多環(huán)氨基酸衍生物及其使用方法本申請為國際申請PCT/US2006/047579于2008年6月30日進(jìn)入中國國家階段、申請?zhí)枮?00680049907.0、發(fā)明名稱為“多環(huán)氨基酸衍生物及其使用方法”的分案申請。本申請要求2005年12月29日提交的美國專利申請No.60/754,955的優(yōu)先權(quán)。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及多環(huán)化合物，含有所述化合物的組合物，及其在治療、預(yù)防和管理疾病和病癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺[5-羥基色胺(5-HT)]參與情緒控制的多個中樞神經(jīng)方面，并參與調(diào)節(jié)睡眠、焦慮、酗酒、藥物濫用、進(jìn)食、和性行為。在外周組織中，5-羥色胺據(jù)報道牽涉調(diào)節(jié)血管張力、腸道運動性、初期止血、和細(xì)胞-介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Walther，D.J.等，Science299：76(2003)。酶色氨酸羥化酶(TPH)催化5-羥色胺生物合成的限速步驟。TPH的兩種同工型已被報道：TPH1，其在外周、主要在胃腸(GI)道中表達(dá)；以及TPH2，其在腦中表達(dá)。參見同上。同工型TPH1由tph1基因編碼；TPH2由tph2基因編碼。參見同上。已報道了tph1基因遺傳缺失的小鼠(“基因敲除小鼠”)。在一種情形下，小鼠據(jù)報道在經(jīng)典的5-羥色胺能腦區(qū)表達(dá)正常量的5-羥色胺，但在外周大量缺乏5-羥色胺。參見同上。在另一情形下，基因敲除小鼠顯示出異常的心臟活動，這歸因于外周5-羥色胺缺乏。F.等，PNAS100(23)：13525-13530(2003)。由于5-羥色胺參與如此多的生化過程，影響5-羥色胺水平的藥物經(jīng)常要留意副作用。因此，需要新的途徑來治療受5-羥色胺影響的疾病和病癥。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明部分涉及式I化合物：及其可藥用鹽和溶劑化物，其中：A為任選取代的環(huán)烷基，芳基，或雜環(huán)；X為鍵(即，A直接與D連接)，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-，或-S(O2)C(R3R4)-；D為任選取代的芳基或雜環(huán)；R1為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3為氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選取代的烷基；R4為氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選取代的烷基或芳基；各R5獨立地為氫或任選取代的烷基或芳基；以及n為0-3。本發(fā)明還包括式II化合物：及其可藥用鹽和溶劑化物，其中：A為任選取代的環(huán)烷基，芳基，或雜環(huán)；X為鍵(即，A直接與D連接)，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(Rx)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-，或-S(O2)C(R3R4)-；D為任選取代的芳基或雜環(huán)；E為任選取代的芳基或雜環(huán)；R1為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3為氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選取代的烷基；R4為氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選取代的烷基或芳基；R5為氫或任選取代的烷基或芳基；以及n為0-3。具體化合物抑制TPH(例如，TPH1)活性。本發(fā)明還涉及藥物組合物，以及涉及治療、預(yù)防和管理多種疾病和病癥的方法。附圖說明參照附圖可理解本發(fā)明的方面。圖1顯示本發(fā)明的有效TPH1抑制劑口服后在小鼠胃腸道和腦中的作用。所有數(shù)據(jù)以對照(服用介質(zhì))組的平均值的百分比表示。誤差棒為S.E.M。N＝5/組。符號為*，相對對照組p＜0.05。對腦數(shù)據(jù)而言，p＝0.5，單因素方差分析。發(fā)明詳述本發(fā)明部分基于下列發(fā)現(xiàn)：敲除小鼠的tph1基因顯著降低GI5-羥色胺的水平，然而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的可測量的影響即便有的話也很小。本發(fā)明還基于對抑制TPH(例如，TPH1)的化合物的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)給藥至哺乳動物時，本發(fā)明優(yōu)選的化合物降低5-羥色胺水平，并可用于治療、預(yù)防和管理大范圍的疾病和病癥。定義除非另有說明，術(shù)語“烯基”表示帶有2-20個(例如，2-10或2-6個)碳原子并包括至少一個碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烴。代表性烯基部分包括乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，異丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。除非另有說明，術(shù)語“烷基”表示帶有1-20個(例如，1-10或1-4個)碳原子的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀(“環(huán)烷基”)烴。帶有1-4個碳的烷基部分稱作“低級烷基”。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正-丁基，叔-丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。環(huán)烷基部分可以是單環(huán)或多環(huán)，其例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，和金剛烷基。烷基部分的其他例子具有直鏈、支鏈和/或環(huán)狀部分(例如，1-乙基-4-甲基-環(huán)己基)。術(shù)語“烷基”包括飽和烴，以及烯基和炔基部分。除非另有說明，術(shù)語“烷氧基”表示-O-烷基。烷氧基的例子包括-OCH3，-OCH2CH3，-O(CH2)2CH3，-O(CH2)3CH3，-O(CH2)4CH3，和-O(CH2)5CH3。除非另有說明，術(shù)語“烷芳基”或“烷基-芳基”表示與芳基部分結(jié)合的烷基部分。除非另有說明，術(shù)語“烷基雜芳基”或“烷基-雜芳基”表示與雜芳基部分結(jié)合的烷基部分。除非另有說明，術(shù)語“烷基雜環(huán)”或“烷基-雜環(huán)”表示與雜環(huán)部分結(jié)合的烷基部分。除非另有說明，術(shù)語“炔基”表示帶有2-20個(例如，2-20或2-6個)碳原子并包括至少一個碳-碳三鍵的直鏈、支鏈和/或環(huán)烴。代表性炔基部分包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。除非另有說明，術(shù)語“芳基”表示芳香環(huán)或由碳和氫原子組成的芳族或部分芳族環(huán)系統(tǒng)。芳基部分可包含多個結(jié)合或稠合在一起的環(huán)。芳基部分的例子包括蒽基，薁基(azulenyl)，聯(lián)苯基，芴基，茚滿基，茚基，萘基，菲基，苯基，1，2，3，4-四氫-萘，和甲苯基。除非另有說明，術(shù)語“芳烷基”或“芳基-烷基”表示與烷基部分結(jié)合的芳基部分。除非另有說明，術(shù)語“可生物水解的酰胺”，“可生物水解的酯”“可生物水解的氨基甲酸酯”，“可生物水解的碳酸酯”，“可生物水解的脲基”和“可生物水解的磷酸酯”分別表示化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲基、或磷酸酯，其或者：1)不干擾化合物的生物活性，但可賦予該化合物有利的體內(nèi)特性，諸如攝取，作用持續(xù)時間，或作用發(fā)生；或者2)是生物無活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾孽サ睦影ǖ图壨榛?，烷氧基?；趸ィ榛；被榛?，以及膽堿酯。可生物水解的酰胺的例子包括低級烷基酰胺，α-氨基酸酰胺，烷氧基酰基酰胺，和烷基氨基烷基-羰基酰胺?？缮锼獾陌被姿狨グǖ图壨榛?，取代的乙二胺，氨基酸，羥基烷基胺，雜環(huán)胺和雜芳胺，和聚醚胺。除非另有說明，短語“受外周5-羥色胺介導(dǎo)的疾病或紊亂”和“受外周5-羥色胺介導(dǎo)的疾病和病癥”表示具有一種或多種癥狀的疾病和/或病癥，其嚴(yán)重性受外周5-羥色胺水平的影響。除非另有說明，術(shù)語“鹵素”和“鹵代”包括氟，氯，溴，和碘。除非另有說明，術(shù)語“雜烷基”是指烷基部分(例如，直鏈，支鏈或環(huán)狀)，其中至少一個碳原子已被雜原子替代(例如，N，O或S)。除非另有說明，術(shù)語“雜芳基”表示其中至少一個碳原子已被雜原子(例如，N，O或S)替代的芳基部分。例子包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并異噻唑基，苯并異唑基，苯并喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，異噻唑基，異唑基，二唑基，唑基，酞嗪基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基(pyrimidinyl)，嘧啶基(pyrimidyl)，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四唑基，噻唑基，和三嗪基。除非另有說明，術(shù)語“雜芳烷基”或“雜芳基-烷基”表示與烷基部分結(jié)合的雜芳基部分。除非另有說明，術(shù)語“雜環(huán)”是指含有碳、氫和至少一個雜原子(例如，N，O或S)的芳族、部分芳族或非芳族的單環(huán)或多環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)可包括稠合或結(jié)合在一起的多個(即，兩個或更多個)環(huán)。雜環(huán)包括雜芳基。例子包括苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫-苯并[1，4]二烯基，噌啉基，呋喃基，乙內(nèi)酰脲基，嗎啉基，氧雜環(huán)丁烷基，環(huán)氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫硫代吡喃基，和戊內(nèi)酰胺基。除非另有說明，術(shù)語“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)-烷基”是指與烷基部分結(jié)合的雜環(huán)部分。除非另有說明，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指非芳族雜環(huán)。除非另有說明，術(shù)語“雜環(huán)烷基烷基”或“雜環(huán)烷基-烷基”是指與烷基部分結(jié)合的雜環(huán)烷基部分。除非另有說明，術(shù)語“管理”包括在已患有特定疾病或病癥的患者中預(yù)防所述疾病或病癥、或其一種或多種癥狀的復(fù)發(fā)，和/或延長已患有所述疾病或病癥的患者維持好轉(zhuǎn)的時間。所述術(shù)語包括調(diào)節(jié)所述疾病或病癥的開始、發(fā)展和/或持續(xù)時間，或改變患者對所述疾病或病癥的反應(yīng)方式。除非另有說明，術(shù)語“可藥用鹽”是指從可藥用的無毒酸或堿包括無機酸和堿以及有機酸和堿制備的鹽。合適的可藥用堿加成鹽包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成的金屬鹽，或從賴氨酸、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制成的有機鹽。合適的無毒酸包括無機和有機酸，諸如乙酸，褐藻酸，鄰氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙烯磺酸，甲酸，富馬酸，糠酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，乙醇酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，撲酸，泛酸，苯基乙酸，磷酸，丙酸，水楊酸，硬脂酸，琥珀酸，磺胺酸，硫酸，酒石酸，和對甲苯磺酸。具體的無毒酸包括鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，和甲磺酸。進(jìn)而具體鹽的例子包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其他在本領(lǐng)域是眾所周知的。參見，例如，Remington′sPharmaceuticalSciences，18thed.(雷氏藥物科學(xué)，第18版)(MackPublishing，EastonPA：1990)和Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，19thed.(雷氏藥劑科學(xué)和實踐，第19版)(MackPublishing，EastonPA：1995)。除非另有說明，術(shù)語“有效TPH1抑制劑”是指TPH1_IC50小于約10μM的化合物。除非另有說明，術(shù)語“防止”旨在患者開始患有特定疾病或病癥之前發(fā)生的作用，其抑制或降低所述疾病或病癥、或其一種或多種癥狀的嚴(yán)重性。該術(shù)語包括預(yù)防。除非另有說明，術(shù)語“前藥”包括在此公開的化合物的可藥用酯，碳酸酯，硫代碳酸酯，N-?；苌?，N-?；趸榛苌?，叔胺的季銨衍生物，N-曼尼希堿，席夫堿，氨基酸共軛物，磷酸酯，金屬鹽和磺酸酯。前藥的例子包括含可生物水解部分(例如，可生物水解的酰胺，可生物水解的氨基甲酸酯，可生物水解的碳酸酯，可生物水解的酯，可生物水解的磷酸酯，或可生物水解的酰脲類似物)的化合物。在此公開的化合物的前藥容易被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所想到和制備。參見，例如，DesignofProdrugs(前藥設(shè)計)，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985；Bundgaard，H.，“DesignandApplicationofProdrugs(前藥設(shè)計和應(yīng)用)”，ATextbookofDrugDesignandDevelopment(藥物設(shè)計和開發(fā)教科書)，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard編著，1991，第5章，113-191頁；和Bundgaard，H.，AdvancedDrugDeliveryReview(先進(jìn)的藥物投送綜述)，1992，8，1-38。除非另有說明，化合物的“預(yù)防有效量”是足以預(yù)防疾病或病癥、或一種或多種與該疾病或病癥有關(guān)的癥狀、或預(yù)防其復(fù)發(fā)的量。化合物的預(yù)防有效量是治療劑單獨或與其他藥劑組合的量，該量在疾病預(yù)防中提供預(yù)防益處。術(shù)語“預(yù)防有效量”可包括提高整體預(yù)防或增強另一預(yù)防劑的預(yù)防功效的量。除非另有說明，術(shù)語“保護(hù)基”或“保護(hù)性基團(tuán)”，當(dāng)用于指進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的分子部分時，表示在該化學(xué)反應(yīng)的條件下不發(fā)生反應(yīng)的化學(xué)部分，并且可被去除以提供在那些條件下反應(yīng)的部分。保護(hù)基在本領(lǐng)域是眾所周知的。參見，例如，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護(hù)基)(第三版.，JohnWiley&Sons：1999)；Larock，R.C.，ComprehensiveOrganicTransformations(綜合有機轉(zhuǎn)化)(第二版，JohnWiley&Sons：1999)。一些例子包括芐基，二苯基甲基，三苯甲基，Cbz，Boc，F(xiàn)moc，甲氧基羰基，乙氧基羰基，和苯二甲酰亞氨基(pthalimido)。除非另有說明，術(shù)語“擬鹵素(pseudohalogen)”是指多原子陰離子，在其酸-堿、取代、和氧還化學(xué)中類似鹵化物離子，通常具有低的堿性度，并在原子轉(zhuǎn)移自由基聚合條件下形成自由基。擬鹵素的例子包括疊氮化物離子，氰化物，氰酸鹽，硫代氰酸鹽，硫代硫酸鹽，磺酸鹽，和磺酰鹵。除非另有說明，術(shù)語“選擇性TPH1抑制劑”是其TPH2_IC50比其TPH1_IC50大至少約10倍的化合物。除非另有說明，術(shù)語化合物的“立體異構(gòu)富集的組合物”是指命名化合物及其立體異構(gòu)體的混合物，其含有的命名化合物比其立體異構(gòu)體更多。例如，(S)-丁-2-醇的立體異構(gòu)富集的組合物包括比率為，例如，約60/40，70/30，80/20，90/10，95/5，和98/2的(S)-丁-2-醇和(R)-丁-2-醇的混合物。除非另有說明，術(shù)語“立體異構(gòu)混合物”包括外消旋混合物以及立體異構(gòu)富集的混合物(例如，R/S＝30/70，35/65，40/60，45/55，55/45，60/40，65/35和70/30)。除非另有說明，術(shù)語“立體異構(gòu)純”表示組合物含有化合物的一種立體異構(gòu)體，并基本上不含該化合物的其他立體異構(gòu)體。例如，具有一個立體中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物基本上不含該化合物的相對立體異構(gòu)體。具有兩個立體中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物基本上不含該化合物的其他非對映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)純化合物包含大于約80重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體，大于約90重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體，大于約95重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體，大于約97重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體，或大于約99重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約1重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體。除非另有說明，術(shù)語“取代的”，當(dāng)用于描述化學(xué)結(jié)構(gòu)或部分時，是指該結(jié)構(gòu)或部分的衍生物，其中一個或多個氫原子被原子、化學(xué)部分或官能團(tuán)取代，諸如，但不限于，醇，醛，烷氧基，烷酰氧基，烷氧基羰基，烯基，烷基(例如，甲基，乙基，丙基，叔-丁基)，炔基，烷基羰基氧基(-OC(O)烷基)，酰胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)，脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2)，胺(伯、仲和叔胺，諸如烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基)，芳酰基，芳基，芳基氧基，偶氮基，氨基甲?；?-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)，氨基甲酰(例如，CONH2，以及CONH-烷基，CONH-芳基，以及CONH-芳烷基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酰氯，氰基，酯，環(huán)氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，鹵代，鹵代烷基(例如，-CCl3，-CF3，-C(CF3)3)，雜烷基，半縮醛，亞胺(伯和仲亞胺)，異氰酸酯，異硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧(即，提供氧基)，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺(例如，SO2NH2)，砜，磺酰(包括烷基磺酰，芳基磺酰和芳烷基磺酰)，亞砜，硫醇(例如，巰基，硫醚)和脲(-NHCONH-烷基-)。除非另有說明，化合物的“治療有效量”為足以在治療或管理疾病或病癥中提供治療益處、或延遲或最小化一種或多種與所述疾病或病癥相關(guān)的癥狀的量?；衔锏闹委熡行Я渴侵委焺﹩为毣蚺c其他療法組合的量，其在治療或管理疾病或病癥中提供治療益處。術(shù)語“治療有效量”可包括改善整體治療、減少或避免疾病或病癥的癥狀或病因、或增強另一治療劑的治療功效的量。除非另有說明，術(shù)語“TPH1_IC50”是化合物對TPH1的IC50，利用下文實施例所述的體外抑制分析確定。除非另有說明，術(shù)語“TPH2_IC50”是化合物對TPH2的IC50，利用下文實施例所述的體外抑制分析確定。除非另有說明，術(shù)語“治療”旨在患者正患有特定疾病或病癥時發(fā)生的作用，其降低所述疾病或病癥、或其一種或多種癥狀的嚴(yán)重性，或阻礙或減緩所述疾病或病癥的進(jìn)展。除非另有說明，術(shù)語“包括”與“包括，但不限于”具有相同的意思。同樣，術(shù)語“諸如”與“諸如，但不限于”具有相同的意思。除非另有說明，緊接一系列名詞前的一個或多個形容詞應(yīng)解釋成適用于各名詞。例如，短語“任選取代的烷基、芳基、或雜芳基”與“任選取代的烷基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基”具有相同的意思。應(yīng)注意的是，形成較大化合物的部分的化學(xué)部分，可以利用其以單個分子存在時通常給予它的名稱或通常給予它的基團(tuán)的名稱在此描述。例如，術(shù)語“吡啶”和“吡啶基”，當(dāng)用于描述與其他化學(xué)部分連接的部分時，給予相同的含義。因此，兩個短語“XOH，其中X是吡啶基”和“XOH，其中X是吡啶”給予相同的意思，并包涵化合物吡啶-2-醇，吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。還應(yīng)注意，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的部分的立體化學(xué)未以例如粗線或虛線標(biāo)明，則該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)的部分應(yīng)解釋成包涵其所有立體異構(gòu)體。同樣，具有一個或多個手性中心但并未指定所述中心的立體化學(xué)的化合物名稱包括純立體異構(gòu)體及其混合物。而且，結(jié)構(gòu)中所示的帶有未滿足的化合價的任何原子被假定為連接至足夠的氫原子以滿足化合價。此外，以一條實線與一條平行的虛線來描述的化學(xué)鍵包括單和雙(例如，芳族)鍵，如果化合價允許的話。化合物本發(fā)明特別包括式I化合物：及其可藥用鹽和溶劑化物，其中：A為任選取代的環(huán)烷基，芳基，或雜環(huán)；X為鍵，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-，或-S(O2)C(R3R4)-；D為任選取代的芳基或雜環(huán)；R1為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3為氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選取代的烷基；R4為氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選取代的烷基或芳基；各R5獨立地為氫或任選取代的烷基或芳基；以及n為0-3。具體化合物為式I(A)化合物：本發(fā)明還包括式II化合物：及其可藥用鹽和溶劑化物，其中：A為任選取代的環(huán)烷基，芳基，或雜環(huán)；X為鍵，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-，或-S(O2)C(R3R4)-；D為任選取代的芳基或雜環(huán)；E為任選取代的芳基或雜環(huán)；R1為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R2為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)；R3為氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選取代的烷基；R4為氫，烷氧基，氨基，氰基，鹵素，羥基，或任選取代的烷基或芳基；R5為氫或任選取代的烷基或芳基；以及n為0-3。具體化合物為式II(A)的化合物：對在此公開的化學(xué)式而言(例如，I，I(A)，II和II(A))，具體化合物包括其中A為任選取代的環(huán)烷基(例如，6-元和5-元的)的那些。在一些中，A為任選取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其他中，A為任選取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元的)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯，咪唑，三唑，噻唑，噻吩和呋喃。在一些化合物中，A是芳族的。在其他中，A不是芳族的。在一些中，A為任選取代的雙環(huán)部分(例如，吲哚，異吲哚，吡咯并吡啶，或亞萘基).