率，更提高其光學(xué)選擇性，得到光學(xué)純的手性化合物。

本發(fā)明合成的手性α-氨基酸衍生物經(jīng)¹hnmr、¹³cnmr鑒定為純的目標產(chǎn)物。

本發(fā)明手性α-氨基酸衍生物應(yīng)用于手性α-氨基酸的制備，所述手性α-氨基酸衍生物脫掉保護基團即可得到手性α-氨基酸；

本發(fā)明手性α-氨基酸衍生物應(yīng)用在制備手性配體骨架中。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1、本發(fā)明所使用的催化劑結(jié)構(gòu)簡單，合成路線較短，合成方法簡單、易于操作；

2、本發(fā)明制備方法采用一步法合成，大大降低了合成成本和合成周期；

3、本發(fā)明制備方法得到產(chǎn)物的光學(xué)選擇性高，得到的目標產(chǎn)物即為光學(xué)純的手性氨基酸酯，無需進一步的純化，拆分等操作；

4、本發(fā)明所涉及的合成方法所用催化劑的量能降低到5mol％，催化效率高、對映選擇性好；

5、本發(fā)明采用無溶劑的合成方法，綠色環(huán)保；

6、本發(fā)明所涉及的方法易于大規(guī)模生產(chǎn)，而且放大后產(chǎn)率和對映選擇性都能夠保持。

附圖說明

圖1為本發(fā)明手性伯叔二胺有機小分子催化劑的制備反應(yīng)方程式。

圖2為本發(fā)明實施例1中支鏈n，o-縮醛的制備反應(yīng)方程式。

圖3為本發(fā)明實施例2中支鏈n，o-縮醛的制備反應(yīng)方程式。

具體實施方式

下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。

下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。

下述實施例中，手性伯叔二胺有機小分子催化劑的結(jié)構(gòu)式具體可為如下式5-1所示：

上述式5-1所示的手性伯叔二胺有機小分子催化劑的合成方法，是用l-叔亮氨酸(結(jié)構(gòu)式如式7所示)為起始原料，經(jīng)氨基保護、羧酸酰胺化、脫保護、酰胺還原制得；具體合成過程如圖1所示；

本發(fā)明合成手性伯叔二胺有機小分子催化劑的具體方法，包括如下步驟：

(1)將氫氧化鈉、l-叔亮氨酸、水按1:1:10的摩爾比加入反應(yīng)器中，然后將和l-叔亮氨酸等摩爾量的(boc)2o溶于10倍的1,4-二氧六環(huán)中，緩慢滴入反應(yīng)器中，滴完后室溫攪拌12小時，濃縮溶劑至一半后加入和濃縮后的反應(yīng)液等體積的乙酸乙酯，再加入乙酸乙酯體積一半的4mol/l的鹽酸，分液，有機相用等體積的水洗一次，無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑即得化合物5，其結(jié)構(gòu)是如式8所示；

(2)將化合物5和干燥的二氯甲烷按1:10的摩爾比加入反應(yīng)器中，然后在冰水浴下緩慢滴加和化合物5等摩爾量的dcc(n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺)的二氯甲烷溶液，滴完后再加入和化合物5等摩爾量的二甲胺鹽酸鹽與三乙胺，滴完后室溫攪拌12小時，過濾除去白色沉淀，有機相分別用和反應(yīng)液等體積的2％鹽酸、4％碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑即得化合物6，其結(jié)構(gòu)是如式9所示；

(3)將化合物6和無水甲醇按1:10的摩爾比加入反應(yīng)器中，然后緩慢滴加化合物6摩爾量3倍的乙酰氯，加熱回流1小時后蒸除溶劑，再加入和甲醇等體積的二氯甲烷和水，用稀鹽酸調(diào)節(jié)水相ph值至弱酸性(ph值為6)，分出水相后再加入等體積的二氯甲烷，再用碳酸鉀調(diào)節(jié)水相ph值至弱堿性，分出有機相，無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑即得化合物7，其結(jié)構(gòu)是如式10所示；

(4)將化合物7和干燥的四氫呋喃按1:5的摩爾比加入反應(yīng)器中，然后在冰水浴下緩慢化合物7摩爾量2.5倍的氫化鋰鋁，加熱回流4小時后冷卻至室溫；在冰水浴下加入四氫呋喃體積量一半的飽和硫酸鈉水溶液，過濾除去沉淀，濾液用無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，再用油泵減壓蒸餾，即得式5-1所示的手性伯叔二胺有機小分子催化劑(化合物8)。

