本發(fā)明涉及一種制備去氧孕烯重要中間體的新工藝。
背景技術：
去氧孕烯是新一代強效孕激素，它在人體內(nèi)代謝為其有效成分依托孕烯，而依托孕烯對孕激素受體親和力強，有可靠的抑制排卵作用，對雄激素受體親和力低,故只有輕微的雄激素和蛋白同化代謝活性，無雄激素活性,卻有較強的抗雌激素活性,對脂代謝無不良影響，對人體生理代謝影響小。去氧孕烯是第三代新型避孕藥物，其結(jié)構(gòu)式如下：
目前，已有的技術中，關鍵步驟為化合物(2)經(jīng)17位羰基進行1,2加成獲得加成物(3)，隨后對3位羰基縮酮保護酸性水解獲得目標產(chǎn)物。其反應式如下：
如j.amer.chem.soc.,1998,121:710-714提供了一種制備去氧孕烯的方法，其利用化合物(2)經(jīng)過乙二硫醇保護3位羰基，隨后利用金屬鋰、液氨方法脫除乙二硫醇縮酮獲得關鍵化合物(4)。
該重要中間體經(jīng)過對17位羥基的氧化、隨后對17位羰基利用乙炔基鋰試劑進行1,2加成獲得目標產(chǎn)物去氧孕烯。在獲得重要中間體化合物(4)的過程中，文獻報道利用了乙二硫醇這一具有惡臭同時毒性較大物質(zhì)且價格昂貴，下一步反應大量使用金屬鋰以及液氨在超低溫下進行反應脫除乙二硫醇縮酮。金屬鋰價格昂貴且具有一定危險性，液氨對環(huán)境污染大同時整個反應條件非?？量?，需要無水無氧低溫反應，限制了其工業(yè)化使用。另需指出的是脫除乙二硫醇縮酮的過程中會發(fā)生較為明顯的雙鍵遷移問題，具體見下：
其中化合物(4’)是脫除乙二硫醇縮酮過程電子轉(zhuǎn)移的副產(chǎn)物，且其與(4)的比例約為4:96。該物質(zhì)與化合物(4)極性非常接近，利用傳統(tǒng)的分離純化方式如重結(jié)晶、柱層析都無法有效去除該物質(zhì)。綜上所述，該關鍵步驟的問題限制了其在工業(yè)化生產(chǎn)中的使用。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種去氧孕烯重要中間體的制備方法，以克服現(xiàn)有技術存在的上述缺陷。
本方法的方法包括如下步驟：
將化合物(2)溶解于溶劑中，然后加入鹵化鋅、溶劑和三烷氧基硅烷的混合體系，-20～60℃，反應0.5～12.0h，然后從反應體系中，收集中間體(4)，即為制備去氧孕烯重要中間體；
所述的收集中間體(4)的方法，包括調(diào)節(jié)ph至中性、分層、提取、洗滌、過濾、濾液濃縮步驟，收率可達到95～99.5％；
優(yōu)選的，將化合物(2)溶解于溶劑中滴加入鹵化鋅、溶劑和三烷氧基硅烷的混合體系，滴加時間為10-20分鐘，然后-20～60℃反應0.5～12.0h；反應方程式如下：
其中：x代表氯、溴或碘；
優(yōu)選的，所述的鹵化鋅為氯化鋅、溴化鋅或碘化鋅；
所述的無水鹵化鋅優(yōu)選為無水氯化鋅；
所述的三烷氧基硅烷為三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷或三丙基硅烷等，優(yōu)選為三甲氧基硅烷或三乙氧基硅烷；
所述的r為c1～c4的直鏈或支鏈烷基或苯基；
所述的溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亞砜、甲苯或二甲苯的一種以上；
所使用的鹵化鋅在反應中與化合物(2)的克分子比為1～2.0:1；
所使用的三烷氧基硅烷在反應中與化合物(2)的克分子比為1～5:1；
