本發(fā)明涉及一種褪黑激素類化合物及其非毒性藥學可接受的鹽、制備方法、含它們的藥物組合物和臨床上用途，特別是用于抑郁癥的治療。

背景技術(shù)：

晝夜生理節(jié)律模式的破壞已被認為是抑郁癥病理生理學中的病原學因素之一，而這種內(nèi)在節(jié)律的紊亂正是情緒異常變化的特征，因此該類節(jié)律損傷的正?；驯徽J定為抗抑郁癥藥療效的新指標。

褪黑素是一種內(nèi)源性神經(jīng)激素，僅在夜晚由松果體的垂體前葉分泌產(chǎn)生，并作用于集中存在于下丘腦視交叉上核(scn)的褪黑素受體，參與調(diào)解哺乳動物的晝夜生理節(jié)律，是眾所周知的體內(nèi)時間守護者，校正著受外部晝夜循環(huán)調(diào)節(jié)的生物鐘。然而，由于褪黑素在體內(nèi)具高分解代謝率而致其半衰期較短及對其位于scn中的受體的選擇性較差，導致其用于晝夜生理節(jié)律紊亂性疾病的治療受到限制。因此，為克服褪黑素的這些缺陷，研究人員設計了一系列褪黑素類似物。分子模型研究表明褪黑素的吲哚環(huán)為其分解代謝失活的結(jié)構(gòu)位點，故吲哚環(huán)成為電子等排修飾的理想部位。servier公司開發(fā)研制的阿戈美拉汀即為褪黑素的萘生物(電子)等排體類似物，其以萘核取代了吲哚環(huán)，使其較褪黑素更具代謝穩(wěn)定性。阿戈美拉汀是一個下丘腦褪黑素受體的選擇性及特異性激動劑，同時又兼有弱的5-ht受體競爭性拮抗活性，顯現(xiàn)出一種massa(褪黑素激動劑和選擇性5-ht拮抗劑)的新型藥理學特性。它可模擬褪黑素的作用，又具有獨特的作用方式，是治療生理節(jié)律紊亂性疾病(如睡眠障礙／抑郁癥)的極具前途的候選藥物。

三環(huán)類抗抑郁藥雖然可有效治療中至重度抑郁癥，但普遍存在耐受性問題，不適合大多數(shù)患者使用。而新一類選擇性5-ht再攝取抑制劑(sris)較三環(huán)類藥物具有更好的耐受性，已成為使用最廣泛的抗抑郁藥物，然而該類藥物又具有特異性副作用，尤其是影響性功能，故其依從性降低，且有證據(jù)表明，sris對輕至中度抑郁癥有效，而對極重度抑郁癥的療效欠佳。阿戈美拉汀則對所有類型的抑郁癥均有效，且副作用少。最近的一項隨機、對照臨床試驗表明，本品25mg·d用于治療重度抑郁癥和雙相情感障礙患者的療效與sri帕羅西汀相近，且本品比傳統(tǒng)抗抑郁藥物具有更好的耐受性。阿戈美拉汀作為全球首個褪黑激素受體mt1和mt2激動劑類抗抑郁藥在治療劑量下發(fā)現(xiàn)口服給藥后可引起皮膚過敏、口腔潰瘍以及惡心、胃部不適等不良反應，很容易引起病人的排斥心理，不利于用藥。為降低其不良反應，開發(fā)一類新的褪黑激素類化合物是十分必要的。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一系列如下通式i所示的褪黑激素類化合物，同時還提供了一系列通式i的化合物在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化合物、共晶體。

其中:

n為0至3的整數(shù)；

r1選自h、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、乙基磺?；1-c10烷基、c1-c10烯基、c1-c10烷氧基、芳基c1-c10烷基、鹵素、酰氨基、磺酰氨基；

r2選自h、甲基、乙基、丙基、三氟乙?；?、二氟乙酰基、氟乙?；⒁一酋；2-c10烷?；?、c2-c10烯?；?、c2-c10烷氧?；?、芳基c2-c10烷?；?；

r3選自h、甲基、乙基、丙基、三氟乙酰基、二氟乙?；?、氟乙?；⒁一酋；?、c2-c10烷酰基、c2-c10烯?；?、c2-c10烷氧?；⒎蓟鵦2-c10烷?；?/p>

