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一種制備瑞格列奈中間體的方法

文檔序號:3542778閱讀:436來源:國知局
專利名稱:一種制備瑞格列奈中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物有機合成領(lǐng)域,特別是涉及一種治療糖尿病的藥物 瑞格列奈中間體的制備方法。
背景技術(shù)
瑞格列奈的化學(xué)名為S ( + ) -2-乙氧基-4-[N-U- (2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸,結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 5</formula>可從美國專利(專利號US5312924)中得知。研究表明,瑞格列 奈是有效的對映體,與R (-) -2-乙氧基-4-[N-U- (2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸相比,在人體內(nèi)具有長時間的生物 活性,并且更迅速的被消除,它是一種新型的口服降糖藥物,能促進 胰島素分泌,具有吸收快、作用時間短的特點,可在II型糖尿病患者 中模擬生理性胰島素分泌,有效控制餐后高血糖,有較高的蛋白結(jié)合 率,不會在組織中蓄積,安全性良好。瑞格列奈既可以作為一線抗糖 尿病藥物單獨使用,也可以與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用增加療效,為II型 糖尿病的治療提供一種新的手段。
式(i)化合物與式(vni)化合物經(jīng)縮合、水解即可制備得到瑞
格列奈,同各種文獻報道(如US5312924或CN1571769)的方法比較,具有反應(yīng)時間短、毒性小、環(huán)保等優(yōu)點,因此式(I)化合物是開發(fā)瑞 格列奈的關(guān)鍵中間體。
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因此開發(fā)一種新的式(I)化合物的制備方法具有重要的意義和價 值。本發(fā)明提供了一條新的制備方法,它具有反應(yīng)時間短,收率高, 低毒,低危險,操作簡單等優(yōu)點,是一條具有很好工業(yè)化前景的工藝 路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種收率高且適合于工業(yè)上應(yīng)用的瑞格列 奈中間體的制備方法。
本發(fā)明公開了一種制備式(I )所示瑞格列奈中間體的制備方法,
(I)
所述方法包括
(1)鄰氯苯甲醛和式(II)所示格氏試劑在金屬鹽存在下反應(yīng),生 成式(III)化合物,<formula>formula see original document page 7</formula>
(2)式(III)化合物在氧化劑存在下反應(yīng),生成式(IV)化合物,<formula>formula see original document page 7</formula>(3)式(IV)化合物在密閉、高溫條件下與哌啶縮合反應(yīng),生成式(V) 化合物,
<formula>formula see original document page 7</formula>
(IV)
(4)式(V)化合物與4-甲氧基芐胺在酸催化劑存在下,縮合反應(yīng)生 成式(VI)化合物,在還原劑存在下經(jīng)還原反應(yīng),生成式(VII) 化合物,
<formula>formula see original document page 7</formula>
(5)式(VII)化合物用酸拆分劑拆分,生成式(I)化合物,
其中,對本方案中的步驟進一步優(yōu)化,在制備式(III)化合物時, 所用的金屬鹽選自鹵化亞銅系列,如氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅,優(yōu)選溴化亞銅。
對本方案中的步驟進一步優(yōu)化,在制備式(IV)化合物時,所用 的氧化劑為三氧化鉻。
對本方案中的步驟進一步優(yōu)化,在制備式(V)化合物時,反應(yīng)在
密閉的高壓釜中進行,反應(yīng)的溫度控制在100°C 180°C,優(yōu)選150°C 180°C。
對本方案中的步驟進一步優(yōu)化,在制備式(VII)化合物時,反應(yīng)
中所用的酸催化劑為對甲苯磺酸,還原劑選自硼氫化鋰、硼氫化鈉、 硼氫化鉀或四氫鋰鋁,優(yōu)選硼氫化鈉。
在本方案中,"酸拆分劑"為光學(xué)純且顯酸性的各種拆分劑,如L-酒石酸、L-扁桃酸、N-乙酰-L-谷氨酸等,優(yōu)選L-扁桃酸。
具體實施例方式
為了更詳細地說明本發(fā)明,給出下述制備實例。但本發(fā)明的范圍 并非限定于此。
實施例一
1- (2-氯苯基)-3-甲基-l-丁醇的制備 方法A
將鎂屑(12Kg)、 THF (300 L)和異丁基溴(7.3 L, 1.26g/ml) 加入到500L反應(yīng)釜中,加熱使反應(yīng)引發(fā),滴加剩余異丁基溴(80L), 加完后繼續(xù)回流反應(yīng)40分鐘,冷卻,將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至冷凍釜中,降溫 至10。C以下,加入六甲基磷酰胺(33L)、溴化亞銅(1.25Kg),攪拌 下滴加鄰氯苯甲醛(40 Kg)和THF (40L)組成的混合液,保溫反應(yīng) 2小時,向反應(yīng)液中加入稀鹽酸調(diào)PH-1 2,用乙酸乙酯提取,合并有 機層,水洗,干燥,濃縮干得油狀物56 Kg。ESI-MS (m/z): 198.5([M+H])
方法B
采用與方法A相同的制備方法,不同之處在于將異丁基溴改為 異丁基氯。
8實施例二
1- (2-氯苯基)-3-甲基-1-丁酮的制備
在500L反應(yīng)釜中加入三氧化鉻(84Kg)、冰醋酸(250L),冷卻 至0。C左右,滴加例一中間體(56Kg),滴完后加入10%鹽酸(20L), 繼續(xù)攪拌反應(yīng)過夜,加水至反應(yīng)液中,用碳酸鉀調(diào)PI^9,用石油醚提 取,合并,水洗,干燥,濃縮干得油狀物28 Kg。 ESI-MS (m/z): 196.5([M+H])
