本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種奧格列汀的中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

本發(fā)明涉及制備用于合成二肽基肽酶-iv抑制劑(dp-iv)的重要中間體的便利方法。具體地，具有以下結(jié)構(gòu)的名為奧格列汀或(2r,3s,5r)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4h)-基]四氫-2h-吡喃-3-胺的化合物，式(i)：

奧格列汀為默克公司研發(fā)，2015年9月30日在日本批準(zhǔn)的治療ii型糖尿病的藥物，是一類長效的dpp-iv抑制劑，每周僅需服用一次(25mg)，可產(chǎn)生持續(xù)的dpp-iv抑制作用，具有全新的降血糖機制，同時具有不增加體重、不會引起低血糖反應(yīng)、不會引起水腫等優(yōu)越性。專利文件wo2010/056708公開了作為dp-iv的強效抑制劑且因此可用于治療ii型糖尿病的一類氨基四氫吡喃化合物，第一次具體公開了該化合物。

式(ii)化合物[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯為合成奧格列汀的重要中間體之一，式(ii)化合物的制備方法在us2009/0187028和organicprocessresearch&development,2015,19(11)：1760-1768中均有報道。

上述公開的制備式(ii)化合物的技術(shù)中，存在合成步驟長、使用昂貴的起始原料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制備weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(cdi)等缺陷，且操作復(fù)雜、收率低。

專利文件cn105392772公開了一種以1,4-二氟苯為起始原料，制備式(ii)化合物的方法，該法反應(yīng)條件簡單、原材料成本較低，但反應(yīng)中用到易燃易爆化學(xué)品氫化鈉，存在反應(yīng)難控制，收率低等缺點。

針對上述技術(shù)問題，發(fā)明一種安全、可靠的方法制備式(ii)化合物，具有十分重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，解決現(xiàn)有技術(shù)制備奧格列汀中間體(式(ii)化合物)的技術(shù)缺陷，提供一種成本低、操作安全、收率較高的新型制備方法。

本發(fā)明提供了一種奧格列汀中間體的制備方法，奧格列汀中間體為[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯，該方法以1,4-二氟苯為起始原料，合成路線如下：

；

制備方法包括如下步驟：s1：以1,4-二氟苯為起始原料制備得到式(iii)化合物；s2：將式(iii)化合物與二苯甲酰亞胺反應(yīng)，得到式(iv)化合物；s3：將式(iv)化合物與炔丙基化合物發(fā)生取代反應(yīng)，得到式(v)化合物；s4：將式(v)化合物進(jìn)行酸解和boc保護(hù)，得到式(ii)化合物，即[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯。需要說明的是，式(iii)化合物中x為鹵素原子cl或者br，其制備方法可以按已公開報道的技術(shù)，經(jīng)付-克?；磻?yīng)制備得到。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式中，s2中，反應(yīng)具體包括：在有機溶劑中，在有機堿的催化下，式(iii)化合物與二苯甲酰亞胺反應(yīng)，得到式(iv)化合物。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式中，s2中，有機堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、n-甲基嗎啉和dmap中的一種或多種；有機溶劑選自二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺和二甲基亞砜中的一種或多種。需要說明的是，考慮到成本和使用效果，有機堿優(yōu)選二異丙基乙基胺；有機堿的用量優(yōu)選為式(iii)化合物的摩爾數(shù)的1.0～2.0倍；根據(jù)多次實驗結(jié)果，在二氯甲烷、乙腈和丙酮中反應(yīng)效果更好，因此，有機溶劑優(yōu)選二氯甲烷、乙腈和丙酮，有機溶劑的用量一般為式(iii)化合物的摩爾數(shù)的3.0～9.0倍。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式中，s2中，反應(yīng)的溫度為-20～80℃，優(yōu)選為-10～60℃，反應(yīng)的時間為1～24h。需要說明的是，反應(yīng)時間以檢測反應(yīng)物消耗完為止，一般為1～24h；反應(yīng)結(jié)束后，可按本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行后處理。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式中，s3中，取代反應(yīng)具體包括：在有機溶劑中，式(iv)化合物在堿的作用下與炔丙基化合物反應(yīng)，得到式(v)化合物。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式中s3中，炔丙基化合物包括炔丙基溴和/或苯磺酸炔丙酯；堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、磷酸鉀和氫氧化鉀中的一種或多種；有機溶劑選自二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈，二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亞砜和丙酮中的一種或多種。需要說明的是，炔丙基化合物用量優(yōu)選為式(iv)化合物的摩爾數(shù)的1.0～3.0倍；考慮到成本和使用效果，堿優(yōu)選為叔丁醇鉀或磷酸鉀，用量優(yōu)選為式(iv)化合物的摩爾數(shù)的1.0～5.0倍；根據(jù)多次實驗結(jié)果，在n,n-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚和四氫呋喃中反應(yīng)效果更好，因此，有機溶劑優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或四氫呋喃，有機溶劑的用量一般為式(iv)化合物的3.0～9.0倍。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式中，s3中，反應(yīng)的溫度為-20～60℃，優(yōu)選為-10～50℃，反應(yīng)的時間為1～36h。需要說明的是，反應(yīng)時間以檢測反應(yīng)物消耗完為止，一般為1～36h；反應(yīng)結(jié)束后，可按本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行后處理。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式中，s4具體包括：在有機溶劑中，將式(v)化合物與稀酸反應(yīng)，脫去保護(hù)基；堿化后與boc酸酐反應(yīng)，上保護(hù)基，得到式(ii)化合物。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式中，s4中，稀酸選自鹽酸、硫酸、硝酸和草酸中的一種或多種；有機溶劑選自c1-c4的醇類溶劑、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈，二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亞砜和丙酮中的一種或多種。