具體化合物是下式化合物：其中：A1和A2各自獨立地為單環(huán)任選取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。該式所包涵的化合物包括其中A1和/或A2為任選取代的環(huán)烷基(例如，6-元和5-元)的那些。在一些中，A1和/或A2為任選取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其他中，A1和/或A2為任選取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元的)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯，咪唑，三唑，噻唑，噻吩，和呋喃。在一些化合物中，A1和/或A2是芳族的。在其他中，A1和/或A2不是芳族的。就在此公開的化學(xué)式而言，具體化合物包括其中D為任選取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其他中，D是任選取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元的)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯，咪唑，三唑，噻唑，噻吩，和呋喃。在一些化合物中，D是芳族的。在其他中，D不是芳族的。在一些中，D是任選取代的雙環(huán)部分(例如，吲哚，異吲哚，吡咯并吡啶，或亞萘基)。就在此公開的多種化學(xué)式而言，具體化合物包括其中E為任選取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其他中，E是任選取代的雜環(huán)(例如，6-元和5-元的)。6-元雜環(huán)的例子包括吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，和三嗪。5-元雜環(huán)的例子包括吡咯，咪唑，三唑，噻唑，噻吩，和呋喃。在一些化合物中，E是芳族的。在其他中，E不是芳族的。在一些中，E是任選取代的雙環(huán)部分(例如，吲哚，異吲哚，吡咯并吡啶，或亞萘基)。就在此公開的多種化學(xué)式而言，具體化合物包括其中R1為氫或任選取代的烷基的那些。在一些中，R2為氫或任選取代的烷基。在一些中，n是1或2。在一些中，X為鍵或S。在其他中，X是-C(R4)＝，＝C(R4)-、-C(R3R4)-、-C(R4)＝C(R4)-或-C≡C-，以及，例如，R4獨立地為氫或任選取代的烷基。在其他中，X是-O-、-C(R3R4)O-或-OC(R3R4)-，以及，例如，R3為氫或任選取代的烷基，和R4為氫或任選取代的烷基。在一些中，R3為氫和R4是三氟甲基。在一些化合物中，X是-S(O2)-、-S(O2)N(R5)-、-N(R5)S(O2)-、-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-，以及，例如，R3為氫或任選取代的烷基，R4為氫或任選取代的烷基，和R5為氫或任選取代的烷基。在其他中，X是-N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-C(R3R4)N(R5)-或-N(R5)C(R3R4)-，以及，例如，R3為氫或任選取代的烷基，R4為氫或任選取代的烷基，和各R5獨立地為氫或任選取代的烷基。本發(fā)明的一些化合物由下式包涵：其中，例如，R3是三氟甲基。其他化合物由下式包涵：其中，例如，R3為氫。一些化合物由下式包涵：其中：Z1、Z2、Z3和Z4各自獨立地是N或CR6；各R6獨立地為氫，氰基，鹵素，OR7，NR８R9，氨基，羥基，或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；各R7獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；各R8獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；各R9獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；以及m是1-4。某些這樣的化合物為下式化合物：其他為下式化合物：其中，例如，R3是三氟甲基。其他為下式化合物：其中，例如，R3為氫。參照上述多種化學(xué)式，一些化合物是使得Z1、Z2、Z3和Z4全部是N。在其他中，Z1、Z2、Z3和Z4只有三個是N。在其他中，Z1、Z2、Z3和Z4只有兩個是N。在其他中，Z1、Z2Z3和Z4只有一個是N。在其他中，Z1、Z2、Z3和Z4沒有一個是N。一些化合物為下式化合物：其中：Z′1、Z′2和Z′3各自獨立地是N，NH，S，O或CR6；各R6獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR7，SR7，NR8R9，或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；各R7獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；各R8獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；各R9獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；以及p是1-3。某些這樣的化合物為下式化合物：其他為下式：其中，例如，R3是三氟甲基。其他為下式：其中，例如，R3為氫。參照上述多種化學(xué)式，一些化合物是使得Z′1、Z′2和Z′3全部是N或NH。在其他中，Z′1、Z′2和Z′3只有兩個是N或NH。在其他中，Z′1、Z′2和Z′3只有一個是N或NH。在其他中，Z′1、Z′2和Z′3沒有一個是N或NH。一些化合物由下式包涵：其中：Z″1、Z″2、Z″3和Z″4各自獨立地是N或CR10；各R10獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR11，SR11，NR12R13，或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；各R11獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；各R12獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；以及各R13獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)。某些這樣的化合物為下式化合物：其他為下式：其中，例如，R3是三氟甲基。其他為下式：其中，例如，R3為氫。參照上述多種化學(xué)式，一些化合物是使得Z″1、Z″2、Z″3和Z″4全部是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4只有三個是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4只有兩個是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有一個是N。在其他中，Z″1、Z″2Z″3和Z″4沒有一個是N。一些化合物為下式化合物：其中：Z″1、Z″2、Z″3和Z″4各自獨立地是N或CR10；各R10獨立地是氨基，氰基，鹵素，氫，OR11，SR11，NR12R13，或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；各R11獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；各R12獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)；以及各R13獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基或烷基-雜環(huán)。某些這樣的化合物為下式化合物：其他為下式：其中，例如，R3是三氟甲基。其他為下式：其中，例如，R3為氫。參照上述多種通式，一些化合物是使得Z″1、Z″2、Z″3和Z″4全部是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4只有三個是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4只有兩個是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4只有一個是N。在其他中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4沒有一個是N。一些為下式化合物：其取代基如本文定義。其他為下式：其取代基如本文定義。其他為下式：其取代基如本文定義。其他為下式：其取代基如本文定義。參照本文公開的多種化學(xué)式，具體化合物包括那些化合物，其中A和E皆為任選取代的苯基，以及，例如，X是-O-、-C(R3R4)O-、或-OC(R3R4)-以及，例如，R3為氫和R4是三氟甲基以及，例如n是1。參照在此所述的多種通式化學(xué)結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的某些實施方案是應(yīng)用一種或多種下列條件：1)E和D不都是任選取代的苯基(即，E不是除D和-[CH2]n-部分之外還被至少一個部分任選取代的苯基，而D不是除E和X之外還被至少一個部分任選取代的苯基)。2)當(dāng)A是任選取代的苯基時(即，A是除X之外還被至少一個部分任選取代的苯基)，E和D不都是任選取代的苯基。3)E和D不都是苯基。4)當(dāng)A是任選取代的苯基時，E和D不都是苯基。5)E，D和A不都是苯基。6)當(dāng)E是對苯基(即，D連接的位置與-[CH2]n-部分相對)，而且n是1時，D不是任選取代的噠嗪-3(2H)-酮。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，R1是-C(O)(任選取代的苯基)，以及R2是H時，D不是任選取代的噠嗪-3(2H)-酮。更具體的實施方案不包涵國際專利申請WO05/077915中公開的化合物。7)A不是任選取代的吡咯烷。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，以及n是1時，D不是任選取代的2，6-二甲氧基苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，X是-CH2-，以及A是吡咯烷時，D不是任選取代的噠嗪-3(2H)-酮。更具體的實施方案不包涵國際專利申請WO05/068415中公開的化合物。8)當(dāng)E是對苯基，以及n是1時，D不是任選取代的喹唑啉。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及X是-NH-或-CH2-時，D不是任選取代的喹唑啉。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，以及n是1時，D不是任選取代的喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及R1是-C(O)(任選取代的苯基)時，D不是任選取代的喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。更具體的實施方案不包涵國際專利申請WO05/061466中公開的化合物。9)當(dāng)E是任選取代的苯基(即，E是除D和-[CH2]n-部分之外還被部分所任選取代的苯基)，D是任選取代的苯基(即，D是除X和E之外還被部分所任選取代的苯基)，n是1，以及X是-OCH2-時，A不是苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是間-(任選取代的苯基)(即，E是除D和-[CH2]n-部分之外還被部分所任選取代的苯基，而D連接的位置與-[CH2]n-部分相間)，D是任選取代的苯基，n是1，以及X是-OCH2-時，A不是苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是間-(任選取代的苯基)，D是任選取代的苯基，n是1，X是-OCH2-，以及R2是任選取代的烷基或烷基-芳基時，A不是苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是間-(取代的苯基)(即，E是除D和-[CH2]n-部分之外還被一個或多個部分取代的苯基，而D連接的位置與-[CH2]n-部分相間)，D是取代的苯基(即，D是除X和E之外還被至少一個部分任選取代的苯基)，n是1，以及X是-OCH2-時，A不是苯基。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO05/058943，WO05/033129，WO04/012816，或WO03/106480中的化合物。10)當(dāng)E是對苯基，D是苯基，n是1，X不是O或-OCH2-。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，D是苯基，n是1，以及X是O或-OCH2-時，A不是環(huán)烷基或任選取代的苯基(即，除X之外還被至少一個部分任選取代的苯基)。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，D是對苯基(即，X連接的位置與E相對)或鄰苯基(即，X連接的位置與E相鄰)，n是1，以及X是O或-OCH2-時，A不是環(huán)烷基和任選取代的苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，D是苯基，n是1，X是O或-OCH2-，以及R1不是H時，A不是環(huán)烷基和任選取代的苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，D是苯基，n是1，X是O或-OCH2-，R1不是H，以及R2是甲基或H時，A不是環(huán)烷基和任選取代的苯基。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO05/014534，WO05/014533，WO05/014532，或WO04/014844中的化合物。11)當(dāng)E是對苯基，D是鄰苯基，n是1，以及X是-CH2-時，A不是哌啶。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO04/014844中的化合物。12)當(dāng)E是對苯基，D是任選取代的嘌呤，n是1，以及X是-CH2-時，A不是苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，D是任選取代的嘌呤，n是1，X是-CH2-，以及R1和R2中至少一個是H時，A不是苯基。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO04/094426中的化合物。13)當(dāng)E是對苯基，D是任選取代的嘌呤，n是1，以及X為鍵時，A不是任選取代的四氫呋喃。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，D是任選取代的嘌呤，n是1，X是-CH2-，以及R1和R2中沒有一個是H時，A不是任選取代的四氫呋喃。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO04/094426中的化合物。14)當(dāng)E是苯基，D是任選取代的酞嗪(即，被除E和X之外的至少一個部分任選取代的酞嗪)，以及X是-CH2-時，A不是任選取代的吡啶(即，被除X之外的部分任選取代的吡啶)。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，D是任選取代的酞嗪，以及X是-CH2-時，A不是取代的吡啶。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO04/056798中的化合物。15)當(dāng)E是對-(任選取代的苯基)，D是間-(任選取代的苯基)，以及n是1時，X不是鍵，-CH2-，-CH2O-，-NR5-，或-CH2NR5-。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO04/046091中的化合物。16)E不是異唑。在具體實施方案中，當(dāng)E是異唑，D是對苯基，以及n是1時，X不是-OCH2-。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是異唑，D是對苯基，n是1，以及X是-OCH2-時，A不是任選取代的喹啉(即，除X之外還被一個或多個部分任選取代的喹啉)。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO04/043349中的化合物。17)當(dāng)E是對-(任選取代的苯基)，以及n是1時，D不是任選取代的1，4-哌嗪(即，除E和X之外還被至少一個部分任選取代的哌嗪，E和X與1和4位上的氮原子結(jié)合)。在具體實施方案中，當(dāng)E是對-(任選取代的苯基)，n是1，D是任選取代的1，4-哌嗪，X不是鍵或-CH2-。更具體實施方案不包涵公開在國際專利申請WO03/089410中的化合物。18)D不是任選取代的1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基時，D不是任選取代的1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及D是任選取代的1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷時，X不是-CH2-。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，D是1，1-二氧-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，以及X是-CH2-時，A不是任選取代的苯基。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO03/082841中的化合物。19)當(dāng)E是對苯基，以及n是1時，D不是任選取代的喹唑啉或1，2，3，4-四氫喹唑啉(例如，3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮，喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮，2-硫代-2，3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮，喹唑啉-4(3H)-酮，或1H-苯并[c][1，2，6]噻二嗪-4(3H)-酮，其任一種都可以在除E和X之外還被部分任選取代)。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及R1是2，6-二氯苯甲酰時，D不是任選取代的喹唑啉或1，2，3，4-四氫喹唑啉。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO03/070709或WO02/016329中的化合物。20)D不是任選取代的哌啶。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的嘧啶-2(1H)-酮(即，除D和-[CH2]n-部分之外還被部分所任選取代的嘧啶-2(1H)-酮)，以及n是1時，D不是任選取代的哌啶。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的嘧啶-2(1H)-酮，n是1，以及D是任選取代的哌啶時，X不是-CH2-或-CH2NH-。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO03/066624中的化合物。21)當(dāng)E是間苯基，在與-[CH2]n-部分相對的位置被OH取代，n是1，以及D是任選取代的鄰苯基時，X不是-O-。在具體實施方案中，當(dāng)E是間-(任選取代的苯基)，n是1，D是任選取代的鄰苯基，以及X是-O-時，A不是取代的四氫-2H-吡喃(即，除X之外還被至少一個部分取代的四氫-2H-吡喃)。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利6,951,840中的化合物。22)E不是任選取代的喹唑啉-4(3H)-酮。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的喹唑啉-4(3H)-酮，n是1，以及D是苯基時，X不是-NH-。在另一實施方案中，當(dāng)E是任選取代的喹唑啉-4(3H)-酮，n是1，D是苯基，以及X是-NH-時，A不是4，5-二氫-1H-咪唑。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO02/081467中的化合物。23)當(dāng)E是對苯基，以及n是1時，D不是任選取代的異吲哚啉-1，3-二酮。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及D是任選取代的異吲哚啉-1，3-二酮時，X不是-OCH2-。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，D是異吲哚啉-1，3-二酮，X是-OCH2-，以及R2是H時，A不是苯基。更具體實施方案不包涵公開在國際專利申請WO02/028830中的化合物。24)D不是哌啶。在具體實施方案中，當(dāng)E是嘌呤，n是1，以及D是哌啶時，X不是鍵。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是嘌呤，n是1，D是哌啶，以及X為鍵時，A不是1，2，3，4-四氫-1，8-萘啶。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO02/018384中的化合物。25)當(dāng)E是間-(任選取代的苯基)，n是1，D是任選取代的苯基，以及X是O時，A不是取代的苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是間-(任選取代的苯基)，n是1，D是任選取代的苯基，R1是乙?；?，R2是乙基，以及X是O時，A不是取代的苯基。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO02/000245中的化合物。26)當(dāng)E是對苯基，n是1，以及D是苯基時，X不是-NH-、-CH2NH-或-NHCH2-。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及D是間-苯基時，X不是-NH-、-CH2NH-或-NHCH2-。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，D是間苯基，以及R2是H時，X不是-NH-、-CH2NH-或-NHCH2-。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利6,677,360或國際專利申請WO00/035864中的化合物。27)當(dāng)E是任選取代的苯基，n是1，D是任選取代的苯基，以及X是-O-時，A不是任選取代的苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是間-(取代的苯基)，n是1，D是間-(取代的苯基)，以及X是-O-時，A不是任選取代的苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是間-(取代的苯基)，n是1，D是間-(取代的苯基)，R1是H，R2是H，以及X是-O-時，A不是任選取代的苯基。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO01/054486中的化合物。28)當(dāng)E是對苯基，n是1，以及D是任選取代的咪唑烷-4-酮(即，除X和A之外還被至少一個部分任選取代的咪唑烷-4-酮)時，X不是-CH2-。在具體實施方案中，E是對苯基，n是1，D是任選取代的咪唑烷-4-酮(即，除X和A之外還被至少一個部分任選取代的咪唑烷-4-酮)，以及X是-CH2-，A不是吡啶。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利6,903，128中的化合物。29)當(dāng)E是對-(任選取代的苯基)，n是1，以及D是任選取代的吡啶-2(1H)-酮時，X不是-CH2-。在具體實施方案中，當(dāng)E是對-(任選取代的苯基)，n是1，D是任選取代的吡啶-2(1H)-酮，以及X是-CH2-時，A不是苯基。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利6,916,933中的化合物。30)當(dāng)E是對苯基，以及n是1時，D不是喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮或2，4-二亞甲基咪唑烷。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及X是-CH2-時，D不是喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮或2，4-二亞甲基咪唑烷。更具體的實施方案不包括公開在美國專利6,855,706中的化合物。31)A不是任選取代的哌啶。在另一實施方案中，當(dāng)E是對苯基，以及n是1時，D不是鄰苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及D是鄰苯基時，X不是-CH2-。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，D是鄰苯基，以及X是-CH2-時，A不是任選取代的哌啶。更具體的實施方案不包括公開在美國專利6,469,047中的化合物。32)當(dāng)E是對苯基，以及n是1時，D不是任選取代的苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及D是任選取代的苯基時，X不是-CH2-，-O-或-OCH2-。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利6,420,418中的化合物。33)當(dāng)E是對苯基，以及n是1時，D不是任選取代的苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及D是任選取代的苯基時，X不是-CH2-，-OCH2-，-NH-，或-CH2NH-。更具體的實施方案不包涵公開在日本專利2001089368中的化合物。