實施例三
3-甲基-1-[2- (l-哌啶基)苯萄-l-丁酮的制備
將例二中間體(28Kg)、六氫吡啶(70 L)、碳酸鉀(42 Kg)投入 到高壓釜中,升溫至內(nèi)溫18(TC,攪拌反應(yīng)5小時,冷卻至室溫,用石 油醚提取,水相用石油醚反提,合并有機層,水洗,干燥,濃縮干得 油狀物33Kg。 ESI-MS (m/z): 246.0([M+H])
實施例四
(4-甲氧基苯基)-N- (3-甲基-1-(2- (l-哌啶基)苯基)亞丁基)甲 胺的制備
將例三中間體(33 Kg),甲苯(300 L),對甲苯磺酸(3.3 Kg), 4-甲氧基芐胺(44.6 Kg)投入反應(yīng)釜中,回流分水反應(yīng)五小時。加入無水 硫酸鈉(16Kg),繼續(xù)反應(yīng)過夜。次日,將反應(yīng)液冷卻至室溫,沖入飽 和碳酸氫鈉溶液(200L)中,分層,水層用乙酸乙酯(100L)提取,合并有 機層,干燥,濃縮干得油狀物80.8Kg。
TLC:石油醚/乙酸乙酯二20/l,Rf中間體i.7,Rf產(chǎn)物二0.3
實施例五
N- (4-甲氧基芐基)-3-甲基-1-[2- (l-哌啶基)苯基]-1-丁胺的制備 將例四中間體(80.8Kg),甲醇(300 L),六水合氯化鎳(70 Kg)投入
9反應(yīng)釜中,冷卻到0"C。于0"C以下分批加入硼氫化鈉(45.7Kg)。反應(yīng) 液顏色變黑,產(chǎn)生大量氣泡,放熱明顯。加料完畢后自然升溫反應(yīng)五 小時。反應(yīng)液用濃鹽酸調(diào)PH=1 2,然后碳酸鉀溶液調(diào)PI^9 10,乙 酸乙酯(200LX3)提取,合并有機層,無水硫酸鎂干燥,濃縮干柱層析 得油狀物:35.5 Kg。 ESI-MS (m/z): 367.0([M+H])
展開劑石油醚/乙酸乙酯=3/1, Rf中間體i.9,Rf產(chǎn)物=0.6
實施例六
(S) 一n— (4-甲氧基節(jié)基)-3-甲基-1-[2- (l-哌啶基)苯基]醒l-丁胺
制備
將例五中間體(35.5 Kg)、 L-扁桃酸(14.8Kg)、異丙醇/水(1: 1) 的混合溶劑(170L)投入到反應(yīng)釜中,加熱至回流,溶清后,自然放 置析晶,過濾,干燥得粗品31.9Kg;
將上步固體投入到反應(yīng)釜中,加入甲醇/水(h 1)的混合溶劑(260 L)加熱至回流溶清,放冷自然析晶,過濾,干燥,得固體15.3 Kg。
將氫氧化鈉(1.2 Kg)和純化水(10 L)投入到200L反應(yīng)釜中, 加入甲苯(80 L)以及固體(15.Kg),室溫攪拌反應(yīng)45分鐘。
分層,有機層用水(70LX2)洗滌,無水硫酸鎂干燥。過濾, 濾液濃縮干,得目標化合物。
經(jīng)過現(xiàn)有技術(shù)的鑒定方法,可以得知,本發(fā)明實施例所得到的 式(I)化合物為目標化合物。
權(quán)利要求
1、一種制備式(I)所示瑞格列奈中間體的方法,包括如下步驟(1)鄰氯苯甲醛和式(II)所示格氏試劑在金屬鹽存在下反應(yīng),生成式(III)化合物,(2)式(III)化合物在氧化劑存在下反應(yīng),生成式(IV)化合物,(3)式(IV)化合物在密閉、高溫條件下與哌啶縮合反應(yīng),生成式(V)化合物,(4)式(V)化合物與4-甲氧基芐胺在酸催化劑存在下,縮合反應(yīng)生成式(VI)化合物,在還原劑存在下經(jīng)還原反應(yīng)生成式(VII)化合物,(5)式(VII)化合物用酸拆分劑拆分,得到式(I)化合物,其中,X為鹵素原子;金屬鹽選自氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅;氧化劑選自高錳酸鉀或三氧化鉻;還原劑選自硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀或四氫鋰鋁。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于X為氯原子或溴原子。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于X為溴原子。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于在制備式(III)化合物時,金屬鹽為溴化亞銅。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于在制備式(IV)化合物時,氧化劑為三氧化鉻。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于在制備式(V)化合物時,反應(yīng)溫度控制在100°C 180°C。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法,其特征在于所述反應(yīng)溫度為150。C 180。C。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于在制備式(VII)化合物時,所用的酸催化劑為對甲苯磺酸;還原劑為硼氫化鈉。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其特征在于在制備式(I)化合物時,所用的酸拆分劑選自L-酒石酸或L-扁桃酸。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于所述酸拆分劑為L-扁桃酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備瑞格列奈中間體式(I)的方法,瑞格列奈為治療糖尿病的藥物。本制備方法收率高且安全性更好,更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D295/00GK101538253SQ20081008450
公開日2009年9月23日 申請日期2008年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月21日
發(fā)明者呂愛峰, 孔雙華, 軍 肖 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司
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