需要說明的是，考慮到成本和使用效果，稀酸優(yōu)選鹽酸，鹽酸的用量優(yōu)選為式(v)化合物的摩爾數(shù)的1.0～2.0倍；根據(jù)多次實驗結(jié)果，在甲基叔丁基醚中反應(yīng)效果更好，因此，有機優(yōu)選甲基叔丁基醚；有機溶劑的用量優(yōu)選為式(v)化合物的摩爾數(shù)的3.0～9.0倍。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式中s4中，反應(yīng)的溫度為-20～60℃，優(yōu)選為-10～40℃，反應(yīng)的時間為1～24h。需要說明的是，反應(yīng)時間以檢測反應(yīng)物消耗完為止，一般為1～24h；反應(yīng)結(jié)束后，可按本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行后處理。

本發(fā)明所用試劑及原料除特別說明外，均市售可得。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案，具有如下的有益效果：本發(fā)明革除了現(xiàn)有文獻(xiàn)報道中合成步驟長、使用相當(dāng)昂貴的起始原料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制備weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(cdi)等技術(shù)缺陷；另外，本發(fā)明提供的技術(shù)方案，具有操作簡單、收率高，所用原料價格低，來源廣等優(yōu)點，適合應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實踐了解到。

具體實施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。以下實施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，因此只是作為示例，而不能以此來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的試驗材料，如無特殊說明，均為自常規(guī)試劑商店購買得到的。以下實施例中的定量試驗，均設(shè)置三次重復(fù)實驗，數(shù)據(jù)為三次重復(fù)實驗的平均值或平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。

實施例1

將式(iii)化合物(x＝br)(23.5g，0.10mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，室溫下加入二異丙基乙基胺(21ml，0.15mol)，攪拌10min，緩慢滴入溶有二苯甲酰亞胺(21.7g，0.12mol)的二氯甲烷溶液(100ml)，攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束后，加入100ml水?dāng)嚢璺忠?，有機相經(jīng)稀鹽酸洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(iv)化合物。產(chǎn)率為93％。

實施例2

將式(iii)化合物(x＝br)(23.5g，0.10mol)溶于乙腈(100ml)中，室溫下加入二異丙基乙基胺(21ml，0.15mol)，攪拌10min，緩慢滴入溶有二苯甲酰亞胺(21.7g，0.12mol)的乙腈溶液(100ml)，攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，殘余物加入二氯甲烷(100ml)/水(100ml)攪拌分液，有機相經(jīng)稀鹽酸洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(iv)化合物。產(chǎn)率為93％。

實施例3

將式(iii)化合物(x＝cl)(19.1g，0.10mol)溶于丙酮(100ml)中，室溫下加入二異丙基乙基胺(21ml，0.15mol)，攪拌10min，緩慢滴入溶有二苯甲酰亞胺(21.7g，0.12mol)的丙酮溶液(100ml)，攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，殘余物加入二氯甲烷(100ml)/水(100ml)攪拌分液，有機相經(jīng)稀鹽酸洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(iv)化合物。產(chǎn)率為89％。

實施例4

將式(iii)化合物(x＝cl)(19.1g，0.10mol)溶于丙酮(100ml)中，室溫下加入二異丙基乙基胺(21ml，0.15mol)，攪拌10min，緩慢滴入溶有二苯甲酰亞胺(21.7g，0.12mol)的丙酮溶液(100ml)，再加入碘化鈉(9.3g，0.05mol)，攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，殘余物加入二氯甲烷(100ml)/水(100ml)攪拌分液，有機相經(jīng)稀鹽酸洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(iv)化合物。產(chǎn)率為94％。