實施例1、n，o-縮醛的制備

方法一：以cbznh2為起始原料，經(jīng)胺與乙醛酸酯縮合得到目標的支鏈n，o-縮醛化合物，具體合成步驟為：

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)、乙醛酸乙酯按1：1.3的摩爾比混合，乙酸，乙酸酐以1：3的體積比混合作為反應(yīng)的溶劑，在60℃下攪拌1天，除去未反應(yīng)的乙酸酐及乙酸即可得到相應(yīng)的穩(wěn)定的支鏈cbz保護胺基的n，o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖2所示；

方法二：通過分步合成的途徑實現(xiàn)，首先通過cbznh2與乙醛酸酯的縮合，得到n，o的半縮醛，再用保護基保護羥基，進而得到n，o的縮醛的原料，具體的方法包括以下工藝步驟：

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)，乙醛酸乙酯按1：1.3的摩爾比混合，在乙酸乙酯中60℃下反應(yīng)1天，旋蒸除去溶劑，得到固體的n，o半縮醛，再加入5摩爾當(dāng)量(即5倍的cbznh2的摩爾量)的乙酸酐，1％摩爾當(dāng)量的吡啶，在25℃反應(yīng)1天，除去未反應(yīng)的乙酸酐，即得到支鏈的cbz保護胺基的n,o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖3所示。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(s,5h),6.36(s,1h),6.25(d,j＝9.1hz,1h),5.14(s,2h),4.23(q,j＝6.7hz,2h),2.08(s,3h),1.26(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.19,166.31,154.99,135.62,128.58,128.41,128.29,74.59,67.64,62.65,20.63,13.94.

實施例2、n，o-縮醛的制備

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)，三氯乙醛按1：1.3的摩爾比混合，在乙酸乙酯中60℃下反應(yīng)1天，旋蒸除去溶劑，得到固體的n，o半縮醛，再加入5摩爾當(dāng)量的乙酸酐，1％摩爾當(dāng)量的吡啶，在25℃下反應(yīng)1天，除去未反應(yīng)的乙酸酐，即得到支鏈的cbz保護胺基的n,o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖3所示。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(s,5h),6.93(d,j＝10.0hz,1h),5.69(s,1h),5.19(s,2h),2.17(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.16,135.51,128.80,128.72,128.53,98.21,81.38,68.26,20.69.

實施例3、n，o-縮醛的制備

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)，水合三氟乙醛按1：1.3的摩爾比混合，在乙酸乙酯中60℃下反應(yīng)1天，旋蒸除去溶劑，得到固體的n，o半縮醛，再加入5摩爾當(dāng)量的乙酸酐，1％摩爾當(dāng)量的吡啶，在25℃下反應(yīng)1天，除去未反應(yīng)的乙酸酐，即得到支鏈的cbz保護胺基的n,o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖3所示。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.35(q,j＝15.0hz,5h),6.80(s,1h),5.66(d,j＝9.0hz,1h),5.17(d,j＝12.0hz,2h),2.14(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ168.09,154.27,135.26,128.79,128.75,128.53,128.47,122.80,120.57,72.72,72.43,72.14,71.85,68.32,20.52.

實施例4、α-氨基酸酯的制備

按照如下反應(yīng)方程式制備：

將乙酰丙酮(60mmol)與n,o-縮醛(50mmol)加入反應(yīng)器中，再將式5-1所示的手性伯叔二胺有機小分子催化劑(5.0mmol)用1ml二氯甲烷溶解，低溫冰浴下滴入三氟甲磺酸(5.0mmol)，蒸除二氯甲烷后將此催化劑加入反應(yīng)器中，加熱至60℃，攪拌2天后反應(yīng)完成，柱色譜分離得到目標產(chǎn)物α-氨基酸酯80％，99％ee。其結(jié)構(gòu)確證的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.34(dd,j＝8.9,6.4hz,5h),5.82(d,j＝9.4hz,1h),5.19–5.03(m,2h),4.99(dd,j＝9.5,4.5hz,1h),4.44(d,j＝4.4hz,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),2.32(s,3h),2.23(s,3h),1.23(dd,j＝14.5,7.4hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ204.27,203.13,169.91,156.61,136.14,128.77,128.68,128.36,128.04,67.43,67.14,62.48,52.90,30.35,30.17,14.07.