34)E不是任選取代的嘧啶-2(1H)-酮(即，除D和-[CH2]n-部分之外還被至少一個部分任選取代的嘧啶-2(1H)-酮)。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的嘧啶-2(1H)-酮，以及n是1時，D不是哌啶或哌嗪。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的嘧啶-2(1H)-酮，以及n是1時，X不是-CH2-、-NH-或-CH2NH-。更具體的實施方案不包涵公開在國際專利申請WO00/061551中的化合物。35)D不是任選取代的咪唑烷-4-酮。在具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，以及n是1時，D不是任選取代的咪唑烷-4-酮。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及D是任選取代的咪唑烷-4-酮時，X不是-CH2-或鍵。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利6,423,728；6,806,365或6,229,011中的化合物。36)D不是任選取代的苯基。在具體實施方案中，D不是苯基或2，6-二甲氧基苯基(即，除E和X取代之外在2和6位還被甲氧基取代的苯基)。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，以及n是1時，D不是任選取代的苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是對苯基，n是1，以及D是任選取代的苯基時，X不是-CH2-、-OCH2-或-CH2NH-。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利6,855,843中的化合物。37)E不是任選取代的吲哚。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的吲哚，以及n是1時，D不是取代的四氫-2H-吡喃。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利6,610,502中的化合物。38)E不是任選取代的異唑(即，除D和-[CH2]n-之外還被至少一個部分任選取代的異唑)。在具體實施方案中，當(dāng)E是異唑，以及n是1時，D不是苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是異唑，n是1，以及D是苯基時，X不是-OCH2-或-CH2-。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利6,114,328或5,849,736、或國際專利申請WO95/14683中的化合物。39)當(dāng)E是苯基，n是1，以及D是苯基時，X不是-OCH2-。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，D是苯基，以及X是-OCH2-時，A不是苯基。更具體的實施方案不包涵公開在日本專利09118662中的化合物。40)E不是任選取代的咪唑烷-2，4-二酮(即，除D和-[CH2]n-之外還被至少一個部分任選取代的咪唑烷-2，4-二酮)。A不是任選取代的苯并咪唑(即，除X之外還被至少一個部分任選取代的苯并咪唑)。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的咪唑烷-2，4-二酮時，n不是2。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的咪唑烷-2，4-二酮，以及n是2時，D不是苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的咪唑烷-2，4-二酮，n是2，以及D是苯基時，A不是苯并咪唑。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利6,620,820中的化合物。41)E不是任選取代的嗎啉。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的嗎啉，以及n是1時，D不是任選取代的苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的嗎啉，n是1，以及D是任選取代的苯基時，X不是-OCH2-。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利3,658,806中的化合物。42)當(dāng)E是任選取代的苯基，以及n是1時，D不是任選取代的苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的苯基，n是1，以及D是任選取代的苯基時，A不是任選取代的苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的苯基，n是1，D是任選取代的苯基，以及X是-O-時，A不是任選取代的苯基。更具體的實施方案不包涵二異二酪氨酸。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利申請2005/233964或2005/074838，或國際專利申請WO05/076972、WO05/069845或WO04/094590中的化合物。43)當(dāng)E是苯基，以及n是1時，D不是任選取代的苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，以及D是任選取代的苯基時，X不是-O-。在另一實施方案中，當(dāng)E是苯基時，A不是任選取代的苯基。更具體的實施方案不包括公開在美國專利申請2005/059705中的化合物。44)當(dāng)E是任選取代的嘧啶-2(1H)-酮，以及n是1時，D不是哌啶或哌嗪。在另一實施方案中，當(dāng)D是哌啶，以及n是1時，X不是-NH-或-NHCH2-。在另一實施方案中，當(dāng)D是哌嗪時，X不是-CH2-。更具體的實施方案不包涵公開在美國專利申請2004/077638或2004/063934中的化合物。45)當(dāng)E是任選取代的苯基，以及n是1時，D不是任選取代的苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的苯基，n是1，以及D是任選取代的苯基時，A不是苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的苯基，n是1，以及D是任選取代的苯基時，X不是-OCH2-。更具體的實施方案不包涵公開在Skaff，O.等，JOC70(18)：7353-7363(2005)中的化合物。46)D不是任選取代的二氫吲哚.在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的苯基，以及n是1時，D不是任選取代的二氫吲哚。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的苯基，n是1，以及D是任選取代的二氫吲哚時，X不是鍵。更具體的實施方案不包涵公開在Nicolaou，K.C.等，JACS126(40)：12897-12906(2004)或Nicolaou，K.C.等，Angew.Chemie，Int.Ed.42(15)：1753-1758(2003)中的化合物。47)E不是任選取代的三唑。在另一實施方案中，D不是任選取代的四氫-2H-吡喃。在具體實施方案中，E不是三唑。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的三唑時，D不是任選取代的四氫-2H-吡喃。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的三唑時，A不是苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的三唑時，X不是-O-或-OCH2-。更具體的實施方案不包涵公開在Kuijpers，B.H.M.等，OｒｇanicLet.6(18)：3123-3126(2004)中的化合物。48)E不是任選取代的三唑或異唑。在另一實施方案中，D不是任選取代的四氫-2H-吡喃。在具體實施方案中，當(dāng)E是三唑或異唑，以及n是1時，D不是任選取代的四氫-2H-吡喃。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是三唑或異唑，n是1，以及D是任選取代的四氫-2H-吡喃時，X不是-OCH2-。更具體的實施方案不包涵公開在Dondoni，A.等，OrganicLet.6(17)：2929-2932中的化合物。49)當(dāng)E是任選取代的苯基，n是1，以及D是任選取代的苯基時，A不是苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的苯基，n是1，D是任選取代的苯基，以及X是-OCH2-時，A不是苯基。更具體的實施方案不包涵公開在Hutton，C.A.和Skaff，O.，TetrahedronLet.44(26)：4895-4898(2003)，以及Yoburn，J.C.或VanVranken，D.L.，OrganicLet.5(16)：2817-2820(2003)中的化合物。50)當(dāng)E是苯基，n是1，D是任選取代的苯基，以及X是-CH2-時，A不是吡咯烷。更具體的實施方案不包涵公開在Doherty，G.A.等，Bioorg.Med.Chem.Let.13(11)：1891-1895(2003)中的化合物。51)E不是任選取代的嘧啶-2(1H)-酮或5，6，7，8-四氫喹唑啉-2(3H)-酮。在另一實施方案中，D不是哌啶。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的嘧啶-2(1H)-酮，以及n是1時，D不是哌啶。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的嘧啶-2(1H)-酮，n是1，以及D是哌啶時，X不是-NH-、-CH2-或CH2NH-。更具體的實施方案不包涵公開在Zechel，C.等，Bioorg.Med.Chem.Let.13(2)：165-169(2003)中的化合物。52)A不是任選取代的哌嗪。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，D是苯基，以及X是-CH2-時，A不是任選取代的哌嗪。更具體的實施方案不包涵公開在Castanedo，G.M.等，Bioorg.Med.Chem.Let.12(20)：2913-2917(2002)中的化合物。53)E不是任選取代的吲哚。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的吲哚，n是1，以及D是任選取代的四氫-2H-吡喃時，X不是-CH2O-。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的吲哚，n是1，D是任選取代的四氫-2H-吡喃，以及X是-CH2O-時，A不是苯基。更具體的實施方案不包涵公開在Nishikawa，T.等，Bioscience，Biotech.andBiochem.66(10)：2273-2278(2002)或Nishikawa，T.等，Org.Biomol.Chem.3(4)：687-700(2005)中的化合物。５４)E、D和A不全是苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E、D和A全部是苯基時，X不是-CH2-。更具體的實施方案不包涵公開在Sircar，I.等，Bioorg.Med.Chem.10(6)：2051-2066(2002)中的化合物。55)A不是環(huán)丙基。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，D是任選取代的苯基，以及X是-O-時，A不是環(huán)丙基。在另一實施方案中，D不是2H-咪唑-2-酮。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，D是2H-咪唑-2-酮，以及X是-CH2-時，A不是苯基。更具體的實施方案不包涵公開在Yang，G.X.等，Bioorg.Med.Chem.Let.12(11)：1497-1500(2002)中的化合物。56)E不是嘌呤。在另一實施方案中，D不是哌啶。在具體實施方案中，當(dāng)E是嘌呤，n是1，D是哌啶，以及X是-CH2NH-時，A不是咪唑。更具體的實施方案不包涵公開在Peyman，A.等，Angew.Chemie39(16)：2874-2877(2000)中的化合物。57)當(dāng)E是任選取代的苯基，n是1，以及D是任選取代的苯基時，X不是-O-。在具體實施方案中，當(dāng)E是任選取代的苯基，n是1，D是任選取代的苯基，以及X是-O-時，A不是任選取代的苯基。更具體的實施方案不包涵公開在Wu，W.等，J.Biol.Chem.274(36)：25933-25944(1999)或Jacob，J.S.等，Ｊ.Ｂiol.Chem.271(33)：19950-19956(1996)中的化合物。58)E不是4，5-二氫異唑(即，與D和-[CH2]n-部分連接的4，5-二氫異唑)。在具體實施方案中，當(dāng)E是4，5-二氫異唑，n是1，以及A是苯基時，X不是-OCH2-。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是4，5-二氫異唑，n是1，A是苯基，以及X是-OCH2-時，A不是任選取代的哌啶。更具體的實施方案不包涵公開在Wityak，J.等，J.Med.Chem.40(1)50-60(1997)中的化合物。59)當(dāng)E是咪唑，n是1，以及D是任選取代的苯基時，X不是-OCH2-。在具體實施方案中，當(dāng)E是咪唑，n是1，D是任選取代的苯基，以及X是-OCH2-時，A不是苯基。更具體的實施方案不包涵公開在Feldman，K.S.等，JOC61(19)：6656-6665(1996)中的化合物。60)E不是任選取代的3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噻嗪。在另一實施方案中，D不是任選取代的3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噻嗪。在另一實施方案中，A不是任選取代的3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噻嗪。在具體實施方案中，E、D和A不全是任選取代的3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噻嗪。更具體的實施方案不包涵公開在Napolitano，A.等，JOC61(2)：598-604(1996)中的化合物。61)E不是二氫嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。在具體實施方案中，當(dāng)E是二氫嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，以及n是2時，D不是任選取代的四氫呋喃。更具體的實施方案不包括公開在Nawrot，B.等，Nucleosides&Nucleotides14(１&2)：143-165(1995)中的化合物。62)E不是二氫吲哚。在具體實施方案中，當(dāng)E是二氫吲哚，n是1，以及D是任選取代的苯基時，A不是任選取代的苯基。在另一具體實施方案中，當(dāng)E是二氫吲哚，n是1，D是任選取代的苯基，以及A是任選取代的苯基時，X不是-O-。更具體的實施方案不包涵公開在Naruse，N.等，J.Antibiotics46(12)：1812-1818(1993)中的化合物。63)當(dāng)E、A和D全部是任選取代的苯基時，X不是-O-。更具體的實施方案不包涵公開在Fetterer，R.H.等，J.Parasit.79(2)：160-166(1993)中的化合物。64)當(dāng)E、A和D全部是任選取代的苯基時，X不是-OCH2-。更具體的實施方案不包涵公開在Schmidt，U.等，Synthesis12：1248-54(1992)，Schmidt，U.等，JACS，Chem.Comm.13：951-953(1992)或Schmidt，U.等，JACS，Chem.Comm.5：275-277(1991)中的化合物。65)當(dāng)E是喹唑啉，以及n是1時，D不是苯基。在更具體實施方案中，當(dāng)E是喹唑啉，n是1，以及D是苯基時，X不是-NH-。更具體的實施方案不包涵公開在Lawson，E.C.等，LettersDrugDesign&Disc.1(1)：14-18(2004)中的化合物。66)當(dāng)E是苯基，n是1，以及D是任選取代的苯基時，X不是-CH2-。在更具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，D是任選取代的苯基，以及X是-CH2-時，A不是吡咯烷。更具體實施方案不包涵公開在Doherty，G.A.等，Bioorg.Med.Chem.Let.13(17)：2937-2938(2003)中的化合物。67)D不包含硼。更具體的實施方案不包涵公開在Shull，B.K.等，J.Pharm.Sci.89(2)：215-222(2000)中的化合物。68)當(dāng)E是苯基，以及n是1時，D不是2，5-二氧-吡咯烷。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，以及D是2，5-二氧-吡咯烷時，A不是苯基。更具體的實施方案不包涵公開在Tilley，J.W.等，Bioorg.Med.Chem.Let.11(1)：1-4(2001)中的化合物。69)D不是任選取代的四氫-2H-吡喃。在具體實施方案中，當(dāng)A是苯基，以及n是1時，D不是任選取代的四氫-2H-吡喃。更具體的實施方案不包涵公開在Manabe，S.和Ito，Y.，TennenYukiKagobutsuToronkaiKoenYoshishu41：139-143(1999)中的化合物。70)E不是異唑。在具體實施方案中，當(dāng)E是異唑，n是1，以及D是苯基時，X不是-OCH2-。更具體的實施方案不包涵公開在Wityak，G等，JMC40(8)：1292(1997)中的化合物。71)E、D和A不全部是任選取代的吲哚。更具體的實施方案不包涵公開在Humphries，K.A.等，J.Electro.Chem.346(1-2)：377-403(1993)中的化合物。72)當(dāng)E是取代的苯基，n是1，以及D是取代的苯基時，A不是苯基。更具體的實施方案不包涵公開在Schmidt，U.等，Synthesis10：1025-1030(1992)；Schmidt，U.等，JACSChem.Comm.10：744(1991)；或Schmidt，U.等，AngewandteChemie101(7)：946-948(1989)中的化合物。73)當(dāng)E是二唑，以及n是1時，D不是苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是二唑，n是1，以及D是苯基時，A不是苯基。更具體實施方案不包涵公開在Moussebois，C.等，Helv.ChimicaActa60(1)：237-242(1977)中的化合物。74)D不是1H-咪唑-2(3H)-酮。在更具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，以及A是苯基時，D不是1H-咪唑-2(3H)-酮。75)A不是環(huán)丙基。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，以及X是-O-時，A不是環(huán)丙基。76)D不是任選取代的嘌呤。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，以及A是苯基時，D不是嘌呤。77)當(dāng)X是-CH2-時，A不是苯基。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，以及X是-CH2-時，D不是任選取代的咪唑(例如，1H-咪唑-2(3H)-酮)。78)D不是任選取代的酞嗪(phthalazine).在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，以及X是-CH2-時，D不是任選取代的酞嗪。79)D不是任選取代的2-氧-吡啶。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，以及X是-CH2-時，D不是任選取代的2-氧-吡啶。80)A不是任選取代的嗎啉。在具體實施方案中，當(dāng)E是苯基，n是1，以及X是-CH2-時，A不是任選取代的嗎啉。81)E、A或D沒有一個是任選取代的哌啶或哌嗪。82)當(dāng)E是咪唑，n是1，以及D是任選取代的三唑時，X不是-NH-。在具體實施方案中，當(dāng)E是咪唑，n是1，D是任選取代的三唑，以及X是-NH-時，A不是任選取代的苯基。本發(fā)明涵蓋立體異構(gòu)純的化合物及其立體異構(gòu)富集的組合物。立體異構(gòu)體可利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，諸如手性柱、手性解析劑或酶解析而被不對稱合成或解析。參見，例如，Jacques，J.等，Enantiomers，RacematesandResolutions(對映體，外消旋體和解析)(WileyInterscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron(四面體)33：2725(1977)；Eliel，E.L.，StereochemistryofCarbonCompounds(碳化合物的立體化學(xué))(McGrawHill，NY，1962)；以及Wilen，S.H.，TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions(解析劑和光解析表)，p.268(E.L.Eliel編，Univ.ofNotreDamePress，NotreDame，IN，1972)。本發(fā)明具體化合物是有效的TPH1抑制劑。具體化合物的TPH1_IC50小于約10，5，2.5，1，0.75，0.5，0.4，0.3，0.2，0.1，或0.05μM。具體化合物是選擇性TPH1抑制劑。具體化合物的TPH1_IC50比其TPH2_IC50要小約10，25，50，100，250，500，或1000倍。具體化合物不顯著抑制人酪氨酸羥化酶(TH)。例如，具體化合物對TH的IC50大于約100，250，500或1000μM。具體化合物不顯著抑制人苯丙氨酸羥化酶(PAH)。例如，具體化合物對PAH的IC50大于約100，250，500或1000μM。本發(fā)明的具體化合物不顯著結(jié)合(例如，以大于約10，25，50，100，250，500，750，或1000μM的IC50抑制)至下列一種或多種：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，促紅細(xì)胞生成素(EPO)受體，因子IX，因子XI，整聯(lián)蛋白(例如，α4)，異唑啉或異唑纖維蛋白原受體，金屬蛋白酶，中性內(nèi)肽酶(NEP)，磷酸酶(例如，酪氨酸磷酸酶)，磷酸二酯酶(例如，PDE-4)，聚合酶，PPARγ，TNF-α，血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)，或玻連蛋白受體。化合物與這些靶中的任一種結(jié)合(例如，抑制)的能力利用如上文引用的參考文獻(xiàn)中所述的本領(lǐng)域公知方法，可容易地確定。本發(fā)明的具體化合物不抑制細(xì)胞粘附。當(dāng)向哺乳動物(例如，小鼠，大鼠，狗，猴或人)給藥時，本發(fā)明的某些化合物不易越過血/腦屏障(例如，血液中小于約5，2.5，2，1.5，1，0.5，或0.01％的化合物進(jìn)入大腦)?；衔锬芑虿荒茉竭^血/腦屏障可通過本領(lǐng)域公知的方法確定。參見，例如，Riant，P.等，JournalofNeurochemistry51：421-425(1988)；Kastin，A.J.，Akerstrom，V.，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics294：633-636(2000)；W.A.Banks，W.A.等，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics302：1062-1069(2002)。合成化合物本發(fā)明化合物可通過本領(lǐng)域公知的方法和在此所述的方法制備。例如，參照式I，其中E是苯基而D是任選取代的吡嗪、噠嗪、吡啶或苯基的化合物通常可通過合成路線1中所示方法制備：合成路線1其中，例如：是X是-OCR3-的化合物通常可利用合成路線2中所示方法制備，其中R3是CF3而D是嘧啶：合成路線2其中，例如，A是任選取代的苯基、聯(lián)苯基或萘基。本發(fā)明化合物還可利用下面合成路線3中所示途徑制備：合成路線3其中P1是R1或保護(hù)基；P2是保護(hù)基；P3是OR2或保護(hù)基；X′是例如O或N；Y1和Y3是鹵素(例如，Br，Cl)或合適的擬鹵化物(例如，三氟甲磺酸鹽)；以及各R′獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)，或與其連接的氧原子合起來提供環(huán)狀二氧雜環(huán)戊硼烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷)?；鶊F(tuán)A，R1，R2，R3，R6和m在本文他處定義。Z″1，Z″2，Z″3，和Z″4部分也在本文定義，盡管應(yīng)了解，就上述合成路線而言，它們之一連接至苯環(huán)。例如，Z″1和Z″4可以獨立地是CR10(其如本文定義)，而Z″2是N，和Z″3是與相鄰苯環(huán)結(jié)合的碳原子。上面顯示的個體反應(yīng)可利用本領(lǐng)域公知的條件進(jìn)行。例如，適于硼和含鹵素部分的Suzuki偶聯(lián)的鈀催化劑和條件是眾所周知的，且例子在下文提供。此外，保護(hù)基的類型和合適用途是眾所周知的，如其被例如但不限于氫的部分去除和替代的方法(例如，在酸性或堿性條件下水解)一樣。A部分可為雙環(huán)(例如，任選取代的聯(lián)苯基)。在這種情形下，含A的原料可如下制備：其中Y2是鹵素或擬鹵素，以及各R獨立地為氫或任選取代的烷基、烷基-芳基、烷基-雜環(huán)、芳基或雜環(huán)，或與其連接的氧原子合起來提供環(huán)狀二氧雜戊硼烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷)。