厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種由厄貝沙坦與瑞格列奈結(jié)合形成的厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物。使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜沒有尖銳的衍射峰。本發(fā)明中公開的厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物與厄貝沙坦和瑞格列奈晶體物理混合物的粉末X射線衍射不同，因此所述固體形態(tài)是一種完全不同于厄貝沙坦和瑞格列奈晶體的無定型態(tài)。
【專利說明】厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及厄貝沙坦與瑞格列奈按摩爾比1:1結(jié)合形成的厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]厄貝沙坦(Irbesartan，IBS)是一類口服有效的高選擇性的血管緊張素II (Ang
II)受體拮抗劑，能抑制Ang I轉(zhuǎn)化為Ang II，能特異性地拮抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ang I受體。通過選擇性阻斷Ang II與Ang I受體的結(jié)合而抑制血管收縮和醛固酮釋放，產(chǎn)生降壓作用，是臨床常用的一種治療原發(fā)性高血壓的藥物。
[0003]瑞格列奈(R印aglinide，REP)，化學名稱為(S)_2_乙氧基_4-[2_[3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]-丁烷基]_氨基]-2-羰乙基苯甲酸，是一種新型的治療2型糖尿病的非磺脲類降血糖藥物，可顯著提高血漿胰島素水平，降低血糖、糖化血紅蛋白水平。REP通過與胰島β細胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進胰島素細胞膜上的ATP依賴性K+通道關(guān)閉，抑制K+從β細胞外流，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的Ca2+通道，使細胞外Ca2+進入細胞內(nèi)，促進儲存胰島素分泌。
[0004]厄貝沙坦與瑞格列奈均為生物藥劑學分類系統(tǒng)II類藥物，由于水溶性小，口服吸收生物利用度均較低，可通過改善其溶解性，使其吸收得到較大程度的改善。我們通過大量研究，發(fā)現(xiàn)可以將厄貝沙坦與瑞格列奈兩種藥物制成一種共無定型物，這種共無定型物中厄貝沙坦與瑞格列奈的溶解度得到顯著的提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物。
[0006]本發(fā)明的厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物，具有如下特征:
[0007]1、粉末X射線衍射
[0008]儀器:XTRA / 3KW X射線衍射儀(瑞士 ARL公司)
[0009]靶:Cu-Ka輻射
[0010]波長:1.5406Α
[0011]管壓:40KV
[0012]管流:40mA
[0013]步長:0.02。
[0014]掃描速度:8°/ min
[0015]結(jié)果表明:厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物的譜圖沒有尖銳的衍射峰。
[0016]一種所述厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物的制備方法，它包括將厄貝沙坦溶解于有機溶劑中，加入瑞格列奈，攪拌溶解，得到澄清液體，于40-60°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，真空干燥，即得厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物。
[0017]所述有機溶劑可以是乙醇、甲醇，優(yōu)選甲醇。[0018]厄貝沙坦的用量是瑞格列奈的1-2倍摩爾當量，優(yōu)選厄貝沙坦的用量為瑞格列奈用量的I倍摩爾當量。
[0019]減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑的溫度選擇為40-60°C，優(yōu)選溫度為55°C。
[0020]本發(fā)明中公開的厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物與已有專利報道的厄貝沙坦和瑞格列奈的粉末X射線衍射不同，因此所述固體形態(tài)是一種完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的厄貝沙坦和瑞格列奈的形態(tài)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0021]圖1是厄貝沙坦的粉末X射線衍射圖。
[0022]圖2是瑞格列奈的粉末X射線衍射圖。
[0023]圖3是厄貝沙坦瑞格列奈晶體物理混合物的粉末X射線衍射圖。
[0024]圖4是厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物的粉末X射線衍射圖。
【具體實施方式】
[0025]實施例
[0026]1、粉末X射線衍射
[0027]儀器:XTRA / 3KW X射線衍射儀(瑞士 ARL公司)
[0028]靶:Cu-Ka輻射
`[0029]波長:1.5406Α
[0030]管壓:40KV
[0031]管流:40mA
[0032]步長:0.02。
[0033]掃描速度:8°/ min
[0034]結(jié)果表明:厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物的譜圖沒有尖銳的衍射峰。
[0035]實施例1:厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物的制備
[0036]將0.2650g厄貝沙坦加入30ml無水乙醇中，攪拌得澄清溶液。再將瑞格列奈
0.2798g加至上述厄貝沙坦溶液中，室溫(20±5°C )攪拌得澄清溶液，將此澄清溶液于55°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，25°C真空干燥24h，得到白色粉末0.4038g。
[0037]實施例2:厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物的制備
[0038]將0.2650g厄貝沙坦加入20ml甲醇中，攪拌得澄清溶液。再將瑞格列奈0.2798g加至上述厄貝沙坦溶液中，室溫(20±5°C)攪拌得澄清溶液，將此澄清溶液于55°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，25°C真空干燥24h，得到白色粉末0.4571g。
[0039]溶解度測定
[0040]分別測定厄貝沙坦、厄貝沙坦無定型、厄貝沙坦瑞格列奈晶體物理混合物和共無定型物在水及各種pH緩沖液中瑞格列奈的溶解度。分別量取5ml的介質(zhì)(水、0.01mol /L HCl溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和pH4.5的醋酸鹽緩沖液)于西林瓶中，加入過量的藥物后將西林瓶密封置于37.5°C恒溫振蕩器。振搖36h達到平衡后，取溶液過0.22um濾膜，取續(xù)濾液經(jīng)適量稀釋后進樣HPLC測得溶解度。結(jié)果見表1，表2。
[0041]表1樣品在各種介質(zhì)中厄貝沙坦的溶解度[0042]
【權(quán)利要求】
1.一種厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物，其特征在于，是由厄貝沙坦與瑞格列奈按摩爾比1:1結(jié)合形成，使用Cu-Kd輻射，以度2Θ表示的X射線粉末衍射光譜沒有尖銳的衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物的制備方法，其特征在于，其制備方法是將厄貝沙坦溶解于有機溶劑中，加入瑞格列奈，攪拌溶解，得到澄清液體，于40-60°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，真空干燥，即得厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物。
3.如權(quán)利要求2所述的厄貝沙坦瑞格列奈共無定型物的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為乙醇和甲醇。`
【文檔編號】C07D295/135GK103497178SQ201310446196
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】李騰飛, 鄭亞真, 高緣, 張建軍 申請人:中國藥科大學