實施例5、α-氨基酸酯的制備

按照如下反應(yīng)方程式制備：

將2-甲基乙酰乙酸烯丙酯(60mmol)與n,o-縮醛(50mmol)加入反應(yīng)器中，再將式5-1所示的手性伯叔二胺有機小分子催化劑(5.0mmol)用1ml二氯甲烷溶解，低溫冰浴下滴入三氟甲磺酸(5.0mmol)，蒸除二氯甲烷后將此催化劑加入反應(yīng)器中，加熱至60℃，攪拌2天后反應(yīng)完成，柱色譜分離得到目標產(chǎn)物α-氨基酸酯70％,>99:1dr,99％ee。其結(jié)構(gòu)確證的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.46–7.27(m,5h),5.88(ddt,j＝16.5,10.5,5.9hz,1h),5.46(d,j＝10.1hz,1h),5.38–5.20(m,2h),5.14(s,2h),5.00(d,j＝10.2hz,1h),4.72–4.53(m,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),2.32(s,3h),1.54(s,3h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ204.12,171.16,170.03,156.73,136.23,131.23,128.69,128.39,128.19,119.60,67.48,66.61,63.74,62.21,58.34,27.55,19.69,14.02.

實施例6、α-氨基酸酯的制備

按照如下反應(yīng)方程式制備：

將丙酮(60mmol)與n,o-縮醛(50mmol)加入反應(yīng)器中，再將化合物8(5.0mmol)用1ml二氯甲烷溶解，低溫冰浴下滴入三氟甲磺酸(5.0mmol)，蒸除二氯甲烷后將此式5-1所示的手性伯叔二胺有機小分子催化劑加入反應(yīng)器中，加熱至60℃，攪拌1天后反應(yīng)完成，柱色譜分離得到目標產(chǎn)物β-羰基氨基酸酯81％，99％ee。其結(jié)構(gòu)確證的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44–7.28(m,5h),5.76(d,j＝8.1hz,1h),5.10(s,2h),4.53(dt,j＝8.5,4.2hz,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.09(q,j＝89.5,18.3,4.1hz,2h),2.15(s,3h),1.24(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ206.54,171.07,156.20,136.36,128.69,128.32,128.17,67.14,61.92,50.12,45.36,30.01,14.17.

同樣的方法可以合成如下1-17種化合物：

產(chǎn)率為75％,>99:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.40–7.29(m,10h),5.45(d,j＝10.1hz,1h),5.14(d,j＝11.9hz,4h),5.01(d,j＝10.1hz,1h),4.09(q,j＝7.1hz,2h),2.27(s,3h),1.54(s,3h),1.18(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ204.01,171.24,169.96,156.70,136.22,134.92,128.77,128.73,128.65,128.59,128.35,128.13,67.79,67.43,63.77,62.17,58.30,27.51,19.66,13.94.

產(chǎn)率為74％,>99:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.41–7.28(m,5h),5.52(d,j＝10.2hz,1h),5.14(q,j＝12.3hz,2h),4.91(d,j＝10.3hz,1h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),2.30(s,3h),1.52(s,3h),1.44(s,9h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ205.30,170.36,170.29,156.71,136.29,128.64,128.33,128.24,83.21,67.37,63.74,61.96,58.35,27.88,27.82,20.17,14.05.

產(chǎn)率為88％,>99:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.27(m,5h),5.67(d,j＝10.4hz,1h),5.12(s,2h),4.75(d,j＝10.4hz,1h),4.14(p,j＝7.2hz,4h),2.64(ddd,j＝16.5,10.7,6.0hz,1h),2.56(dt,j＝10.4,4.9hz,1h),2.47–2.39(m,1h),2.39–2.29(m,1h),2.01–1.84(m,2h),1.84–1.71(m,1h),1.62–1.48(m,1h),1.21(dt,j＝14.3,7.1hz,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ207.72,170.65,170.15,156.49,136.35,128.60,128.28,128.14,67.27,65.12,62.06,61.91,56.43,40.74,34.21,26.64,22.03,14.03,13.99.