制備其中D是任選取代的嘧啶或三嗪的化合物的另一途徑為下列合成路線4所示：合成路線4其中，例如，X是N、O或S，以及FG定義如下：當(dāng)E是任選取代的苯基時，F(xiàn)G＝B(OH)2當(dāng)E是時，當(dāng)E是時，F(xiàn)G＝H本發(fā)明的這些和其他化合物的酯衍生物可利用諸如下面合成路線5所示的方法容易地制備，其中E是任選取代的苯基：合成路線5制備三嗪基化合物的替代途徑示于下面的合成路線6中：合成路線6環(huán)部分D可為多種結(jié)構(gòu)中的任一種，其容易并入本發(fā)明化合物。例如，其中D是唑的化合物可如下文合成路線7所示制備：合成路線7利用本領(lǐng)域公知的方法，容易對上述合成途徑進(jìn)行修改，以獲得寬范圍的化合物。例如，本領(lǐng)域公知的手性色譜和其他技術(shù)可用于分離終產(chǎn)物的立體異構(gòu)體。參見，例如，Jacques，J.等，Enantiomers，RacematesandResolutions(對映體，外消旋體和解析)(WileyInterscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron(四面體)33：2725(1977)；Eliel，E.L.，StereochemistryofCarbonCompounds(碳化合物的立體化學(xué))(McGrawHill，NY，1962)；以及Wilen，S.H.，TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions(解析劑和光學(xué)解析表)，p.268(E.L.Eliel編，Univ.ofNotreDamePress，NotreDame，IN，1972)。此外，如上文有些合成路線所示，合成可利用手性原料，生成立體異構(gòu)富集的或純的產(chǎn)物。應(yīng)用方法本發(fā)明包涵抑制TPH的方法，該方法包括將TPH與本發(fā)明化合物(即，在此公開的化合物)接觸。在具體方法中，TPH是TPH1。在另一種中，TPH是TPH2。在具體方法中，抑制是體外抑制。在另一種中，抑制是體內(nèi)抑制。一種實施方案包涵抑制哺乳動物TPH1的方法，該方法包括給哺乳動物施用本發(fā)明化合物。在具體方法中，TPH2未被顯著抑制。在一種方法中，所述化合物不容易越過血/腦屏障。在另一種中，所述化合物是TPH1的選擇性抑制劑。本發(fā)明包涵治療、預(yù)防和管理受外周5-羥色胺介導(dǎo)的多種疾病和病癥的方法，該方法包括抑制需要這種治療、預(yù)防或管理的患者的TPH1活性。在具體實施方案中，抑制通過給患者施用治療或預(yù)防有效量的有效TPH1抑制劑而實現(xiàn)。有效TPH1抑制劑的例子在此公開。具體疾病和病癥包括類癌綜合征及胃腸疾病和病癥。具體疾病和病癥的例子包括腹部疼痛(例如，與甲狀腺髓質(zhì)瘤有關(guān))，焦慮，類癌綜合征，腹腔病，便秘(例如，醫(yī)源性原因的便秘，和特發(fā)性便秘)，克羅恩氏病，憂郁癥，糖尿病，腹瀉(例如，膽汁酸腹瀉，腸毒素-誘導(dǎo)的分泌性腹瀉，醫(yī)源性原因的腹瀉，特發(fā)性腹瀉(例如，特發(fā)分泌性腹瀉)，以及旅行者腹瀉)，嘔吐，功能性腹部疼痛，功能性消化不良，易激性腸綜合征(IBS)，乳糖不耐受，MENI和II型，奧吉爾維氏綜合征，胰性霍亂綜合征，胰功能不全，嗜鉻細(xì)胞瘤，硬皮病，軀體化障礙，和佐-埃綜合征。在本發(fā)明的具體方法中，實現(xiàn)治療、管理和/或預(yù)防疾病或病癥，同時避免與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的5-羥色胺水平改變相關(guān)的副作用。這種副作用的例子包括亢奮，焦慮癥，憂郁，和睡眠紊亂(例如，失眠和睡眠障礙)。藥物組合物本發(fā)明包涵含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物。某些藥物組合物是單一單位劑型，適于口服、粘膜(例如，鼻，舌下，陰道，頰，或直腸)、腸胃外(例如，皮下，靜脈內(nèi)，推注，肌內(nèi)，或動脈內(nèi))、或經(jīng)皮向患者給藥。劑型的例子包括，但不限于：片劑；囊片；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；袋劑；錠劑(troches)；菱錠(lozenges)；分散劑；栓劑；油膏；巴布膏劑(膏狀藥)；糊劑；粉劑；敷劑；霜劑；膏藥；溶液；貼劑；氣溶膠(例如，鼻噴劑或吸入劑)；凝膠；適于對患者口服或粘膜給藥的液體劑型，包括懸液劑(例如，水性或非水液體懸液劑，水包油乳劑，或油包水液體乳劑)、溶液、和酏劑；適于對患者腸胃外給藥的液體劑型；以及無菌固體(例如，晶體或非晶型固體)，該固體可被復(fù)溶以提供適于對患者腸胃外給藥的液體劑型。制劑應(yīng)適合給藥方式。例如，利用腸衣可實現(xiàn)易在胃中降解的化合物的口服給藥。類似地，制劑可含有促進(jìn)活性成分遞送至作用位點的成分。例如，化合物可以以脂質(zhì)體制劑給藥，以保護(hù)它們免遭降解酶，促進(jìn)在循環(huán)系統(tǒng)中的運輸，以及實現(xiàn)它們的跨細(xì)胞膜遞送。同樣，溶解性差的化合物可在增溶劑、乳化劑和表面活性劑的幫助下?lián)饺胍后w劑型(和適于復(fù)溶的劑型)中，所述增溶劑、乳化劑和表面活性劑諸如，但不限于，環(huán)糊精(例如，α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，和EncapsinTM(參見，例如，Davis和Brewster，Nat.Rev.DrugDisc.3：1023-1034(2004))，cremafor，以及非水溶劑，諸如，但不限于，乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜(DMSO)，生物相容性油(例如，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油，和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇，山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物(例如，DMSO：玉米油)。利用本領(lǐng)域公知的其他技術(shù)，也可將溶解性差的化合物摻入懸浮液中。例如，化合物的納米顆?？蓱腋∮谝后w，以提供納米懸浮液(參見，例如，Rabinow，NatureRev.DrugDisc.3：785-796(2004))。在此描述的納米顆粒形式的化合物可通過下列中記載的方法來制備：美國專利公布No.2004-0164194，2004-0195413，2004-0251332，2005-0042177A1，2005-0031691A1，和美國專利No.5,145,684，5,510,118，5,518,187，5,534,270，5,543,133，5,662,883，5,665,331，5,718,388，5,718,919，5,834,025，5,862,999，6,431,478，6,742,734，6,745,962，各自在此全文引入作為參考。在一個實施方案中，納米顆粒形式包含平均粒度小于約2000nm，小于約1000nm，或小于約500nm的顆粒。劑型的組成、形狀和類型通常根據(jù)用途而變化。例如，疾病的急性治療所用的劑型包含的一種或多種活性成分，比同樣疾病的慢性治療所用的劑型可含有的量大。同樣，腸胃外劑型包含的一種或多種活性成分，比用于治療同樣疾病的口服劑型可含有的量少。如何說明這種差異對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。參見，例如，Remington′sPharmaceuticalSciences，18thed.(雷氏藥物科學(xué)，第18版)，MackPublishing，EastonPA(1990)。口服劑型適于口服給藥的本發(fā)明藥物組合物可以呈現(xiàn)為分離的劑型，例如，但不限于，片劑(例如，可咀爵片劑)，囊片，膠囊，和液體(例如，調(diào)味糖漿)。這樣的劑型含有預(yù)定量的活性成分，并可通過對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言眾所周知的制藥方法制備。一般參見，Remington′sPharmaceuticalSciences，18thed.(雷氏藥物科學(xué)，第18版)，MackPublishing，EastonPA(1990)。典型的口服劑型的制備是根據(jù)常規(guī)的藥物混合技術(shù)，將緊密的混合物中的活性成分與至少一種賦形劑合并。根據(jù)給藥所需的制劑形式，賦形劑可采用多種多樣的形式。由于給藥方便，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式。如果需要，通過標(biāo)準(zhǔn)含水或非水技術(shù)，片劑可被包衣。這樣的劑型可采用常規(guī)制藥方法制備。一般而言，藥物組合物和劑型的制備是將活性成分與液體載體、細(xì)碎的固體載體、或兩者均勻地和緊密地混合，然后視需要，將產(chǎn)物成型為所需形式。為利于快速溶出，崩解劑可摻入固體劑型。為方便劑型(例如，片劑)的制備，也可摻入潤滑劑。腸胃外劑型可通過多種途徑給患者施用腸胃外劑型，包括皮下，靜脈內(nèi)(包括推注)，肌內(nèi)，和動脈內(nèi)。因為其給藥通常繞過患者對污染物的天然防衛(wèi)，腸胃外劑型在對患者給藥之前尤其是無菌的或能夠被殺菌。腸胃外劑型的例子包括準(zhǔn)備注射用的溶液，準(zhǔn)備溶解或懸浮在可藥用注射介質(zhì)中的干產(chǎn)品，準(zhǔn)備注射用的懸浮液，和乳液。可用于提供本發(fā)明腸胃外劑型的合適介質(zhì)對本領(lǐng)域技術(shù)人員是眾所周知的。例子包括：注射用水USP；含水介質(zhì)，諸如氯化鈉注射液，林格氏注射液，右旋糖注射液，右旋糖和氯化鈉注射液，和乳酸林格氏注射液；水可溶混的介質(zhì)，諸如乙醇，聚乙二醇，和聚丙二醇；以及非水介質(zhì)，諸如玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯，和苯甲酸芐酯。實施例1.制備tph1基因斷裂小鼠基本上如Wattler等，Biotechniques26(6)：1150-6(1999)所述，通過基因打靶將鼠TPH1基因的外顯子3去除。所得的基因敲除動物在腦中顯示正常的TPH活性，但內(nèi)臟中的TPH表達(dá)急劇降低。2.tph1基因斷裂的生理效果tph1斷裂的純合小鼠(-/-)結(jié)合該基因斷裂的雜合小鼠(+/-)，與野生型(+/+)同窩出生者一起研究。在此分析期間，利用為評價哺乳動物對象中主要器官系統(tǒng)的功能而設(shè)計的整套醫(yī)學(xué)診斷程序，對小鼠進(jìn)行醫(yī)學(xué)檢查。通過研究記載數(shù)量的純合(-/-)基因敲除小鼠結(jié)合雜合(+/-)和野生型(+/+)同窩出生者，獲得了更可靠和可重復(fù)的數(shù)據(jù)。tph1基因的斷裂主要影響TPH的胃腸道同工型(TPH1)，并對TPH的腦同工型(TPH2)少有或沒有影響。該基因的斷裂對中樞神經(jīng)系統(tǒng)不會招致可測量的副作用。這通過5-羥色胺免疫化學(xué)得以確認(rèn)，其顯示5-羥色胺在胃、十二指腸、空腸，回腸、盲腸和結(jié)腸中大大降低或缺乏，而5-羥色胺水平在縫神經(jīng)元中未受影響。tph1基因斷裂的純合小鼠(-/-)顯示出血栓癥減少，而沒有顯著增加出血或其他不利指征。3.HPLC表征在下列有些合成實施例中，提供了高效液相色譜(HPLC)保留時間。除非另有說明，用于獲得這些保留時間的各種條件描述如下：方法A：YMC-PACKODS-A3.0×50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用4分鐘從0到100％；流速＝2ml/min；觀測波長＝220nm。方法B：YMC-PACKODS-A3.0×50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；％B用4分鐘從10到100％；流速＝3ml/min；觀測波長＝220nm。方法C：YMC-PACKODS-A3.0×50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用5分鐘從0到100％；流速＝2ml/min.；觀測波長＝220nm。方法D：ShimVPODS4.6×50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用4分鐘從0到100％；流速＝3ml/min.；觀測波長＝220nm。方法E：ShimVPODS4.6×50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用4分鐘從0到100％；流速＝3ml/min；觀測波長＝254nm。方法F：YMC-PACKODS-A4.6×33mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用4分鐘從0到100％；流速＝3ml/min.；觀測波長＝220nm。方法G：YMC-PACKODS-A4.6×50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用2分鐘從0到100％；流速＝2.5ml/min.；觀測波長＝220nm。方法H：C184.6×20mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用2分鐘從0到100％；流速＝2ml/min.；觀測波長＝220nm。方法I：YMCPACKODS-A3.0x50mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用4分鐘從10到100％；流速＝2ml/min.；觀測波長＝220nm。方法J：YMCPackODS-A3.0×50mm；溶劑A＝H2O，0.1％TFA；溶劑B＝MeOH，0.1％TFA；％B用4分鐘從約10到約90％；流速＝2ml/min.；觀測波長＝220nm。方法K：SunfireC1850mm×4.6mm×3.5μm；溶劑A＝10mMNH4OAc的水；溶劑B＝MeCN；B％用2分鐘從10到95％；流速＝4.5ml/min.；觀測波長＝220nm。方法L：SunfireC1850mm×4.6mm×3.5μm；溶劑A＝10mMNH4OAc；溶劑B＝MeCN；B％用0.8分鐘從2到20％，然后用2分鐘到95％B；流速＝4.5ml/min.；觀測波長＝220nm。方法M：YMC-PACKODS-A4.6×33mm；溶劑A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％用5分鐘從0到100％；流速＝2.5ml/min.；觀測波長＝254nm。方法N：YMC-PACKODS-A3.0×50mm；溶劑A＝H2O，0.1％TFA；溶劑B＝MeOH，0.1％TFA；B％用4分鐘從10到90％；流速＝2ml/min.；觀測波長＝220和254nm。方法O：YMC-PACKODS-A3.0×50mm；溶劑A＝90％H2O，10％MeOH帶有0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH，10％水帶有0.1％TFA；B％用4分鐘從0到100％；流速＝2ml/min.；觀測波長＝220和254nm。方法P：ShimPackVPODS4.6×50mm；溶劑A＝90％H2O，10％MeOH，1％TFA；溶劑B＝10％H2O，90％MeOH，1％TFA；B％用2分鐘從0到100％；流速＝3.5ml/min.；觀測波長＝220和254nm。方法Q：ShimVPODS4.6×50mm；溶劑A＝帶有0.1％TFA的水；溶劑B＝帶有0.1％TFA的MeOH；B％用4分鐘從0到100％；流速＝3ml/min.；觀測波長＝254nm。方法R：YMCPackODS-A4.6×33mm；溶劑A＝H2O，0.1％TFA；溶劑B＝帶有0.1％TFA的MeOH；B％用3分鐘從10到90％；流速2ml/min.；觀測波長220和254nm。方法S：YMC-PackODS-A3.0×50mm；溶劑A＝90％H2O，10％MeOH，1％TFA；溶劑B＝10％H2O，90％MeOH，1％TFA；B％用4分鐘從10到90％；流速＝2ml/min.；觀測波長＝220和254nm。4.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸將2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(200mg，1.21mmol)、(R)-(+)-1-(2-萘基)乙胺(207mg，1.21mmol)和二異丙基-乙胺(3.63mmol)的混合物溶于150ml1，4-二烷。該溶液90℃下回流3小時。反應(yīng)完成后(由LCMS監(jiān)控)，移出溶劑，并以CH2Cl2(100ml)和H2O(100ml)抽提該反應(yīng)混合物。分離有機層，以H2O洗滌(2×100ml)，對Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗中間體。該粗化合物在20ml微波反應(yīng)瓶中溶于5mlMeCN和5mlH2O。向該溶液加入L-對-二羥硼基-苯丙氨酸(253mg，1.21mmol)、碳酸鈉(256mg，2.42mmol)和催化量的二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(42.1mg，0.06mmol)。該混合物密封，在微波反應(yīng)器中150℃下攪拌5分鐘，接著經(jīng)C鹽過濾。濾液濃縮，溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通過制備型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng)而純化。合并的純級分真空蒸發(fā)，進(jìn)一步在凍干機中干燥，給出238mg2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(1-萘-2-基)-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-丙酸(收率：46％，LC：柱：YMCPackODS-A3.0×50mm，％B＝0～100％，梯度時間＝4min，流速＝2ml/min，波長＝220，溶劑A＝90∶10水∶MeOHw/0.1％TFA，溶劑B＝90∶10MeOH∶水w/0.1％TFA，RT＝2.785min，MS：M+1＝429)。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.65(d，3H)，3.22-3.42(m，2H)，4.3(m，1H)，5.45(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m4H)，7.8(m，4H)，8.2(m，2H)。5.(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的替代合成(R)-1-(1-(萘-2-基)乙基)氰基胍是通過形成萘胺(1當(dāng)量)、二氰化鈉(0.95當(dāng)量)、和接下來是5NHCl(1當(dāng)量)的n-BuOH∶H2O(1∶1)溶液的混合物而制備的。該混合物在密封管中160℃下回流1天，反應(yīng)進(jìn)程通過LCMS監(jiān)控。反應(yīng)完成后，減壓下除去溶劑(n-BuOH)，并加入1NHCl，調(diào)節(jié)pH至3-5的范圍。該水溶液以EtOAc抽提(2×100)，合并的有機相對Na2SO4干燥。真空去除溶劑，給出粗產(chǎn)物。該化合物通過ISCO柱層析，利用EtOAc∶己烷(7∶3和1∶1)作為溶劑系統(tǒng)而純化，從而得到白色固體，對1g至22.5g規(guī)模而言收率為48-71％。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.5(d，3H)，5.1(m，1H)，7.5(m，4H)，7.8(s，1H)，7.9(m，2H)；LCMS：RT1.69，M+1：239，收率：71％。根據(jù)合成路線6所示方法，從(R)-1-(1-(萘-2-基)乙基)氰基胍制備標(biāo)題化合物。6.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((4′-甲基聯(lián)苯-4-基)甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸將2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(100mg，0.606mmol)、4′-甲基-聯(lián)苯-4-基-甲胺(142mg，0.606mmol)和碳酸銫(394mg，1.21mmol)的混合物在5ml微波小瓶中溶于1，4-二烷(1.5ml)和H2O(1.5ml)。該混合物在微波反應(yīng)器中100℃下攪拌15分鐘。除去溶劑，殘留物溶于CH2Cl2(20ml)，并以H2O洗滌(2×20ml)，對Na2SO4干燥，然后真空去除。該粗中間體在5ml微波小瓶中溶于1.5mlMeCN和1.5mlH2O中。向該溶液中加入L-對-二羥硼基-苯丙氨酸(126mg，0.606mmol)、碳酸銫(128mg，1.21mmol)和催化量的二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(21.1mg，0.03mmol)。該混合物密封，在微波反應(yīng)器中150℃下攪拌5分鐘，接著經(jīng)C鹽過濾。濾液濃縮，溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通過制備型HPLC利用MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng)而純化。合并的純級分真空蒸發(fā)，進(jìn)一步在凍干機中干燥，給出21.6mg2-氨基-3-(4-{4-氨基-6-[(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(LC：柱：YMCPackODS-A3.0×50mm，％B＝0～100％，梯度時間＝4min，流速＝2ml/min，波長＝220，溶劑A＝90∶10水∶MeOHw/0.1％TFA，溶劑B＝90∶10MeOH∶水w/0.1％TFA，RT＝3.096min，MS：M+1＝455)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.33(s，3H)，3.24-3.44(m，2H)，4.38(m，1H)，7.02(d，2H)，7.42(m，2H)，7.50-7.60(m，6H)，8.22(m，2H)。7.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-嗎啉代-6-(萘-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸將2，4-二氯-6-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪(121mg，0.516mmol)、C-萘-2-基-鹽酸甲胺(100mg，0.516mmol)、碳酸銫(336mg，1.03mmol)的混合物在5ml微波小瓶中溶于1，4-二烷(1.5ml)和H2O(1.5ml)。該混合物在微波反應(yīng)器中180℃下攪拌600秒。去除溶劑，該殘留物溶于CH2Cl2(10ml)，以H2O洗滌(2×10ml)，對Na2SO4然后真空干燥。該殘留物通過制備型HPLC純化，給出20mg中間體(收率11％，M+1＝356)。接著，該中間體在2ml微波小瓶中溶于0.5mlMeCN和0.5mlH2O。向該溶液加入L-對-二羥硼基-苯丙氨酸(11.7mg，0.0562mmol)、碳酸鈉(11.9mg，0.112mmol)和催化量的二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(2.0mg，5％)。該混合物密封，在微波反應(yīng)器中150℃下攪拌5分鐘，接著經(jīng)C鹽過濾。濾液濃縮，溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通過制備型HPLC利用MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng)而純化。合并的純級分真空蒸發(fā)，進(jìn)一步在凍干機中干燥，給出17mg2-氨基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(萘-2-基甲基)-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(收率：63％，LC：方法B，RT＝3.108min，MS：M+1＝486)。8.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸向2-三氟甲基-苯甲醛(1.74g，10mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)(1.8ml，12mmol)的10mlTHF溶液中0℃下加入四丁基氟化銨(0.1ml；1.0M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液)。形成的混合物溫?zé)嶂敝潦覝?，并在室溫下攪?小時。然后，反應(yīng)混合物以12ml1NHCl處理，并攪拌過夜。產(chǎn)物以乙酸乙酯抽提(3×20ml)。分離有機層并對硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機溶劑，給出2.2g1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率90％。向1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(244mg，1mmol)的10ml無水THF溶液中加入NaH(80mg，60％，3.0mmol)。該混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后反應(yīng)混合物70℃下加熱1小時。冷卻后，加入5ml水，乙酸乙酯(20ml)用于抽提產(chǎn)物。有機層對硫酸鈉干燥。通過離心蒸餾器去除溶劑，給出267mg4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率71％。