本發(fā)明所使用的方法用于去氧孕烯重要中間體(4)制備未見任何報道，使用了性質(zhì)穩(wěn)定、價格便宜的三烷氧基硅烷、無水鹵化鋅的組合直接一步法脫氧還原獲得目標產(chǎn)物。同時反應過程中反應條件溫和、危險性極低，操作簡單。無論從原子經(jīng)濟角度、安全性角度和價格成本角度還是從儲存運輸角度都大大優(yōu)于使用傳統(tǒng)二步工藝方法。
另人驚奇的是，在脫氧過程中未使用添加劑無水鹵化鋅而只單純使用三烷氧基硅烷時，化合物(2)無任何反應。在加入添加劑無水鹵化鋅之后，產(chǎn)物收率大大提高。將三烷氧基硅烷替代為三烷基硅烷則發(fā)現(xiàn)反應速率大大下降。同時最為關鍵的通過gc檢測所得粗品，目標產(chǎn)物(4)中未有任何(4’)副產(chǎn)物生成。收率以及立體選擇性遠超傳統(tǒng)工藝。本方明所報道的方法避免了該類化合物傳統(tǒng)合成工藝中所遇到的使用大量昂貴且不穩(wěn)定的金屬有機鋰試劑以及惡臭物質(zhì)乙二硫醇，同時反應收率大大提高，反應步驟也有傳統(tǒng)的兩步法變?yōu)橐徊椒?。用本方明制備得到產(chǎn)物(4)，大大降低了生產(chǎn)成本。同時避免了所使用試劑及中間產(chǎn)物毒性大、不穩(wěn)定、副產(chǎn)物對環(huán)境污染嚴重等問題。其生產(chǎn)工藝中“三廢”排放大幅度降低。這是其他方法無法達到的。以本發(fā)明所述及的方法制備得到的去氧孕烯重要中間體(4)由于其反應條件溫和，反應比較完全，化學選擇性高，經(jīng)簡單純化后其純度可達到99％以上。在整個反應中所使用的試劑都是較為易得的，同時反應收率高，反應條件溫和，溶劑能回收利用，因而便于工業(yè)化實施。
具體實施方式
通過以下具體實施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1
11-亞甲基-18-甲基雌甾-4-烯(4)的制備：
在一干燥充滿氮氣的裝配有溫度計、回流冷凝管、磁力攪拌的250ml三口瓶中依次加入無水氯化鋅(6.82g；fw:136.30；50mmol)，無水二氯甲烷100ml,隨后將三甲氧基硅烷(6.11g；fw:122.20；50mmol)一次性加入體系中，20℃攪拌0.5h；
將化合物(2)(15.02g；fw:300.44；50mmol)溶解于二氯甲烷50ml，-20℃下，滴加至反應體系中，滴加時間為10分鐘；然后-20℃攪拌12h；
將飽和碳酸氫鈉溶液加至反應體系中，調(diào)ph至中性，分出有機相，水相用二氯甲烷提取，隨后合并有機相得淡黃色清液，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮除去溶劑，隨后經(jīng)正庚烷-40℃重結(jié)晶得白色固體13.60g,收率：95％，gc含量大于99.0％,未檢測出(4’)異構(gòu)體。
mp91-92℃；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.44(s,1h),4.93(s,1h),4.73(s,1h),3.79(t,j＝8.5hz,1h),2.78(d,j＝12.2hz,1h),2.27-2.14(m,3h),2.09(m,1h),1.92(br,3h),1.65-1.45(m,4h),1.58(d,j＝11.8hz,1h),1.66-1.16(m,8h),1.09(m,1h),1.02(t,j＝7.5hz,3h),0.86(m,1h).