所述r1為甲氧基，r2為h時，r3不能為乙?；?/p>

所述r1為甲氧基，r3為h時，r2不能為乙?；?；

（hlx)m為藥學上可接受的任意酸，x代表酸根，l為1-4的整數(shù)，m為0-3的整數(shù)；

m為0時，所述褪黑激素類化合物為游離堿形態(tài)。

本發(fā)明的另一目的在于提供褪黑激素類化合物的制備方法可按一下流程進行制備：

其中，r1、r2、r3、l、m和n代表如上所述。

本發(fā)明的第三目的在于提供一種含治療有效劑量的新化合物的組合物。

本發(fā)明的第四目的在于提供一種本發(fā)明新化合物用于預防或治療抑郁癥。

本發(fā)明化合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可以為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔。

本發(fā)明的化合物給藥途徑可以為靜脈給藥，包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍干粉針等藥學上可接受的制劑。

本發(fā)明的化合物可以用于預防、改善和/或治療抑郁癥。特別適合用于用作人和獸醫(yī)用藥的化學治療活性化合物。

本發(fā)明的化合物按總重量給藥，其量為每kg體重0.5-1000mg，最好24小時的用量為每kg體重1-500mg，亦可采用幾次給藥方法。

本發(fā)明的制備方法具有反應條件溫和，收率高，操作簡易，具有工業(yè)化的前景；本發(fā)明也涉及相應的藥物中間體及藥物組合物；本發(fā)明所述的衍生物制成的口服制劑具有生物利度高、吸收快、穩(wěn)定性好等特點。

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但應理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。

對比實施例1：n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽的制備

取n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺10g，加入到乙醇中攪拌溶解。然后慢慢通入氯化氫氣體，當不在有固體產(chǎn)生后，停止通入氯化氫氣體，過濾，得n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽11.2g，即阿戈美拉汀鹽酸鹽。

實施例1：n-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]乙酰胺（化合物a）的制備

化合物a

取2-(7-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺10g，用乙腈溶解。然后加入乙酸酐0.48g。加熱回流反應6小時。于反應液中加入總體積量1%的活性炭，回流脫色15min，過濾。濾液減壓濃縮至干，該殘余物通過hplc分離系統(tǒng)，得化合物a5.6g。

實施例2：n-[2-(7-二氟甲氧萘基-1-基)乙基]乙酰胺（化合物b）的制備

化合物b

按實施例1的方法制備，不同的是將2-(7-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺鹽酸鹽替換為2-(7-二氟甲氧基萘-1-基)乙胺鹽酸鹽。

實施例3：n-[2-(7-氟甲氧萘基-1-基)乙基]乙酰胺（化合物c）的制備

化合物c

按實施例1的方法制備，不同的是將2-(7-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺鹽酸鹽替換為2-(7-氟甲氧基萘-1-基)乙胺鹽酸鹽。

實施例4:n-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]氟乙酰胺（化合物d）的制備

化合物d

取2-(7-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺10g，丙酮溶解。然后加入氟乙酸酐0.48g。加熱回流反應6小時。于反應液中加入總體積量1%的活性炭，回流脫色15min，過濾。濾液減壓濃縮至干，該殘余物通過hplc分離系統(tǒng)，得化合物d5.2g。

實施例5：n-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]二氟乙酰胺（化合物e）的制備

化合物e

按實施例4的方法制備，不同的是將氟乙酸酐替換為二氟乙酸酐。

實施例6：n-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]三氟乙酰胺（化合物f）的制備

化合物f

按實施例4的方法制備，不同的是將氟乙酸酐替換為三氟乙酸酐。

實施例7：n-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]乙酰胺硫酸鹽（化合物g）的制備

化合物g

取化合物a3.0g，用50ml經(jīng)無水處理過的乙酸乙酯攪拌溶解，在常溫水浴下緩慢滴加濃硫酸2.5ml，即析出大量白色固體，滴加完畢后再攪拌1小時，過濾，少量乙酸乙酯洗滌，烘干，得到化合物g2.1g。

實施例8：n-[2-(7-二氟甲氧萘基-1-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽（化合物h）的制備