在微波小瓶中，4-氯-2-氨基-6-[1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)，4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml乙腈，0.7ml水。向上述溶液加入0.3ml1N碳酸鈉水溶液，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波照射150℃下加熱5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，然后經(jīng)Prep-LC純化，給出5.6mg2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(m，3H)，7.80(d，J＝8.06Hz，1H)，7.74(t，J＝7.91Hz1H)，7.63(t，J＝8.06Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(m，1H)，6.69(s，1H)，3.87(m，1H)，3.34(m，1H)，3.08(m，1H)。9.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-對甲苯基乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸向4-甲基-苯甲醛(1.2g，10mmol)和TMSCF3(1.8ml，12mmol)的10mlTHF溶液中0℃下加入四丁基氟化銨(0.1ml；1.0M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液)。形成的混合物溫?zé)嶂敝潦覝?，并攪?小時。然后，反應(yīng)混合物以12ml1NHCl處理，并攪拌過夜。產(chǎn)物以乙酸乙酯抽提(3×20ml)。分離有機層并對硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機溶劑，給出1.6g1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率86％。向1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(190mg，1mmol)的10ml無水THF溶液中加入NaH(80mg，60％，3.0mmol)。該混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后該反應(yīng)混合物70℃下加熱1小時。冷卻后，加入5ml水，乙酸乙酯(20ml)用于抽提產(chǎn)物。有機層對硫酸鈉干燥。通過離心蒸餾器去除溶劑，給出209mg4-氯-6-[1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率66％。微波小瓶裝有4-氯-2-氨基-6-[1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml乙腈、0.7ml水。碳酸鈉水溶液(0.3ml，1N)加入上述溶液，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波照射加熱到150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，然后經(jīng)Prep-LC純化，給出14.6mg2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(4-甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝8.20Hz，2H)，7.47(d，J＝7.24Hz，4H)，7.27(d，J＝8.01Hz，2H)6.80(s，1H)，6.75(m，1H)，4.30(t，1H)，3.21-3.44(m，2H)，2.37(s，3H)。10.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-環(huán)己基-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸環(huán)己烷甲醛(0.9g，5mmol)溶于10ml含水1，4-二烷，其中加入200mg(10mmol)硼氫化鈉。室溫下反應(yīng)過夜。反應(yīng)完成后，加入5ml10％HCl溶液，產(chǎn)物以乙酸乙酯抽提。分離有機層，并對硫酸鈉干燥。有機溶劑蒸發(fā)，給出0.8g1-環(huán)己基-2，2，2-三氟-乙醇，收率88％。向1-環(huán)己基-2，2，2-三氟-乙醇(182mg，1mmol)的10ml無水THF溶液中加入NaH(80mg，60％，3.0mmol)。該混合物攪拌20分鐘，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后該反應(yīng)混合物70℃下加熱1小時。冷卻后，加入5ml水，乙酸乙酯(20ml)用于抽提產(chǎn)物。有機層對硫酸鈉干燥。通過離心蒸餾器去除溶劑，給出202mg4-氯-6-[1-環(huán)己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率65％。在微波小瓶中，向上述溶液加入4-氯-2-氨基-6-[1-環(huán)己烷-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml乙腈、0.7ml水、0.3ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，然后經(jīng)Prep-LC純化，給出4.9mg2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-環(huán)己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ7.95(d，J＝8.39Hz，2H)，7.49(d，J＝8.39Hz，2H)，6.72(s，1H)，5.90(m，1H)，4.33(t，1H)，3.21-3.44(m，2H)，1.73-2.00(m，6H)，1.23-1.39(m，5H)。11.合成(S)-2-氨基-3-(4-(6-(2-氟苯氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸向2-氟苯酚(112mg，1mmol)的10ml無水THF溶液中加入NaH(80mg，60％，3.0mmol)，該混合物攪拌20分鐘，加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，1mmol)，然后該反應(yīng)混合物70℃下加熱1小時。冷卻后，加入5ml水，乙酸乙酯(20ml)用于抽提產(chǎn)物。有機層對硫酸鈉干燥。通過離心蒸餾器去除溶劑，給出146mg4-氯-6-(2-氟苯氧基)-嘧啶，收率65％。微波小瓶(2ml)裝有4-氯-6-[2-氟苯氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml乙腈，向上述溶液加入0.7ml水、0.3ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，然后經(jīng)Prep-LC純化，給出4.9mg2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-2-氟苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，8.17(d，J＝8.06Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝8.06Hz，2H)，7.30(m，5H)，4.33(m，1H)，3.34(m，1H)。12.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(3-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸將3-(4-氯苯基)哌啶(232mg，1mmol)0℃下添加至2，4-二氯三嗪(149.97mg，1mmol)和300mg二異丙基乙胺的10mlTHF溶液。形成的混合物溫?zé)嶂敝潦覝?，并攪?小時。產(chǎn)物以乙酸乙酯抽提(3×20ml)。分離有機層并對硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機溶劑，給出328mg2-氯-4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪。微波小瓶裝有2-氯-4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪(62mg，0.2mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(60mg，0.3mmol)、1ml乙腈和0.7ml水。向該溶液加入碳酸鈉水溶液(0.6ml，1M)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，然后經(jīng)Prep-LC純化，給出5.1mg2-氨基-3-(4-{4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(400MHz，CD3Cl)δ8.58(d，2H)，8.05(d，2H)，7.47(m，5H)，4.96(m，1H)，4.23(m，2H)，3.21-3.44(m，4H)，2.37(m，5H)。13.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸向2，2，2-三氟-1-苯基-乙醇(176mg，1mmol)的10ml無水1，4-二烷溶液中加入NaH(80mg，60％，3.0mmol)。該混合物攪拌20分鐘后，0℃下加入2-氨基-4，6-二氯-三嗪(164mg，1mmol)的30ml1，4-二烷溶液，歷時1小時。然后，該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)完成后，加入5ml水，乙酸乙酯(20ml)用于抽提產(chǎn)物。有機層對硫酸鈉干燥。通過離心蒸餾器去除溶劑，給出198mg4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基胺，收率65％。微波小瓶裝有4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基胺(33mg，0.1mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)、1ml乙腈和0.7ml水。向上述溶液加入碳酸鈉水溶液(0.3ml，1M)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，然后經(jīng)Prep-LC純化，給出3.2mg2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(1-苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基)-丙酸。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.22(d，J＝8.20Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.33(m，5H)6.62(m，1H)，4.19(t，1H)，3.1-3.33(m，2H)。14.合成(S)-2-氨基-3-(5-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酸微波小瓶裝有6-氯-N-[1-萘-2-基-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(30mg，0.1mmol)、2-boc保護(hù)的-氨基-3-{5-[4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-丙酸(50mg，0.15mmol)、1ml乙腈，和0.7ml水。向上述溶液加入碳酸鈉水溶液(0.3ml，1N)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，然后經(jīng)Prep-LC純化，給出7mgboc保護(hù)的2-氨基-3-{5-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡啶-2-基}丙酸。上述產(chǎn)物(7.0mg)溶于0.1ml10％TFA/DCM溶液2小時，以提供1.1mg2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡啶-2-基}丙酸。1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ9.35(d，1H)，8.57(m，1H)，7.85(m，4H)，7.45(m，4H)，6.94(s，1H)，5.58(m，1H)，4.72(m，2H)，4.44(m，1H)，1.42(d，3H)。15.合成(S)-2-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸向微波小瓶加入6-氯-N-[1-萘-2-基-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(30mg，0.1mmol)、2-boc-保護(hù)的氨基-3-{3-[4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基]吡唑-1-基}-丙酸(50mg，0.15mmol)、1ml乙腈和0.7ml水、碳酸鈉水溶液(0.3ml，1N)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物溶于2.5ml甲醇，然后經(jīng)Prep-LC純化，給出6.8mgboc保護(hù)的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)[1，3，5]三嗪-2-基]-吡唑-1-基}丙酸。上述產(chǎn)物(6.8mg)在0.1ml10％TFA/DCM溶液中攪拌2小時，以提供3mg2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡唑-1-基}丙酸。1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ8.52(s，1H)，8.21(s，1H)，7.74(m，4H)，7.36(m，3H)，5.35(m，1H)，4.72(m，2H)，4.44(m，1H)，1.55(d，3H)。16.合成(S)-2-氨基-3-(4′-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基氨基)聯(lián)苯-4-基)丙酸將三乙酰氧基-硼氫化鈉(470mg，2.21mmol)加入4-溴-苯胺(252mg，1.47mmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(324mg，1.47mmol)的10ml1，2-二氯乙烷(DCE)溶液，加入0.5mlHOAc。該混合物室溫下攪拌過夜，接著加入15mlDCE。有機相以水洗滌，并對硫酸鈉干燥。通過離心蒸餾器去除溶劑，給出656mg粗(4-溴-苯基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺。其用于下一步，無需進(jìn)一步純化。微波用Emrys操作瓶(2-5ml)(Emrysprocessvial)裝有(4-溴-苯基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(84mg，0.22mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(46mg，0.22mmol)和2ml乙腈。向上述溶液加入碳酸鈉水溶液(2ml，1M)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，經(jīng)Prep-LC純化，給出5mg2-氨基-3-[4′-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-聯(lián)苯-4-基]-丙酸，收率5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.64(s，3H)，4.14(s，3H)，4.66(m，1H)，6.61(d，2H)，6.81(s，2H)，6.88(s，1H)，7.18(d，2H)，7.31(d，2H)，7.44(d，2H)，7.60(m，1H)，8.19(s，3H)。17.合成(S)-2-氨基-3-(4-(6-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸將三乙酰氧基-硼氫化鈉(985mg，4.65mmol)加入6-氯-嘧啶-4-基胺(200mg，1.55mmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(682mg，3.1mmol)的25mlDCE溶液。加入1mlHOAc，該混合物50℃下攪拌過夜，接著加入25mlDCE。有機相以水洗滌，產(chǎn)物用柱純化(硅膠，己烷∶EtOAc5∶1)，給出64mg(6-氯-嘧啶-4-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺，收率12％。微波用Emrys操作瓶(2-5ml)裝有(6-氯-嘧啶-4-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(64mg，0.19mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(40mg，0.19mmol)和2ml乙腈。向上述溶液加入碳酸鈉水溶液(2ml，1M)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，并經(jīng)Prep-LC純化，給出5.3mg2-氨基-3-{4-[6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，收率6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.08(m，2H)，3.65(s，3H)，4.20(m，1H)，4.46(d，2H)，4.68(m，1H)，6.82(t，2H)，6.87(d，2H)，7.40(d，2H)，7.90(s，2H)，8.25(s，2H)，8.6(s，1H)。18.合成(S)-2-氨基-3-(4-(6-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸將三乙酰氧基-硼氫化鈉(1315mg，6.2mmol)加入6-氯-吡嗪-2-基-胺(400mg，3.10mmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(818mg，3.7mmol)的50mlDCE溶液，加入1mlHOAc，該混合物50℃下攪拌過夜，接著加入另一50mlDCE。有機相以水洗滌，產(chǎn)物用柱純化(硅膠，己烷∶EtOAc6∶1)，給出50mg(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺，收率10％。微波用Emrys操作瓶(2-5ml)裝有(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(50mg，0.15mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)和2ml乙腈。向該溶液加入碳酸鈉水溶液(2ml，1M)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，產(chǎn)物經(jīng)Prep-LC純化，給出5.5mg2-氨基-3-{4-[6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.08(m，2H)，3.65(s，3H)，4.0(m，1H)，4.45(d，2H)，4.65(m，1H)，6.90(s，2H)，6.95(s，1H)，7.32(d，2H)，7.60(t，1H)，7.90(s，1H)，7.95(d，2H)，8.25(s，1H)。19.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-((4′-甲基聯(lián)苯-2-基)甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸將三乙酰氧基-硼氫化鈉(215mg，1.02mmol)加入4′-甲基-聯(lián)苯基-2-甲醛和5-溴-吡嗪-2-基胺的5mlDCE溶液，加入0.1mlHOAc，該混合物室溫下攪拌過夜，接著加入5mlDCE。有機相以水洗滌，并用柱純化(硅膠，己烷∶EtOAc6∶1)，給出100mg(5-溴-吡嗪-2-基)-(4′-甲基-聯(lián)苯-2-基甲基)-胺，收率55％。微波用Emrys操作瓶(2-5ml)裝有(5-溴-吡嗪-2-基)-(4′-甲基-聯(lián)苯-2-基甲基)-胺(25mg，0.071mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(22mg，0.11mmol)和1ml乙腈。向該溶液加入碳酸鈉水溶液(1ml，1M)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，產(chǎn)物經(jīng)Prep-LC純化，給出19mg2-氨基-3-{4-[6-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率63％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.22(s，3H)，3.09(m，1H)，3.25(m，1H)，4.18(t，1H)，4.40(s，2H)，7.07(d，2H)，7.14(m，3H)，7.24(m，4H)，7.36(m，1H)，7.72(d，2H)，7.84(s，1H)，8.20(d，1H)。20.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)-嘧啶-4-基)苯基)丙酸將NaH(60％，120mg，3.0mmol)加入2，2，2-三氟-1-苯基-乙醇(350mg，2.03mmol)的5mlTHF溶液。該混合物室溫下攪拌20分鐘。加入4，6-二氯-嘧啶(300mg，2.03mmol)，然后該反應(yīng)混合物70℃下加熱1小時。冷卻后，蒸發(fā)THF提供殘留物，該殘留物溶于15mlEtOAc，然后以水洗滌，并對硫酸鈉干燥。通過離心蒸餾器去除溶劑，給出550mg4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶，收率95％。微波用Emrys操作瓶(2-5ml)裝有4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶(30mg，0.11mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(32mg，0.16mmol)、1ml乙腈和0.6ml水。向上述溶液加入碳酸鈉水溶液(0.42ml，1M)，接著加入10mol％POPd2(二氫二-μ-氯二氯雙(二-叔丁基phosphinito-κP)二鈀酸鹽(dipalladate)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至120℃30分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，產(chǎn)物經(jīng)Prep-LC純化，給出4.8mg2-氨基-3-{4-[6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，收率11％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，4.25(t，1H)，6.82(dd，1H)，7.43(m，5H)，7.57(s，1H)，7.60(m，2H)，8.10(d，2H)，8.75(s，1H)。21.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸將四丁基氟化銨(TBAF；0.1ml，1M)的THF0℃下加至3，4-二氟-苯甲醛(1.42g，10mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.70g，12mmol)的10mlTHF溶液?；旌衔餃?zé)嶂敝潦覝兀嚢?小時。反應(yīng)混合物以12ml1MHCl處理，并攪拌過夜。產(chǎn)物以二氯甲烷抽提(3×20ml)，有機層合并，并通過硅膠墊。蒸發(fā)有機溶劑，給出1.9g1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率90％。NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(212mg，1mmol)的5mlTHF溶液，該混合物室溫下攪拌20分鐘。加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，1mmol)，然后反應(yīng)混合物70℃下加熱1小時。冷卻后，蒸發(fā)THF。殘留物溶于15mlEtOAc，然后以水洗滌，對硫酸鈉干燥。通過離心蒸餾器去除溶劑，給出230mg4-氯-6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶，收率70％。微波用Emrys操作瓶(2-5ml)裝有4-氯-6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(31mg，0.15mmol)、1ml乙腈和0.7ml水。向上述溶液加入碳酸鈉水溶液(0.3ml，1M)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并以微波加熱至150℃5分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，然后經(jīng)Prep-LC純化，給出10mg2-氨基-3-(4-{6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯基)-丙酸，收率21％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.11(m，1H)，3.27(m，1H)，4.19(dd，1H)，6.78(q，1H)，7.26(m，2H)，7.35(d，3H)，7.49(m，2H)，8.02(d，2H)，8.66(s，1H)。