產(chǎn)率為81％,>99:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.27(m,5h),6.09(d,j＝9.3hz,1h),5.11(s,2h),4.99(d,j＝10.0hz,1h),4.23–4.05(m,4h),2.52–2.37(m,2h),2.32(dt,j＝18.9,9.3hz,1h),2.20(dd,j＝19.1,11.0hz,1h),2.07–1.86(m,2h),1.22(dt,j＝14.2,7.1hz,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ213.62,169.87,169.69,155.99,136.29,128.59,128.28,128.22,67.33,62.15,61.99,61.59,56.38,38.20,31.78,19.52,14.09,14.02.

產(chǎn)率為99％,19:1dr,92％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝3.3hz,5h),5.50(s,1h),5.45(s,1h),5.20–5.03(m,2h),4.99,4.29(dt,j＝10.3,7.0hz,2h),4.24–4.08(m,2h),2.32(t,j＝3.8hz,3h),1.37–1.27(m,3h),1.27–1.15(m,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ198.56,197.52,167.20,163.71,163.51,156.05,135.86,128.68,128.46,128.22,128.10,100.32,98.69,67.84,63.33,62.87,57.39,57.22,26.22,14.01,13.99.

產(chǎn)率為75％,1.08:1dr,>99％ee,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.46–7.27(m,5h),5.84(dd,j＝20.7,9.5hz,1h),5.22–5.04(m,2h),4.96(td,j＝10.2,4.5hz,1h),4.30–4.05(m,3h),2.28(d,j＝5.5hz,3h),1.46(s),1.41(s),(9h),1.29–1.17(m,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ203.62,201.49,170.25,169.94,167.29,166.57,156.36,136.38,136.24,128.67,128.62,128.59,128.28,128.24,128.16,128.07,83.47,83.19,67.28,67.17,62.21,62.16,61.07,60.53,53.43,52.90,30.20,29.81,28.36,27.98,27.84,14.14,14.10.

產(chǎn)率為99％,2.54:1dr,>99％ee,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.27(m,5h),5.84(dd,j＝39.0,9.4hz,1h),5.21–5.01(m,2h),4.96(dt,j＝10.9,5.5hz,1h),4.42(d,j＝4.4hz,1h),4.24–4.05(m,2h),2.54–2.32(m,2h),2.30(s,2h),2.13(dt,j＝13.3,6.7hz,1h),1.22(t,j＝7.1hz,3h),0.98–0.80(m,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ206.21,205.05,204.34,203.07,169.95,156.59,136.17,128.63,128.30,128.03,127.99,67.34,66.71,66.62,62.40,52.93,52.89,52.00,51.48,30.13,24.26,22.62,22.37,14.06.

產(chǎn)率為67％,19:1dr,>99％ee,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.40–7.27(m,5h),5.46(d,j＝10.0hz,1h),5.22–5.01(m,2h),4.87(d,j＝10.2hz,1h),4.15(qd,j＝7.1,3.3hz,2h),2.68–2.30(m,2h),2.24(s,3h),1.61(s,3h),1.22(t,j＝7.1hz,3h),1.01(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ210.12,206.74,170.04,156.94,136.17,128.68,128.38,128.35,128.27,128.08,68.68,67.48,67.06,62.15,57.76,32.55,26.89,18.65,13.99,7.80.

產(chǎn)率為67％，>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.28(m,5h),5.48(d,j＝10.1hz,1h),5.24–5.03(m,2h),4.87(d,j＝10.1hz,1h),4.24–4.05(m,2h),2.25(s,3h),2.20(s,3h),1.61(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.48,206.52,169.96,157.00,136.17,128.68,128.38,128.06,68.79,67.49,62.18,57.56,27.26,26.83,18.91,13.97.

產(chǎn)率為85％，>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.27(m,5h),5.86(d,j＝9.4hz,1h),5.18–5.01(m,2h),4.95(dd,j＝9.4,4.7hz,1h),4.46(d,j＝4.7hz,1h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),2.76–2.56(m,2h),2.55–2.47(m,1h),2.47–2.34(m,1h),1.21(t,j＝7.1hz,3h),1.04(t,j＝7.2hz,6h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.18,205.83,170.02,156.50,136.24,128.62,128.27,127.95,67.29,65.24,62.36,53.09,36.29,36.13,14.06,7.58.