化合物h

取化合物b3.0g，用50ml經(jīng)無水處理過的乙酸乙酯攪拌溶解，在常溫水浴下緩慢滴加濃鹽酸2.5ml，即析出大量白色固體，滴加完畢后再攪拌1小時，過濾，少量乙酸乙酯洗滌，烘干，得到化合物h2.4g。

實施例9：n，n-二甲基（1-（三氟甲基）萘-5-基）甲胺（化合物i）的制備

化合物i

取2-(5-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺10g，加入乙腈中攪拌溶解。然后加入硫酸二甲酯0.48g。加熱回流反應6小時。于反應液中加入總體積量1%的活性炭，回流脫色15min，過濾。濾液減壓濃縮至干，該殘余物通過hplc分離系統(tǒng)，得化合物i6.3g。

實施例10：n，n-二甲基（1-（三氟甲基）萘-7-基）甲胺（化合物j）的制備

化合物j

取2-(7-三氟甲氧基萘-1-基)乙胺10g，加入乙腈中攪拌溶解。然后加入硫酸二甲酯0.48g。加熱回流反應6小時。于反應液中加入總體積量1%的活性炭，回流脫色15min，過濾。濾液減壓濃縮至干，該殘余物通過hplc分離系統(tǒng)，得化合物j5.8g。

實施例11：化合物j二水合物的制備

取化合物j10g加入到100ml90%丙酮水加熱至40℃攪拌溶解，加入總體積量1%的活性炭，回流脫色15min，過濾，冷凍析晶12小時，過濾，得化合物j二水合物。

實施例12：n，n-二甲基（1-（三氟甲基）萘-7-基）甲胺氫溴酸鹽（化合物k）的制備

取化合物j3.0g，用50ml經(jīng)無水處理過的乙酸乙酯攪拌溶解，在常溫水浴下緩慢滴加氫溴酸2.5ml，即析出大量白色固體，滴加完畢后再攪拌1小時，過濾，少量乙酸乙酯洗滌，烘干，得到化合物k2.1g。

實施例13：n-[2-(7-三氟甲氧萘基-1-基)乙基]二氟乙酰胺鹽酸鹽（化合物l）的制備

化合物l

取化合物e3.0g，用50ml經(jīng)無水處理過的乙酸乙酯攪拌溶解，在常溫水浴下緩慢滴加濃鹽酸2.5ml，即析出大量白色固體，滴加完畢后再攪拌1小時，過濾，少量乙酸乙酯洗滌，烘干，得到化合物l2.0g。

實施例14：n，n-二甲基（1-（三氟甲基）萘-7-基）甲胺磷酸鹽（化合物m）的制備

取化合物j3.0g，用50ml經(jīng)無水處理過的丙酮攪拌溶解，在常溫水浴下緩慢滴加磷酸酸2.5ml，即析出大量白色固體，滴加完畢后再攪拌1小時，過濾，少量丙酮洗滌，烘干，得到化合物m2.4g。

實施例15：療效評價實驗

評價阿戈美拉汀類衍生物對地卓西平馬來酸鹽(mk-801)所致谷氨酸功能低下精神分裂癥小鼠模型的高活動性的作用。

[方法：取130只模型小鼠分為13組：生理鹽水空白對照組；阿戈美拉汀組(25mg/次)，阿戈美拉汀衍生物(25mg/次)，各組均灌胃給藥，灌胃容積為10ml/kg。6小時后，將單只小鼠放入自主活動視頻分析系統(tǒng)的觀察箱內(nèi)，視頻攝錄小鼠活動30min，自動記錄小鼠活動軌跡，計算一定時間段內(nèi)的活動路程。以小鼠放入觀察箱內(nèi)的前10min(為新異環(huán)境)的活動路程代表小鼠的探究行為，后20min的活動路程代表小鼠得自主活動。

結(jié)果：各組小鼠探究行為及自主活動的比較。由表1可見，阿戈美拉汀衍生物組小鼠的探究活動及自主活動均明顯少于對照組(p＜0.01)。與其他給藥組相比較自主活動也明顯減少(p＜0.05)，提示阿戈美拉汀衍生物能夠明顯的抑制精神分裂癥小鼠模型的高活動性。

表1對小鼠探究行為及自主活動總路程變化的比較(cm，x±s)

。