合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基氨基)-吡嗪-2-基)苯基)丙酸3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(417mg，1.895mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(300mg，1.724mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5當(dāng)量)和冰醋酸(3當(dāng)量)的二氯甲烷(10ml)的混合物室溫下攪拌過夜。然后，該反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，并以水洗滌。有機層對MgSO4干燥和過濾。濾液濃縮，給出粗產(chǎn)物，通過ISCO(SiO2快速柱層析)純化(己烷/乙酸乙酯＝100/0至3/2)，給出約400mg6-溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺。收率：61％。向5ml微波小瓶，加入上述6-溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(50mg，0.132mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(30mg，0.144mmol)、Na2CO3(31mg，0.288mmol)、乙腈(2ml)和水(2ml)和二氯雙(三苯基膦)-鈀(5mg，0.007mmol)。該瓶加帽，并以微波照射在150℃下攪拌5分鐘。反應(yīng)混合物冷卻，通過注射過濾器過濾，然后通過反相制備型HPLC，利用YMC-PackODS100×30mmID柱(MeOH/H-2O/TFA溶劑系統(tǒng))分離。純級分真空下濃縮。然后，產(chǎn)物懸浮于5ml水，冷凍并凍干，給出標(biāo)題化合物的三氟鹽(12mg，20％)。1HNMR(CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90-6.95(m，3H)，4.78(m，1H)，4.50(s，2H)，4.22-4.26(m，1H)，3.79(s，3H)，3.12-3.39(m，2H)，1.80-1.81(m，6H)，1.60(m，2H)。M+1＝463。23.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-((3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基)-(甲基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸向(6-溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-胺(70mg，0.185mmol)的乙腈溶液加入甲醛(18.5mmol)和氰基硼氫化鈉(17mg，0.278mmol)。然后滴加濃HCl水溶液，直到pH≈2。該混合物室溫下攪拌約6小時。然后以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌(3×5ml)，對MgSO4干燥。真空去除溶劑，給出70mg粗產(chǎn)物5-(溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-甲基-胺(95％粗收率)，其用于下一步，無需進(jìn)一步純化。將5-(溴-吡嗪-2-基)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-芐基)-甲基-胺(37mg，0.094mmol)進(jìn)行如上所述的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到6mg標(biāo)題化合物。收率：13％。1HNMR(CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.12(s，1H)，7.85(d，2H)，7.39(d，2H)，6.81-6.91(m，3H)，4.72(m，1H)，4.30(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.18(s，3H)，3.79(s，3H)，1.80(m，6H)，1.58(m，2H)。M+1＝477。24.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸將1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(142mg，1.145mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(200mg，1.149mmol)、硼烷三甲基胺復(fù)合物(126mg，1.73mmol)和冰醋酸(137mg，2.29mmol)的無水甲醇(3ml)的混合物室溫下攪拌過夜。然后，該反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，對MgSO4干燥和過濾。濾液濃縮，給出300mg(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)胺作為粗產(chǎn)物，其用于下一步反應(yīng)，無需進(jìn)一步純化。粗收率：93％。將(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)胺(40mg，0.142mmol)如上所述用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到19mg標(biāo)題化合物。收率：36.5％。1HNMR(CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，2H)，7.39(d，2H)，6.10(s，1H)，4.81(s，2H)，4.30(m，1H)，3.83(s，3H)，3.11-3.38(m，2H)，2.10(s，3H)。M+1＝367。25.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((S)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基氧基)苯基)丙酸向250ml燒瓶加入R-(+)-1-(2-萘基)乙胺(400mg，2.424mmol)、，2-氨基-4，6-二氯三嗪(373mg，2.181mmol)、無水1，4-二烷(40ml)和N，N-二異丙基乙胺(1ml，5.732mmol)，并加熱，溫和回流約4小時。該反應(yīng)小心監(jiān)控以避免形成二取代的產(chǎn)物。(觀察到反應(yīng)越長，則形成的二取代的產(chǎn)物越多)。4小時后，反應(yīng)混合物冷卻，并在減壓下除去溶劑。水加至殘留物，該溶液聲處理2-3分鐘。然后過濾溶劑，以水洗滌，干燥后給出540mg(83％粗收率)一氯化物，6-氯-N-(1-萘-2基-乙基)-[１，3，5]三嗪-2，2-二胺，其用于下一步無需進(jìn)一步純化。6-氯-N-(1-萘-2基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，2-二胺(90mg，0.300mmol)、2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸叔丁酯(102mg，0.303mmol)和碳酸鉀(82mg，0.594mmol)的異丙醇(8ml)的混合物回流過夜。減壓下除去溶劑，殘留物懸浮于乙酸乙酯。過濾固體，并以乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮，然后重溶于甲醇/水(90∶10)的混合物，并通過制備型LC，利用SunfireC18OBD100×30mmID柱(MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng))進(jìn)行純化。純級分合并，濃縮后給出50mg純產(chǎn)物，3-{4-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2基氧基]-苯基}2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸叔丁酯，(28％收率)。上述產(chǎn)物(50mg，0.083mmol)溶于三氟乙酸/二氯甲烷(8ml/2ml)，室溫下攪拌過夜。減壓下除去溶劑。殘留物重溶于甲醇/水(90∶10)的混合物，并通過制備型LC，利用SunfireC18OBD100×30mmID柱(MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng))進(jìn)行純化。純級分合并，減壓濃縮后獲得約4ml，冷凍和凍干后給出標(biāo)題化合物的TFA鹽(11％收率)。1HNMR(CD3OD)δ7.37-7.81(m，8H)，7.19(m，2H)，6.98(m，1H)，5.37(m，1H)，4.19(m，1H)，3.17-3.38(m，2H)，1.56(m，3H)。M+1＝445。26.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(聯(lián)苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸1-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙酮(ethanone)(300mg，1.2mmol)、硼烷四氫呋喃復(fù)合物(1.2ml，1M硼烷四氫呋喃復(fù)合物的THF，1.2mmol)和S-2-甲基-CBS-唑硼烷(oxazaborolidine)(0.24ml，1MS-2-甲基-CBS-唑硼烷的甲苯，0.24mmol)的THF(8ml)的混合物室溫下攪拌過夜。加入若干滴濃HCl，混合物攪拌30分鐘。產(chǎn)物通過SiO2層析(己烷/乙酸乙酯＝100/0-3/1)純化，給出290mg1-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙醇(96％收率)。上述醇(290mg，1.151mmol)溶于無水THF(10ml)。立即加入氫化鈉(55mg，1.375mmol)，該混合物室溫下攪拌30分鐘。然后溶液轉(zhuǎn)移至含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(190mg，1.152mmol)的THF(20ml)懸浮液的燒瓶?；旌衔锸覝叵聰嚢柽^夜。加入水，然后混合物以乙酸乙酯稀釋。有機層以水洗滌，對MgSO4干燥，然后濃縮，給出400mg粗產(chǎn)物2-氨基-4-(1-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪。2-氨基-4-(1-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪(40mg，0.105mmol)進(jìn)行與上述相同的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，獲得5mg標(biāo)題化合物。收率：9.4％。1HNMR(CD3OD)δ8.18(d，2H)，7.86(m，1H)，7.40-7.52(m，9H)，7.32(m，1H)，7.07(m，1H)，4.32(m，1H)，3.22-3.41(m，2H)。M+1＝510。27.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(6，8-二氟萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸在三頸燒瓶中，氮氣下向無水THF(60ml)加入碘化銅(CuI)(299mg，1.515mmol)和氯化鋰(LiC１)(145mg，3.452mmol)?；旌衔锸覝財嚢?，直到獲得淺黃溶液。冷卻至0℃后，加入甲基乙烯基酮和氯三甲基硅烷，攪拌混合物，直到觀察到橙色(～20min)。冷卻至約-40℃后，緩慢加入3，5-二氟苯基溴化鎂(27.65ml，13.8mmol)的THF(0.5M)溶液。該反應(yīng)混合物在約-40℃下攪拌0.5小時，然后移出冷浴，讓溫度緩慢升至室溫。蒸發(fā)溶劑，殘留物以己烷抽提(4×20ml)。收集的提取物以冷10％NaHCO3水溶液洗滌，并對Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，獲得3，5-二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基烯(2.03g，7.929mmol，57％粗收率)，其用于連續(xù)反應(yīng)無需進(jìn)一步純化。在氮氣氛下，將粉末(powered)碳酸鈣(3.806g，38.06mmol)和乙基乙烯基醚(2.184g，30.329mmol)加至硝酸鈰銨(10.430g，19.033mmol)的甲醇(40ml)溶液。在劇烈攪拌下，向所得懸浮液滴加上述制得的3，5-二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基鏈(2.03g，7.929mmol)的乙基乙烯基(6ml，4.518g，62.75mmol)溶液，混合物室溫攪拌過夜。通過C鹽層過濾固體，濾液濃縮至其原體積的1/4。在劇烈攪拌下，將所得稠混合物緩慢傾倒至1∶1v/v二乙基醚-10％NaHCO3水溶液。濾掉沉淀，分離醚液，減壓蒸發(fā)溶劑，給出澄清液體。將所得液體(無環(huán)和環(huán)狀乙酸酯的混合物)的甲醇(4ml)溶液0℃下滴加至二氯二氰基苯醌(1.77g，7.797mmol)的80％硫酸水溶液。加入完成后，移出冰浴，持續(xù)攪拌30分鐘?；旌衔飪A倒至冰水；所得褐色沉淀過濾，并溶于丙酮。加入硅膠制備塞子，粗產(chǎn)物通過層析(己烷/乙酸乙酯＝100/0-3/1)純化，給出760mg淺黃固體1-(5，7-二氟-萘-2-基)-乙酮(兩步收率48％)。上述酮(760mg，3.689mmol)溶于甲醇(40ml)。然后，加入乙酸銨(2.841g，36.896mmol)、氰基硼氫化鈉(232mg，3.389mmol)和分子篩(7.6g)?；旌衔锸覝財嚢鑳商?。過濾固體，濾液濃縮。殘留物溶于水，滴加濃HCl水溶液，直到pH≈2。接著，混合物以乙酸乙酯抽提，去除未完成的酮和其他副產(chǎn)物。水層以氫氧化鈉水溶液(1M)堿化至pH≈10，并以二氯甲烷抽提，合并有機層，對硫酸鎂干燥，并濃縮得到290mg1-(5，7-二氟-萘-2-基)-乙胺(38％收率)。將新制的胺(290mg，1.401mmol)直接加至2-氨基-4，6-二氯三嗪(277mg，1.678mmol)的無水1，4-二烷(60ml)懸浮液，接著加入N，N-二異丙基乙胺(1ml，5.732mmol)?；旌衔锛訜?，溫和回流約3小時。然后，冷卻反應(yīng)混合物，減壓下除去溶劑。向殘留物加入水，混合物聲處理2-3分鐘。所得固體過濾，并以水洗滌，干燥后給出395mg(60％粗收率)6-氯-N-[1-(6，8-二氟-萘-2-基-乙基))-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，其直接用于下一步反應(yīng)，無需進(jìn)一步純化。將上面制得的一氯化物(48mg，0.144mmol)如上所述進(jìn)行相同的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到12mg標(biāo)題產(chǎn)物。收率：17.9％。1HNMR(CD3OD)δ8.14-8.22(m，2H)，8.05(m，1H)，7.92(m，1H)，7.63(m，1H)，7.32-7.51(m，3H)，7.11(m，1H)，5.48(m，1H)，4.13(m，1H)，3.13-3.41(m，2H)，1.66(d，3H)。M+1＝465。28.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸向3′-甲基-1-聯(lián)苯基-2-甲醛(500mg，2.551mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(435mg，3.061mmol)的THF(3ml)混合物中，0℃下加入四丁基氟化銨(13mg，0.05mmol)。讓溫度溫?zé)嶂潦覝??；旌衔锸覝叵聰嚢?小時，然后以乙酸乙酯稀釋，以水和鹽水洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥。減壓下去除溶劑，給出660mg(97％粗收率)2，2，2-三氟-1-(3′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙醇作為粗產(chǎn)物，其用于下一步，無需進(jìn)一步純化。將上面制得的醇(660mg，2.481mmol)溶于無水1，4-二烷(10ml)。立即加入氫化鈉(119mg，60％氫化鈉的礦物油，2.975mmol)，混合物室溫下攪拌30分鐘。該溶液轉(zhuǎn)移至含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(491mg，2.976mmol)的1，4-二烷(70ml)懸浮液的燒瓶中?；旌衔锸覝叵聰嚢?小時。去除溶劑，殘留物懸浮于乙酸乙酯，以水洗滌，對MgSO4干燥，然后濃縮，給出790mg粗產(chǎn)物，其含有約57％所需產(chǎn)物2-氨基-4-(1-(3′-甲基-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪和約43％副產(chǎn)物(二取代的產(chǎn)物)。使用粗產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化。2-氨基-4-(1-(3′-甲基-聯(lián)苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪(98mg，純度57％，0.142mmol)用于進(jìn)行如上所述的相同Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到9mg標(biāo)題化合物。收率：12.0％。1HNMR(CD3OD)δ8.09(m，2H)，7.85(m，1H)，7.50(m，2H)，7.28-7.43(m，5H)，7.17-7.26(m，2H)，7.18(m，1H)，3.85(m，1H)，3.08-3.44(m，2H)，2.33(s，3H)。M+1＝524。29.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲?；?-吡嗪-2-基)苯基)丙酸向3，4-二甲氧基苯胺(0.306g，2mmol)和三乙胺(0.557ml，4mmol)的二氯甲烷(20ml)混合物中，0-5℃下加入5-氯-吡嗪-2-碳酰氯(0.354g，2mmol)。讓混合物室溫下攪拌3小時?；旌衔镆远燃淄?20ml)稀釋，以飽和NaHCO3(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(無水Na2SO4)并濃縮，得到0.42g粗5-氯-吡嗪-2羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺，直接用于下一反應(yīng)。5-氯-吡嗪-2羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺(0.18g，0.61mmol)、L-對-二羥硼基苯丙氨酸(0.146g，0.70mmol)、CH3CN(2.5ml)、H2O(2.5ml)、Na2CO3(0.129g，1.22mmol)合并在微波小瓶中。封閉該混合物，并在150℃下保持5分鐘。混合物過濾并濃縮。殘留物溶于甲醇/水(1∶1)，并通過制備型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA為溶劑系統(tǒng)進(jìn)行純化，得到2-氨基-3-{4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基羰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸的TFA鹽(HPLC：方法A，保留時間＝2.846min，LCMSM+1423)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.10-3.30(m，2H)，3.72(d，6H)，4.05(m，1H)，7.42-7.62(m，4H)，8.22(m，3H)，9.30(m，2H)。30.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(2-(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸在20ml微波小瓶中，將2-氨基4，6-二氯嘧啶(0.164g，1mmol)、4-(2-三氟甲基-苯基)-鹽酸哌啶(0.266g，1mmol)和碳酸銫(0.684g，2.1mmol)溶于1，4-二烷(5ml)和H2O(5ml)的混合物中。該混合物在微波反應(yīng)器中210℃下攪拌20分鐘。去除溶劑，殘留物溶于5％甲醇的CH2Cl2(20ml)，對Na2SO4干燥，濃縮得到粗中間體，4-氯-6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(0.42g)，直接用于下一步。在10ml微波小瓶中，將該粗中間體(0.42g)、L-對-二羥硼基-苯丙氨酸(0.209g，1mmol)、碳酸鈉(0.210g，2mmol)和二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(35mg，0.05mmol)溶于MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物。密封該瓶，并在微波反應(yīng)器中150℃下攪拌6分鐘。過濾混合物，并濃縮濾液。殘留物溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通過制備型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)進(jìn)行純化，得到2-氨基-3-(4-{4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸的TFA鹽。HPLC：方法A，保留時間＝3.203min。LCMSM+1486。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-2.20(m，5H)，3.0-3.16(m，2H)，3.22-3.42(m，2H)，4.22(t，1H)，4.42-4.54(m，1H)，5.22-5.34(m，1H)，6.80(s，1H)，7.40(t，1H)，7.50-7.60(m，4H)，7.68(d，1H)，7.82(d，2H)。31.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸在20ml微波小瓶中，將2-氨基4，6-二氯嘧啶(0.164g，1mmol)、(R)-(+)-1-(2-萘基)-乙胺(0.171g，1mmol)和碳酸銫(0.358g，1.1mmol)溶于1，4-二烷(4ml)和H2O(4ml)的混合物中。密封該瓶，并在微波反應(yīng)器中210℃下攪拌20分鐘。去除溶劑，殘留物溶于CH2Cl2(50ml)，以水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗中間體，6-氯-N-4-(萘-2-基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.270g)，直接用于下一步。在微波小瓶中，將該粗中間體(0.27g)、L-對-二羥硼基-苯丙氨酸(0.210g，1mmol)、碳酸鈉(0.210g，2mmol)和二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(25mg，0.036mmol)溶于MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物。密封該瓶，并在微波反應(yīng)器中150℃下攪拌6分鐘。過濾混合物，并濃縮濾液。殘留物溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通過制備型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)進(jìn)行純化，得到2氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸的TFA鹽。HPLC：方法A，保留時間＝3.276min。LCMSM+1428。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.68(d，3H)，3.22-3.40(m，2H)，4.30(t，1H)，5.60(q，1H)，6.42(s，1H)，7.42-7.54(m，5H)，7.72(m，2H)，7.82-7.84(m，4H)。32.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(甲基((R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸在20ml微波小瓶中，將2-氨基4，6-二氯嘧啶(0.327g，2mmol)、甲基-(1-萘-2-基-乙基)-胺(0.360g，2mmol)和碳酸銫(0.717g，2.2mmol)溶于1，4-二烷(7.5ml)和H2O(7.5ml)的混合物中。密封該瓶，并在微波反應(yīng)器中210℃下攪拌20分鐘。去除溶劑，殘留物溶于CH2Cl2(50ml)，以水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗中間體，6-氯-N-4-甲基-N-4-(1-萘-2-基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.600g)，直接用于下一步。