實施例5

將式(iv)化合物(33.5g，0.10mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中，緩慢加入叔丁醇鉀(22.4g，0.20mol)，攪拌2h，加入炔丙基溴(15.5g，0.13mol)，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入200ml水，再以二氯甲烷(200ml×2)萃取，合并有機相，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(v)化合物。產(chǎn)率為91％。

實施例6

將式(iv)化合物(33.5g，0.10mol)溶于四氫呋喃(200ml)中，緩慢加入叔丁醇鉀(22.4g，0.20mol)，攪拌2h，加入炔丙基溴(15.5g，0.13mol)，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入100ml水，再以二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有機相，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(v)化合物。產(chǎn)率為90％。

實施例7

將式(iv)化合物(33.5g，0.10mol)溶于四氫呋喃(200ml)中，緩慢加入叔丁醇鉀(22.4g，0.20mol)，攪拌2h，加入苯磺酸炔丙酯(25.5g，0.13mol)，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入100ml水，再以二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有機相，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(v)化合物。產(chǎn)率為93％。

實施例8

將式(iv)化合物(33.5g，0.10mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中，緩慢加入叔丁醇鉀(22.4g，0.20mol)，攪拌2h，加入苯磺酸炔丙酯(25.5g，0.13mol)，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入200ml水，再以二氯甲烷(200ml×2)萃取，合并有機相，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(v)化合物。產(chǎn)率為92％。

實施例9

將式(iv)化合物(33.5g，0.10mol)溶于甲基叔丁基醚(200ml)中，緩慢加入叔丁醇鉀(22.4g，0.20mol)，攪拌2h，加入炔丙基溴(15.5g，0.13mol)，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入100ml水，再以二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有機相，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(v)化合物。產(chǎn)率為91％。

實施例10

將式(iv)化合物(33.5g，0.10mol)溶于甲基叔丁基醚(200ml)中，緩慢加入叔丁醇鉀(22.4g，0.20mol)，攪拌2h，加入苯磺酸炔丙酯(15.5g，0.13mol)，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入200ml水，再以二氯甲烷(200ml×2)萃取，合并有機相，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(v)化合物。產(chǎn)率為92％。

實施例11

將式(iv)化合物(33.5g，0.10mol)溶于甲基叔丁基醚(200ml)中，加入磷酸鉀(106g，0.50mol)，升溫至50℃，加入炔丙基溴(15.5g，0.13mol)，攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入100ml水，分液，水層再以甲基叔丁基醚(100ml)萃取，合并有機相，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(v)化合物。產(chǎn)率為92％。

實施例12

將式(iv)化合物(33.5g，0.10mol)溶于甲基叔丁基醚(200ml)中，加入磷酸鉀(106g，0.50mol)，升溫至50℃，加入苯磺酸炔丙酯(25.5g，0.13mol)，攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入100ml水，分液，水層再以甲基叔丁基醚(100ml)萃取，合并有機相，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(v)化合物。產(chǎn)率為93％。

實施例13

將式(v)化合物(37.3g，0.10mol)溶于甲基叔丁基醚(200ml)中，控制溫度10～20℃，緩慢滴入1n鹽酸溶液(110ml，0.11mol)，攪拌5h，棄去有機層，水層中加入30％氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)ph值為10～11，緩慢滴入含boc酸酐(24.0g，0.11mol)的甲基叔丁基醚溶液(20ml)，室溫下攪拌6h。反應(yīng)結(jié)束后，加入甲基叔丁基醚(150ml×2)分液，合并有機相，攪拌下將反應(yīng)液傾入冰水(300g)中，加入二氯甲烷(200ml×2)進(jìn)行萃取，合并有機相，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得白色式(ii)化合物固體。產(chǎn)率為94％。

需要注意的是，除非另有說明，本申請使用的技術(shù)術(shù)語或者科學(xué)術(shù)語應(yīng)當(dāng)為本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的通常意義。除非另外具體說明，否則在這些實施例中闡述的部件和步驟的相對步驟、數(shù)字表達(dá)式和數(shù)值并不限制本發(fā)明的范圍。在這里示出和描述的所有示例中，除非另有規(guī)定，任何具體值應(yīng)被解釋為僅僅是示例性的，而不是作為限制，因此，示例性實施例的其他示例可以具有不同的值。

最后應(yīng)說明的是：以上各實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對其限制；盡管參照前述各實施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對其中部分或者全部技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實施例技術(shù)方案的范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)中。