實施例2
11-亞甲基-18-甲基雌甾-4-烯(4)的制備：
在一干燥充滿氮氣的裝配有溫度計、回流冷凝管、磁力攪拌的250ml三口瓶中依次加入無水氯化鋅(13.63g；fw:136.30；100mmol)，無水1,2-二氯乙烷100ml,隨后將三甲氧基硅烷(54.99g；fw:122.20；450mmol)一次性加入體系中20℃攪拌0.5h；
將化合物(2)(15.02g；fw:300.44；50mmol)溶解于1,2-二氯乙烷50ml，20℃下，滴加至反應體系中，滴加時間為20分鐘；
滴加完畢之后，60℃反應2h，將飽和碳酸氫鈉溶液加至反應體系中，調(diào)ph至中性，分出有機相，水相用二氯甲烷提取，隨后合并有機相得淡黃色清液，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮除去溶劑，隨后經(jīng)柱層析得白色固體14.18g,收率：99％，gc含量大于99.0％,未檢測出(4’)異構(gòu)體。
mp91-92℃；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.44(s,1h),4.93(s,1h),4.73(s,1h),3.79(t,j＝8.5hz,1h),2.78(d,j＝12.2hz,1h),2.27-2.14(m,3h),2.09(m,1h),1.92(br,3h),1.65-1.45(m,4h),1.58(d,j＝11.8hz,1h),1.66-1.16(m,8h),1.09(m,1h),1.02(t,j＝7.5hz,3h),0.86(m,1h).
實施例3
11-亞甲基-18-甲基雌甾-4-烯(4)的制備：
在一干燥充滿氮氣的裝配有溫度計、回流冷凝管、磁力攪拌的250ml三口瓶中依次加入無水碘化鋅(17.56g；fw:319.20；55mmol)，無水二氯甲烷100ml，隨后將三甲氧基硅烷(12.22g；fw:122.20；100mmol)一次性加入體系中，20℃攪拌0.5h；
將化合物(2)(15.02g；fw:300.44；50mmol)溶解于二氯甲烷50ml，-20℃滴加至反應體系中，滴加時間為20分鐘；
滴加完畢之后，20℃反應0.5h，將飽和碳酸氫鈉溶液滴加至反應體系中，調(diào)ph至中性，分出有機相，水相用二氯甲烷提取，隨后合并有機相得淡黃色清液，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮除去溶劑，隨后經(jīng)柱層析得白色固體14.18g,收率：99％，gc含量大于99.0％,未檢測出(4’)異構(gòu)體。
mp91-92℃；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.44(s,1h),4.93(s,1h),4.73(s,1h),3.79(t,j＝8.5hz,1h),2.78(d,j＝12.2hz,1h),2.27-2.14(m,3h),2.09(m,1h),1.92(br,3h),1.65-1.45(m,4h),1.58(d,j＝11.8hz,1h),1.66-1.16(m,8h),1.09(m,1h),1.02(t,j＝7.5hz,3h),0.86(m,1h).
實施例4
11-亞甲基-18-甲基雌甾-4-烯(4)的制備：
在一干燥充滿氮氣的裝配有溫度計、回流冷凝管、磁力攪拌的250ml三口瓶中依次加入無水碘化鋅(17.56g；fw:319.20；55mmol)，無水二氯甲烷100ml,隨后將三乙氧基硅烷(16.43g；fw:164.27；100mmol)一次性加入體系中，20℃攪拌0.5h；
將化合物(2)(15.02g；fw:300.44；50mmol)溶解于二氯甲烷50ml，-20℃下，滴加至反應體系中，滴加時間為10分鐘；
然后20℃反應1.5h，將飽和碳酸氫鈉溶液加至反應體系中，調(diào)ph至中性，分出有機相，水相用二氯甲烷提取，隨后合并有機相得淡黃色清液，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮除去溶劑，隨后經(jīng)柱層析得白色固體14.18g,收率：99％，gc含量大于99.0％,未檢測出(4’)異構(gòu)體。
mp91-92℃；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.44(s,1h),4.93(s,1h),4.73(s,1h),3.79(t,j＝8.5hz,1h),2.78(d,j＝12.2hz,1h),2.27-2.14(m,3h),2.09(m,1h),1.92(br,3h),1.65-1.45(m,4h),1.58(d,j＝11.8hz,1h),1.66-1.16(m,8h),1.09(m,1h),1.02(t,j＝7.5hz,3h),0.86(m,1h).