在微波小瓶中，將該粗中間體(0.30g)、L-對-二羥硼基-苯丙氨酸(0.210g，1mmol)、碳酸鈉(0.210g，2mmol)和二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(25mg，0.036mmol)溶于MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物。密封該瓶，并在微波反應(yīng)器中150℃下攪拌6分鐘。過濾混合物，并濃縮濾液。殘留物溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通過制備型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)進(jìn)行純化，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[甲基-(1-萘-2-基-乙基)氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸的TFA鹽(HPLC：方法C，保留時間＝2.945min，LCMSM+1442)1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.70(m，3H)，2.92(s，3H)，3.22-3.42(m，2H)，4.28(m，1H)，6.60(s，1H)，6.72(m，1H)，7.40-7.92(m，11H)。33.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((S)-2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸將2-氨基4，6-二氯嘧啶(0.096g，0.6mmol)、2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙醇(0.140g，0.55mmol)和NaH(96mg，0.60mmol)氮氣氣氛下加入無水二烷(20ml)。反應(yīng)80℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，并以水(0.2ml)淬滅。濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶于CH2Cl2(50ml)，以水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮后給出粗中間體，4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(0.22g)，直接用于下一步。在微波小瓶中，將該粗中間體(0.22g)、L-對-二羥硼基-苯丙氨酸(0.126g，0.6mmol)、碳酸鈉(0.126g，1.2mmol)和二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(15mg，0.021mmol)溶于MeCN(2.0ml)和H2O(2.0ml)的混合物。密封該瓶，并在微波反應(yīng)器中150℃下攪拌6分鐘。過濾混合物，并濃縮濾液。殘留物溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通過制備型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)進(jìn)行純化，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯基)-丙酸的TFA鹽(HPLC：方法C，保留時間＝3.190min.LCMSM+1513.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.22-3.42(m，2H)，3.86(s，3H)，4.32(1H)，6.88(m，1H)，6.92(1H)，7.20(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.50(d，2H)，7.63(d，1H)，7.80-7.90(m，4H)，8.05(s，1H)。34.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(聯(lián)苯-4-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸4-苯基苯甲醛(0.3g，1.65mmol)和2-氨基-5-溴吡嗪(0.24g，1.37mmol)以Na(OAc)3BH(0.44g，2.06mmol)的二氯乙烷(7.0ml)和乙酸(0.25ml)室溫下處理18小時?；旌衔镆远燃淄橄♂?，以1.0NNaOH洗滌，以鹽水洗滌，對MgSO4干燥，濃縮。層析(SiO2，EtOAc∶Hex，1∶1)給出0.18gN-(聯(lián)苯-4-基甲基)-5-溴吡嗪-2-胺。將N-(聯(lián)苯-4-基甲基)-5-溴吡嗪-2-胺(60mg，0.176mmol)、L-對-二羥硼基苯丙氨酸(37mg，0.176mmol)、三苯基膦二氯化鈀(3.6mg，0.0052mmol)、Na2CO3(37mg，0.353mmol)、乙腈(1.25ml)和水(1.25ml)在微波反應(yīng)器中150℃下加熱5分鐘。反應(yīng)物濃縮，溶于1.0NHCl，以醚洗滌兩次，濃縮，并通過制備型HPLC純化，給出41mg標(biāo)題化合物。M+1＝425；1HNMR(CD3OD)δ8.42(s，1H)，8.05(s，1H)，7.92(d，2H)，7.58(d，4H)，7.40(m，7H)，4.60(s，2H)，4.25(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)。35.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸2-萘甲醛(0.6g，3.84mmol)和2-氨基-5-溴吡嗪(0.56g，3.201mmol)以Na(OAc)3BH(1.02g，4.802mmol)的二氯乙烷(15.0ml)和乙酸(0.5ml)室溫下處理18小時?；旌衔镆远燃淄橄♂?，以1.0NNaOH洗滌，以鹽水洗滌，對MgSO4干燥，濃縮。層析(SiO2，EtOAc∶Hex，1∶1)給出0.49g5-溴-N-(萘-2-基甲基)吡嗪-2-胺。將5-溴-N-(萘-2-基甲基)吡嗪-2-胺(0.2g，0.637mmol)、L-對-二羥硼基苯丙氨酸(0.13g，0.637mmol)、三苯基膦二氯化鈀(13mg，0.019mmol)、Na2CO3(0.13g，1.27mmol)、乙腈(5ml)和水(5ml)在微波反應(yīng)器中150℃下加熱5分鐘。反應(yīng)物濃縮，溶于1.0NHCl，以醚洗滌兩次，濃縮，溶于甲醇，過濾和濃縮，以生成0.12g標(biāo)題化合物。M+1＝399；1HNMR(CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.37(s，1H)，7.90(m，6H)，7.50(m，5H)，4.85(s，2H)，4.30(t，1H)，3.38(m，1H)，3.22(m，1H)。36.合成(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸(0.15g，0.345mmol)以三乙胺(87mg，0.862mmol)和boc-酐(84mg，0.379)的二烷(3ml)和H2O(3ml)0℃下處理?；旌衔餃?zé)嶂潦覝兀嚢柽^夜?；旌衔餄饪s，在EtOAc和H2O之間分配。水相以1.0NHCl酸化至pH＝1，并以EtOAc抽提。合并有機相，以鹽水洗滌，對MgSO4干燥，濃縮后生成48mg標(biāo)題化合物。37.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸2-嗎啉代乙酯將(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸(48mg，0.090mmol)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(12mg，0.090mmol)、三乙胺(18mg，0.180mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP，18mg，0.090mmol)在二氯甲烷(3.0ml)中室溫下攪拌5小時。加入另外的三乙胺(18mg，0.180mmol)和BOP(18mg，0.090mmol)，混合物攪拌過夜?；旌衔餄饪s，并借助制備型HPLC純化，給出2mg標(biāo)題化合物。38.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸向4′-溴-2，2，2-三氟乙酰苯(5.0g，19.76mmol)的THF(50ml)中，0℃下加入NaBH4(1.5g，39.52mmol)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝兀嚢?小時。通過TLC(CH2Cl2)監(jiān)控反應(yīng)完成?；旌衔镆訦2O淬滅，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以去除大部分THF，并以CH2Cl2抽提兩次。合并有機物，以鹽水洗滌，濃縮至小體積，并通過硅膠塞過濾。二氧化硅以CH2Cl2洗滌，洗脫產(chǎn)物，所得溶液濃縮，給出4.65g1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率92％。向Pd(PPh3)4(2.1g，1.823mmol)中0℃下用15分鐘加入3-氟苯基溴化鎂(55ml，1.0M3-氟苯基溴化鎂的THF，55mmol)。移出冰浴，混合物攪拌30分鐘。用10分鐘加入1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(4.65g，18.23mmol)的THF(50ml)?；旌衔锛訜峄亓?小時，通過LC(Sunfirecolumn，TFA)顯示完成。冷卻混合物，以H2O淬滅，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以去除大部分THF，并以CH2Cl2抽提3次。合并有機物，以鹽水洗滌，對MgSO4干燥，并濃縮。層析(SiO2，CH2Cl2)給出4.64g2，2，2-三氟-1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)乙醇。收率94％。向2，2，2-三氟-1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)乙醇(1.4g，5.18mmol)的THF(50ml)中，0℃下加入NaH(60％NaH的礦物油，0.31g，7.77mmol)。移出冰浴，混合物攪拌30分鐘。立即加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.0g，6.22mmol)的THF(25ml)。混合物加熱至50℃5小時。通過LCMS(Sunfire，TFA)監(jiān)控反應(yīng)完成?；旌衔锢鋮s，以鹽水淬滅，并以CH2Cl2抽提3次。合并有機物，以鹽水洗滌，對MgSO4干燥，并濃縮。層析(SiO2，CH2Cl2)給出1.48g4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)乙氧基)嘧啶-2-胺。收率73％。將4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)乙氧基)嘧啶-2-胺(0.75g，1.89mmol)、L-對-二羥硼基苯丙氨酸(0.47g，2.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(79mg，0.113mmol)、Na2CO3(0.44g，4.15mmol)、乙腈(10ml)和H2O(10ml)合并于20ml微波反應(yīng)器，并在微波中150℃下加熱7分鐘。通過LCMS(Sunfire，中性)監(jiān)控反應(yīng)完成?；旌衔餄饪s，溶于NaOH(20ml0.5N)，過濾，以醚抽提3次，冷卻至0℃。0℃下，緩慢加入1.0NHCl，直到pH達(dá)到6.5?；旌衔?℃下攪拌30分鐘，過濾產(chǎn)物，空氣中干燥，以過量2.0NHCl的醚處理，濃縮，然后以CH2Cl2研磨，給出1.12g，99％(95.5％純度)。通過制備型HPLC(Sunfire，TFA)純化出385mg，濃縮，以過量1.0NHCl(水溶液)處理，濃縮至小體積，凍干得到240mg標(biāo)題化合物。M+1＝527；1HNMRδ(CD3OD)7.86(d，2H)，7.64(s，4H)，7.49(d，2H)，7.36(m，2H)，7.28(m，1H)，7.02(m，1H)，6.95(s，1H)，6.75(q，1H)，4.26(t，1H)，3.32(m，1H)，3.21(m，1H)。39.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(芐硫基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸芐硫醇(0.14g，1.11mmol)以NaH(60％NaH的礦物油，67mg，1.66mmol)的無水THF(15ml)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.2g，1.22mmol)，混合物攪拌過夜。混合物以二氯甲烷稀釋，用水、再用鹽水洗滌，對MgSO4干燥，濃縮給出0.11g4-(芐硫基)-6-氯嘧啶-2-胺。將4-(芐硫基)-6-氯嘧啶-2-胺(0.1g，0.397mmol)、L-對-二羥硼基苯丙氨酸(0.1g，0.477mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol)、Na2CO3(93mg，0.874mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中150℃下加熱5分鐘。混合物濃縮，并通過制備型HPLC純化，給出0.42g標(biāo)題化合物。M+1＝381；1HNMR(CD3OD)δ7.8(d，2H)，7.37(t，4H)，7.23(m，2H)，7.16(m，1H)，6.98(s，1H)，4.43(s，2H)，4.20(t，1H)，3.29(m，1H)，3.13(M，1H)。40.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(萘-2-基甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸2-巰基萘(0.2g，1.148)以NaH(60％NaH的礦物油，92mg，2.30mmol)的無水THF(10ml)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.21g，1.26mmol)，混合物攪拌過夜?；旌衔镆远燃淄橄♂?，用水、再用鹽水洗滌，對MgSO4干燥，濃縮給出0.18g4-氯-6-(萘-2-基甲硫基)嘧啶-2-胺。將4-氯-6-(萘-2-基甲硫基)嘧啶-2-胺(0.1g，0.331mmol)、L-對-二羥硼基苯丙氨酸(83mg，0.397mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.020mmol)、Na2CO3(77mg，0.729mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中150℃下加熱5分鐘?；旌衔餄饪s，并通過制備型HPLC純化，給出57mg標(biāo)題化合物。M+1＝431；1HNMR(CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.79(d，2H)，7.72(d，3H)，7.46(dd，1H)，7.35(m，4H)，6.95(s，1H)，4.58(s，2H)，4.17(m，1H)，3.26(m，1H)，3.11(m，1H)。41.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸3，5-二氟苯基-三氟甲基酮以NaBH4(0.18g，4.76mmol)的THF(5ml)處理2小時。混合物以水淬滅，用二氯甲烷抽提(2×)。合并有機物，通過硅膠過濾，濃縮給出0.46g1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇。1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.1g，0.471mmol)以NaH(60％NaH的礦物油，38mg，0.943mmol)的無水THF(3ml)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(77mg，0.471mmol)，混合物50℃下攪拌6小時。混合物以水淬滅，并用二氯甲烷抽提(2×)。合并有機物，用水再用鹽水洗滌，對MgSO4干燥，濃縮給出0.14g4-氯-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-2-胺。將4-氯-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(0.14g，0.421mmol)、L-對-二羥硼基苯丙氨酸(110mg，0.505mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol)、Na2CO3(98mg，0.926mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中150℃下加熱5分鐘?；旌衔餄饪s，并通過制備型HPLC純化，給出74mg標(biāo)題化合物。M+1＝469；1HNMR(CD3OD)δ7.83(d，2H)，7.47(m，1H)，7.38(m，4H)，7.28(m，1H)，4.21(t，1H)，3.29(m，1H)，3.15(m，1H)。42.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸向4′-溴-2，2，2-三氟乙酰苯(5.0g，19.76mmol)的THF(50ml)溶液中0℃下加入NaBH4(1.5g，39.52mmol)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝兀嚢?小時。通過TLC(CH2Cl2)監(jiān)控反應(yīng)完成?；旌衔镆訦2O淬滅，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移出大部分THF，用CH2Cl2抽提兩次。合并有機物，用鹽水洗滌，濃縮至小體積，通過硅膠塞過濾。二氧化硅用CH2Cl2洗滌來洗脫產(chǎn)物，濃縮所得溶液，給出4.65g1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率：92％。將1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.13g，0.525mmol)、間甲苯硼酸(0.1g，0.736mmol)、Fibercat(4.28％Pd，47mg，0.0157mmolPd)、K2CO3(0.22g，1.576mmol)、EtOH(3ml)和H2O(0.5ml)合并，并在80℃下加熱4小時。通過TLC(CH2Cl2)顯示反應(yīng)完成?；旌衔锢鋮s，過濾，濃縮，在CH2Cl2中調(diào)漿，經(jīng)硅膠(CH2Cl2)層析給出0.1g2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醇。收率：72％?；蛘撸瑢?-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.98g，3.86mmol)、間苯基硼酸(0.63g，4.63mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.16g，0.232mmolPd)、Na2CO3(0.90g，8.49mmol)、AcCN(10ml)和H2O(10ml)合并，并在微波中150℃下加熱10分鐘。通過TLC(CH2Cl2)顯示反應(yīng)完成?；旌衔锢鋮s，濃縮，在CH2Cl2中調(diào)漿，過濾，并經(jīng)硅膠(CH2Cl2)層析，給出0.80g2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醇。收率：79％?；蛘撸瑢⑺亩』@(1.0NTBAF的THF13uL，3.3mg，0.013mmol)0℃下加至3-甲基-聯(lián)苯基-2-甲醛(0.25g，1.27mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(0.25g，1.53mmol)的THF(1.5ml)混合物中。反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時。加入HCl(3.0N，2.0ml)，攪拌混合物3小時?；旌衔餄饪s，溶于二氯甲烷，通過硅膠過濾，濃縮給出0.15g2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醇。2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙醇(0.15g，0.563mmol)以NaH(60％NaH的礦物油，45mg，1.12mmol)的無水THF(5ml)處理30分鐘。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(92mg，0.5633mmol)，混合物50℃下攪拌6小時?；旌衔镆运銣?，并用二氯甲烷抽提(2×)。合并有機物，用水再用鹽水洗滌，對MgSO4干燥，濃縮給出0.16g4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙氧基)嘧啶-2-胺。將4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基聯(lián)苯-2-基)乙氧基)嘧啶-2-胺(0.16g，0.406mmol)、L-對-二羥硼基苯丙氨酸(10mg，0.487mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol)、Na2CO3(95mg，0.894mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中150℃下加熱5分鐘?；旌衔餄饪s，并通過制備型HPLC純化，給出105mg標(biāo)題化合物。M+1＝523；1HNMR(CD3OD)δ7.85(d，2H)，7.70(d，1H)，7.44(m，4H)，7.31(t，1H)，7.21(m，2H)，7.10(m，2H)，6.87(q，1H)，6.84(s，1H)，4.25(t，1H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)。43.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基氨基)吡啶-3-基)苯基)丙酸將三乙酰氧基硼氫化鈉(245mg，1.16mmol)加至5-溴-吡啶-3-胺(100mg，0.57mmol)和3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(127mg，0.57mmol)的10ml1，2-二氯乙烷(DCE)的溶液、HOAc(66μL，2當(dāng)量1.16mmol)溶液，混合物室溫下攪拌過夜，接著加入15mlDCE。有機相用水洗滌，并對硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，給出200mg粗5-溴-N-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基)吡啶-3-胺，用于下一步，無需進(jìn)一步純化。微波用Emrys操作瓶(2-5ml)裝有5-溴-N-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基芐基)吡啶-3-胺(40mg，0.106mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(22mg，0.106mmol)和2ml乙腈。向上述溶液加入碳酸鈉水溶液(2ml，1M)，接著加入10mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，用微波加熱至180℃10分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于2.5ml甲醇，并經(jīng)Prep-LC純化，給出20mg(S)-2-氨基-3-(4-(5-3-(環(huán)戊氧基-4-甲氧基-芐基氨基)吡啶-3-基)苯基)-丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.59(m，2H)，1.7(m，6H)，3.17(m，1H)，3.3(m，1H)，3.75(s，3H)，4.2(dd，1H)4.39(s，2H)，4.7(m，1H)，6.9(m，3H)，7.4(d，2H)，7.6(d，2H)，7.7(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)；分析HPLC：RT2.69；M+1：462(RT：1.285)。44.合成2-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸向2-(二苯基亞甲基-氨基)乙酸叔丁酯(400mg，1.35mmol)的THF(25ml)溶液中，-78℃下用5分鐘加入LDA(1.8MLDA的THF，2當(dāng)量，2.7mmol，來自Aldrich的新瓶)的溶液，所得混合物攪拌20分鐘。用5分鐘將2-(3-(溴甲基)苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼烷(dioxaborinane)(460mg，1.2當(dāng)量1.62mmol)的THF(10ml)溶液滴加至反應(yīng)混合物。同樣溫度(-78℃)下繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，室溫下放置3小時。反應(yīng)用飽和NH4Cl淬滅，接著加入水(30ml)，并用EtOAc抽提(2×40ml)。合并有機級分，并對Na2SO4干燥。然后，減壓下濃縮溶劑，粗3-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)2(聯(lián)苯基亞甲基氨基)丙酸叔丁酯通過柱層析純化，提供半固體的產(chǎn)物。