產(chǎn)率為88％，>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝7.5hz,2h),7.58(d,j＝7.4hz,2h),7.40(t,j＝7.4hz,2h),7.32(t,j＝7.4hz,2h),5.90(d,j＝9.5hz,1h),5.02(dd,j＝9.5,4.5hz,1h),4.47(d,j＝4.4hz,1h),4.38(ddd,j＝27.1,10.5,7.5hz,2h),4.21(dt,j＝14.3,7.2hz,3h),2.30(d,j＝29.8hz,6h),1.25(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ204.45,203.10,169.92,156.58,143.82,143.68,141.41,127.88,127.21,125.22,120.12,67.60,67.10,62.49,52.86,47.13,30.38,30.14,14.11.

產(chǎn)率為87％，>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.53(d,j＝9.3hz,1h),4.92(dd,j＝9.5,4.6hz,1h),4.43(d,j＝4.6hz,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),2.32(s,3h),2.23(s,3h),1.43(s,9h),1.24(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ204.32,203.30,170.30,155.99,80.62,67.32,62.32,52.54,30.36,30.21,28.34,14.11.

產(chǎn)率為73％,>19:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(dd,j＝7.5,2.8hz,2h),7.59(d,j＝7.5hz,2h),7.45–7.28(m,9h),5.48(d,j＝10.1hz,1h),5.21(s,2h),5.03(d,j＝10.1hz,1h),4.42(ddd,j＝49.1,10.6,7.4hz,2h),4.24(t,j＝7.0hz,1h),4.13(dd,j＝14.0,7.0hz,2h),2.29(s,3h),1.54(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ204.11,171.32,170.01,156.72,143.92,143.71,141.43,134.95,128.82,128.79,128.61,127.88,127.21,125.17,120.14,120.12,67.84,67.45,63.78,62.23,58.31,47.23,27.55,19.71,14.00.

產(chǎn)率為97％,>19:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.42–7.27(m,5h),5.52(d,j＝10.2hz,1h),5.14(q,j＝12.3hz,2h),4.91(d,j＝10.3hz,1h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),2.30(s,3h),1.52(s,3h),1.44(s,9h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ205.30,170.36,170.29,156.71,136.29,128.64,128.33,128.24,83.21,67.37,63.74,61.96,58.35,27.88,27.82,20.17,14.05.

產(chǎn)率為99％,anti/syn＝59:41,98％/70％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.40–7.28(m,5h),5.83,5.44(d,j＝8.1hz,1h),5.20–5.03(m,2h),4.81–4.57(m,1h),4.34–4.04(m,2h),2.92(t,j＝8.4hz,1h),2.68–2.44(m,1h),2.31(dd,j＝17.3,7.9hz,1h),2.26–2.11(m,1h),2.11–1.96(m,1h),1.96–1.72(m,2h),1.36–1.15(m,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ217.64,171.06,170.78,156.61,136.35,136.29,128.67,128.64,128.35,128.32,128.26,128.20,67.05,62.03,53.47,53.13,51.91,51.12,38.19,37.91,26.18,20.76,20.51,14.20.

產(chǎn)率為78％,anti/syn＝84:16,95％/98％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42–7.27(m,5h),5.62(d,j＝10.0hz,1h),5.22–5.01(m,2h),4.35(dd,j＝10.1,3.1hz,1h),4.24–4.04(m,2h),3.39–3.15,2.85–2.70,(m,1h),2.46–2.21(m,2h),2.21–1.99(m,2h),1.92(d,j＝12.2hz,1h),1.84–1.48(m,3h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ211.69,171.20,157.15,136.47,128.62,128.22,128.04,67.13,61.72,54.49,53.05,42.02,30.81,27.31,26.93,24.86,14.16.

產(chǎn)率為68％，91％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.55(s,1h),7.41–7.28(m,5h),5.50(d,j＝9.4hz,1h),5.12(t,j＝8.0hz,2h),4.55(d,j＝9.6hz,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),1.96(d,j＝14.2hz,1h),1.87–1.79(m,1h),1.75(dt,j＝25.0,9.7hz,1h),1.71–1.42(m,5h),1.42–1.29(m,2h),1.26(dd,j＝15.2,8.0hz,3h),1.21–1.13(m,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ204.32,170.16,156.30,136.11,128.65,128.38,128.24,67.44,61.94,58.18,52.52,28.57,27.57,25.18,22.11,22.06,14.16。