微波用Emrys操作瓶(20ml)裝有(R)-6-氯-N2-(1-(萘-2-基)乙基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(100mg，0.33mmol)、3-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-2-(聯(lián)苯基亞甲基氨基)丙酸叔丁酯(248mg，0.5mmol，1.5當(dāng)量)和6ml乙腈，并且向上述溶液加入6ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入10mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，用微波加熱至190℃10分鐘。冷卻后，該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于10mlTHF，其中加入5NHCl(5ml)?；旌衔锘亓?小時，以便去保護(hù)二苯酮和叔丁基基團(tuán)。所得反應(yīng)混合物濃縮，溶于甲醇(8ml)，并經(jīng)Prep-LC純化，得到15mg2-氨基-3-(4(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.85(d，3H)，3.2-3.45(m，2H)，4.37(m，1H)，5.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m4H)，7.9(m，4H)，8.18(m，2H)，分析HPLC：RT2.79M+1：429(RT：1.35)。45.合成2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-氟苯基)丙酸-78℃下，用5分鐘向2-(聯(lián)苯基亞甲基-氨基)乙酸叔丁酯(1.1g，3.73mmol)的THF(30ml)溶液加入LDA(1.8M的THF，1當(dāng)量，3.73mmol，來自Aldrich的新瓶)溶液，所得混合物攪拌20分鐘。將4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(1g，3.74mmol)的THF(10ml)溶液用5分鐘滴加至反應(yīng)混合物中。-78℃下繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，其后室溫下放置3小時。反應(yīng)以飽和NH4Cl淬滅，之后加入水(30ml)。產(chǎn)物以EtOAc抽提(2×40ml)，合并有機級分，并對Na2SO4干燥。減壓下濃縮溶劑，粗3-(4-溴-2-氟苯基)-2-(聯(lián)苯基亞甲基氨基)-丙酸叔丁酯通過柱層析純化。得到固體產(chǎn)物。微波用Emrys操作瓶(20ml)裝有3-(4-溴-2-氟苯基)-2-(聯(lián)苯基亞甲基-氨基)丙酸叔丁酯(600mg，1.24mmol)、Pd(dba)2(71mg，0.124mmol)、PCy3(35mg，0.124mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧雜戊硼烷(346mg，1.1當(dāng)量，1.36mmol)和KOAc(182mg，1.5當(dāng)量，1.86mmol)的20mlDMF溶液。密封反應(yīng)容器，并通過微波加熱至160℃20分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物減壓下蒸發(fā)至干。殘留物溶于H2O(30ml)，以EtOAc抽提(2×40ml)，并經(jīng)Prep-LC純化，給出220mg2-(聯(lián)苯基亞甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸叔丁酯。微波用Emrys操作瓶(5ml)裝有(R)-6-氯-N2-(1-(萘-2-基)乙基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(67mg，0.22mmol)、2-(聯(lián)苯基亞甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸叔丁酯(120mg，0.22mmol)和2ml乙腈。向上述溶液加入碳酸鈉水溶液(2ml，1M)，接著加入10mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并通過微波加熱至190℃10分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于10mlTHF，然后其中加入5NHCl(2ml)?；旌衔锘亓?小時(二苯酮和叔丁基基團(tuán)去保護(hù))。兩個基團(tuán)去保護(hù)之后，混合物濃縮，溶于甲醇(5ml)，并經(jīng)Prep-LC純化，得到10mg2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-氟苯基)丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.6(d，3H)，3.07(m，1H)，3.45(m，1H)，3.8(m，1H)，5.45(m，1H)，7.4(m，4H)，7.6(m1H)，7.8(m，4H)，8.08(m，1H)，分析HPLC：RT2.88，M+1：447(RT：1.44)。46.合成(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(金剛烷基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸金剛烷胺(1當(dāng)量)、2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(1當(dāng)量)和二異丙基乙胺(5當(dāng)量，Aldrich)的無水1，4-二烷的溶液130℃下回流3小時。反應(yīng)完成后，減壓下除去二烷。然后，反應(yīng)物冷卻至室溫，加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷抽提(2×40ml)。合并的有機溶液對Na2SO4干燥，濃縮得到產(chǎn)物，用于下一步無需純化。微波用Emrys操作瓶(20ml)裝有金剛烷三嗪氯化物(200mg，0.65mmol)、4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(135mg，0.65mmol)和5ml乙腈。向上述溶液加入碳酸鈉水溶液(5ml，1M)，接著加入5mol％二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封反應(yīng)容器，并通過微波加熱至190℃20分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于4ml甲醇，并經(jīng)Prep-LC純化，給出60mg(收率21％)偶聯(lián)產(chǎn)物。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.22(m，3H)，1.6-1-8(m，12H)，2.01(d，3H)，3.25-3.42(m，2H)，4.0(m，1H)，4.40(m，1H)，7.6(d，2H)，8.2(d，2H)，分析HPLC：RT3.11，M+1：437(RT：1.76)。47.(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(金剛烷基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的替代合成金剛烷(2-基)乙基氰基胍的制備是通過形成氰基胍(1當(dāng)量)、(S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基丙酸(1當(dāng)量)和叔丁醇鉀(3.5當(dāng)量，Aldrich)的無水n-BuOH溶液，該溶液在密封管中160℃下劇烈回流2天。反應(yīng)完成后，讓混合物冷卻至室溫，反應(yīng)用水淬滅。減壓下除去溶劑。再次，冷卻至室溫之后，反應(yīng)混合物加入1NNaOH，使pH至12-14。然后，去除雜質(zhì)，同時以醚∶EtOAc(9∶1，2×100ml)抽提。水溶液冷卻至0℃，然后加入1NHCl，調(diào)節(jié)pH至7。在H2O中緩慢搗碎淺黃色產(chǎn)物，混合物在冰箱中留置30分鐘，過濾得到固體，純度92％。從MeOH結(jié)晶化合物，得到白色固體(＞98％純，48-78％收率)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.0(d，3H)，1.45-1.6(m，6H)，4.62-4.8(m，4H)2.0(m，2H)，3.3(m，1H)，3.5(m，1H)；分析HPLC：RT2.69；M+1：462(RT：1.285)。標(biāo)題化合物利用合成路線6所示方法，制備自金剛烷(2-基)乙基氰基胍。48.合成(S)-2-氨基-3-(4-(5-氟-4-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)嘧啶-2-基)苯基)丙酸在10ml微波小瓶中，將(R)-(+)-1-(2-萘基)乙胺(102.6mg，0.599mmol)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(100mg，0.599mmol)和碳酸銫(390mg，1.2mmol)的混合物溶于1，4-二烷(3ml)和H2O(3ml)中?；旌衔镌谖⒉ǚ磻?yīng)器中80℃下攪拌10分鐘。殘留物溶于CH2Cl2(50ml)，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到粗中間體2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-(1-萘-2-基-乙基)-胺。然后，在20ml微波小瓶中，將粗中間體(250mg，0.83mmol)溶于6.0mlMeCN和6mlH2O中。向該溶液加入L-對-二羥硼基-苯丙氨酸(173.6mg，0.83mmol)、碳酸鈉(173.6mg，1.66mmol)和催化量的二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(11.6mg，0.0166mmol)。然后密封反應(yīng)小瓶，并在微波反應(yīng)器中150℃下攪拌7分鐘。過濾內(nèi)容物，濾液濃縮，溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通過制備型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)進(jìn)行純化。合并的純級分真空蒸發(fā)，進(jìn)一步在凍干機中干燥，給出154mg2-氨基-3-{4-[5-氟-4-(1-萘-2-基-乙基氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.8(d，3H)3.2-3.4(m，2H)，4.35(m，1H)，5.7(q，1H)，7.5(m，4H)，7.6(d，1H)，7.8-7.9(m，4H)，8.1(d，2H)，8.3(d，1H).LCMS：M+1＝431。49.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)-芐基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸在20ml微波小瓶中，將三氟甲基芐胺(106.8mg，0.610mmol)、2-氨基-4，6-二氯嘧啶(100mg，0.610mmol)和碳酸銫(217mg，1.2mmol)的混合物溶于1，4-二烷(6ml)和H2O(6ml)?；旌衔镌谖⒉ǚ磻?yīng)器中210℃下攪拌25分鐘。然后去除溶劑，殘留物溶于CH2Cl2(50ml)，用水(20ml)再用鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到粗中間體6-氯-N-4′-(三氟甲基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺。然后，在10ml微波小瓶中，將粗中間體(150mg，0.497mmol)溶于3.0mlMeCN和3mlH2O。向該溶液加入L-對-二羥硼基-苯丙氨酸(104mg，0.497mmol)、碳酸鈉(150mg，0.994mmol)和催化量的二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(6.9mg，0.00994mmol)。然后密封反應(yīng)瓶，并在微波反應(yīng)器中150℃下攪拌5分鐘。過濾內(nèi)容物，濾液濃縮，溶于MeOH和H2O(1∶1)，并通過制備型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)進(jìn)行純化。合并的純級分真空下蒸發(fā)，進(jìn)一步在凍干機中干燥，得到2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(4-三氟甲基-芐基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸。NMR：1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.1-3.3(m，2H)，4.2(t，1H)，4.7(s，2H)，6.3(s，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.6(d，2H)，7.7(d，2H).LCMS：M+1＝432。50.合成2-氨基-3-(5-(5-苯基噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基)丙酸向5ml微波小瓶加入2-氨基-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸(0.020g，0.071mmol)，該微波小瓶含有5-苯基-噻吩-2-硼酸(0.016g，0.078mmol)、Na2CO3(0.015g，0.142mmol)、乙腈(1.5ml)/水(1.5ml)和二氯雙(三苯基膦)-鈀(3mg，0.003mmol)。微波小瓶加帽，并在微波照射下150℃攪拌5分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，通過注射過濾器過濾，然后經(jīng)反相制備型HPLC，利用YMC-PackODS100×30mmID柱(MeOH/H2O/TFA溶劑系統(tǒng))分離。純級分真空下濃縮。然后產(chǎn)物懸浮于5ml水，冷凍和凍干給出5mg純產(chǎn)物，2-氨基-3-[5-(5-苯基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：3.21-3.26(m，2H)，4.25(q，1H)，7.15-7.35(m，8H)，7.58(d，2H)，7.82(d，1H)。51.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-苯氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸1-乙炔基-4-苯氧基-苯(126mg，0.65mmol)和(S)-3-(4-疊氮-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(200mg，0.65mg)的H2O：二烷(5∶1)的混合物在密封管中100℃下加熱過夜。反應(yīng)完成后，加入3NHCl(5ml)，混合物50℃下攪拌2小時。去除溶劑給出粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物溶于MeOH，并通過制備型HPLC純化，給出45mg所需產(chǎn)物(收率：29％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.3(m，1H)，6.9(d，2H)，7.0(d，2H)，7.2(m，1H)，7.3(d，2H)，7.4-7.55(m，6H)，8.0(s，1H)。52.合成(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸和(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸噻吩-2-羧酸(4-乙基-苯基)酰胺(117mg，0.49mmol)和(S)-3-(4-疊氮-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(150mg，0.49mg)的5mlH2O：二烷(5∶1)的混合物在密封管中100℃下加熱過夜。反應(yīng)完成后，加入3NHCl(5ml)，混合物50℃下攪拌2小時。去除溶劑給出粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物溶于MeOH，并通過制備型HPLC純化。根據(jù)LCMS(保留時間)和NMR，獲得兩種區(qū)域異構(gòu)體(regio-isomers)(總收率：70mg，66％)。主要產(chǎn)物為(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.3(m，1H)，7.15(m，1H)，7.3(d，2H)，7.6(m，4H)，7.0(m，3H)，7.95(d，1H)，8.0(s，1H)。次要產(chǎn)物為(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.35(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(d，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.75(m，3H)，7.95(d，1H)，8.05(s，1H)。53.合成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸將2-氨基4，6-二氯嘧啶(0.180g，1.1mmol)、三甲基-苯基乙炔基-錫烷(0.264g，1mmol)溶于THF(20ml)，該混合物65℃下攪拌12小時。LCMS指示反應(yīng)完成。去除溶劑，殘留物直接用于下一步。在10ml微波小瓶中，將粗中間體(0.42g)、L-對-二羥硼基-苯丙氨酸(0.210g，1mmol)、碳酸鈉(0.210g，2mmol)、和二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(25mg，0.036mmol)溶于MeCN(3ml)和H2O(3ml)的混合物。密封該瓶，并在微波反應(yīng)器中150℃下攪拌6分鐘。過濾混合物，濾液濃縮。殘留物通過制備型HPLC，利用MeOH/H2O/TFA作為溶劑系統(tǒng)進(jìn)行純化，得到(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-苯基乙炔基-嘧啶-4-基(-苯基]-丙酸的TFA鹽。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)3.20-3.42(m，2H)，4.31(m，1H)，7.40-7.51(m，6H)，7.62(d，2H)，8.18(d，2H)。54.其他化合物利用本領(lǐng)域公知和/或在此所述的方法制備的其他化合物列舉于下：55.體外抑制分析人TPH1、TPH2、酪氨酸羥化酶(TH)和苯丙氨酸羥化酶(PH)均分別利用下列登錄號的基因生成：X52836，AY098914，X05290，和U49897。人TPH1的全長編碼序列克隆至細(xì)菌表達(dá)載體pET24(Novagen，Madison，WI，USA)中。將包藏表達(dá)載體的單個BL21(DE3)細(xì)胞的菌落接種至50mlL肉湯(LB)-卡那霉素培養(yǎng)基并在37℃振蕩生長過夜。然后將一半培養(yǎng)物(25ml)轉(zhuǎn)移至3L培養(yǎng)基，所述培養(yǎng)基含有1.5％酵母提取物、2％Bacto蛋白胨、0.1mM色氨酸、0.1mM硫酸亞鐵銨、和50mM磷酸鹽緩沖液(pH7.0)，并在37℃下，補充40％氧，維持pH7.0，和添加葡萄糖，生長至OD600＝6。用15％D-乳糖，在25℃下用10小時時間誘導(dǎo)TPH1的表達(dá)。細(xì)胞旋轉(zhuǎn)沉降，并以磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌一次?；谄渑c蝶呤的結(jié)合，TPH1通過親和層析純化。細(xì)胞團(tuán)重懸浮于裂解緩沖液(100ml/20g)，所述裂解緩沖液含有50mMTris-Cl、pH7.6，0.5MNaCl、0.1％Tween-20、2mMEDTA、5mMDTT、蛋白酶抑制劑混合物(RocheAppliedScience，Indianapolis，IN，USA)和1mM苯甲烷磺酰氟(PMSF)，細(xì)胞以微射流納米均質(zhì)機(microfluidizer)裂解。裂解液離心，并將上清液上樣至蝶呤偶聯(lián)的瓊脂糖凝膠4B柱上，該柱以含有50mMTris、pH8.0，2MNaCl、0.1％Tween-20、0.5mMEDTA和2mMDTT的緩沖液平衡。該柱以50ml該緩沖液洗滌，并且TPH1以下述緩沖液洗脫，所述緩沖液含有30mMNaHCO3、pH10.5，0.5MNaCl、0.1％Tween-20、0.5mMEDTA、2mMDTT和10％甘油。洗脫的酶立即以200mMKH2PO4、pH7.0，0.5MNaCl、20mMDTT、0.5mMEDTA和10％甘油中和，并存儲于-80℃?；旧弦韵嗤绞奖磉_(dá)和純化人色氨酸羥化酶II型(TPH2)、酪氨酸羥化酶(TH)和苯丙氨酸羥化酶(PAH)，除在生長期間對TH而言細(xì)胞補充酪氨酸和對PAH而言補充苯丙氨酸之外。在反應(yīng)混合物中測量TPH1和TPH2活性，所述混合物含有50mM4-嗎啉丙磺酸(MOPS)、pH7.0，60μM色氨酸、100mM硫酸銨、100μM硫酸亞鐵銨、0.5mM三(2-羧乙基)膦(TCEP)、0.3mM6-甲基四氫蝶呤、0.05mg/ml過氧化氫酶和0.9mMDTT。通過添加TPH1至終濃度7.5nM，起動反應(yīng)。根據(jù)360nm(激發(fā)波長＝300nm)處的熒光變化，確定反應(yīng)的初始速度。通過測量不同化合物濃度下它們的活性，確定TPH1和TPH2抑制，并利用下列方程計算給定化合物的效力：其中v是給定化合物濃度C的初始速度，v0是C＝0時的v，b是背景信號，D是接近等于1的Hill斜率，以及Ic50是化合物抑制最大酶活性一半的濃度。通過測量分別利用L-[3，4-3H]-酪氨酸和L-[4-3H]-苯丙氨酸生成的3H2O的量，確定人TH和PAH活性。首先將酶(100nM)與其0.1mM底物溫育約10分鐘，并添加至反應(yīng)混合物，所述混合物含有50mMMOPS、pH7.2，100mM硫酸銨0.05％Tween-20、1.5mMTCEP、100μM硫酸亞鐵銨、0.1mM酪氨酸或苯丙氨酸、0.2mM6-甲基四氫蝶呤、0.05mg/ml過氧化氫酶和2mMDTT。讓反應(yīng)繼續(xù)10-15分鐘，并通過添加2MHCl終止。然后，該混合物經(jīng)過活性炭過濾，并通過閃爍計數(shù)確定濾液的放射活性。利用該分析確定化合物對TH和PAH的活性，并以對TPH1和TPH2相同的方式計算。56.基于細(xì)胞的抑制分析兩種類型的細(xì)胞系用于篩選：RBL2H3是大鼠肥大細(xì)胞瘤細(xì)胞系，其含有TPH1，并自發(fā)制備5-羥色胺(5HT)；BON是人類類癌細(xì)胞系，其含有TPH1，并制備5-羥基色氨酸(5HTP)。CBA是以96-孔板形式進(jìn)行的。HPLC中所用的流動相含有97％100mM乙酸鈉，pH3.5和3％乙腈。WatersC18柱(4.6×50mm)與WatersHPLC(型號2795)一起使用。通過設(shè)定280nm作為激發(fā)波長，和360nm作為發(fā)射波長，多通道熒光計(型號2475)用于監(jiān)控通流(flowthrough)。RBLCBA：細(xì)胞在完全培養(yǎng)基(含有5％牛血清)中生長3-4小時，使細(xì)胞附著于板孔(7K細(xì)胞/孔)。然后將化合物以0.016μM-11.36μM的濃度范圍添加至各孔。對照是在沒有任何化合物存在的完全培養(yǎng)基中的細(xì)胞。37℃下孵育3天后收集細(xì)胞。細(xì)胞在沒有化合物存在時＞95％匯合。從板中除去培養(yǎng)基，細(xì)胞以等體積的0.1NNaOH裂解。細(xì)胞裂解物的大部分通過與等體積的1MTCA混合處理，然后通過玻璃纖維過濾。濾液上樣至反相HPLC，用于分析5HT濃度。細(xì)胞裂解物的小部分也被取出，以測量細(xì)胞的蛋白濃度，該濃度反映化合物在使用濃度下的細(xì)胞毒性。利用BCA方法測量蛋白濃度。根據(jù)上面提供的方程，在未經(jīng)化合物處理的細(xì)胞中5HT的平均水平用作IC50推導(dǎo)中的最大值。5HT的最小值或者設(shè)定為0，或者來自以最高濃度的化合物處理的細(xì)胞，如果該濃度下化合物沒有細(xì)胞毒性。BONCBA：細(xì)胞在等體積的帶有5％牛血清的DMEM和F12K中生長3-4小時(20K細(xì)胞/孔)，并加入0.07μM-50μM濃度范圍的化合物。細(xì)胞于37℃下孵育過夜。然后取出50μM培養(yǎng)物上清，用于5HTP測量。上清與等體積的1MTCA混合，然后通過玻璃纖維過濾。將濾液上樣至反相HPLC上，用于5HTP濃度測量。通過用PromegaCelltiter-Glo發(fā)光細(xì)胞存活力分析處理剩余細(xì)胞，測量細(xì)胞存活力。然后，以與RBLCBA的相同方式計算化合物效力。57.體內(nèi)效果本發(fā)明有效TPH1抑制劑的體內(nèi)效果在若干研究中通過在口服給藥該化合物之后確定小鼠腸和腦中5-HT水平的變化進(jìn)行評價。該化合物配制在不同介質(zhì)中，以提供懸浮液或溶液。一般而言，14-周齡雄性C57白化小鼠每天一次以5ml/kg口飼服藥，連續(xù)四天。最后一劑之后5小時，快速處死動物。立即采集并冷凍腸道和全腦的多個區(qū)域。從組織提取并通過HPLC測量5-HT。采集血樣用于曝露分析。發(fā)現(xiàn)有效TPH1抑制劑在小腸和大腸但不在腦中減少5-HT水平。在一個研究中，該化合物配制在水中，并以四種不同劑量水平對小鼠給藥：15，50，150，和500mg/kg，每天一次口飼。如圖1所示，該化合物以劑量依賴方式顯著減少空腸和回腸中的5-HT。結(jié)腸中，在50、150和500mg/kg/天劑量水平下，可見統(tǒng)計學(xué)顯著性的5-HT減少。任何劑量水平下，均未觀察到腦中5-HT水平的顯著變化。